1、分子對接 分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一 分子對接的最初思想起源于Fisher E提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配 配體 受體 復(fù)合物 受體配體的鎖和鑰匙模型 這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子

2、（前50名或前100名） 分子對接的基本原理藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化G結(jié)合 = H結(jié)合 - TS結(jié)合 = -RT ln Ki大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond分子對接的基本方法（一） 剛性的分子對接方法 這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。 （1）基于最大團(tuán)搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches） 對接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀

3、上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配 受體的活性位點(diǎn) 配體 有效匹配的距離圖集 受體配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique) Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想 Dock利用球集來表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀 一系列的球集填充在受體活性位點(diǎn)的表面，這些球集代表能被配體占據(jù)的體積。配體可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四個(gè)有效匹配的對應(yīng)點(diǎn)被考慮，先考慮配體中第一個(gè)球集與活性位點(diǎn)的球集的匹配，第二個(gè)點(diǎn)則滿足d ，其中d為第二個(gè)匹

4、配點(diǎn)中配體和受體的球心與第一個(gè)點(diǎn)球心的距離，第三個(gè)點(diǎn)又必需滿足與前兩個(gè)球心的距離限制，以上過程一直進(jìn)行到找不到更多匹配點(diǎn)為止。 （2）基于幾何哈希技術(shù)“geometric hashing”的方法 第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建 。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。 第二部分即識(shí)別階段，蛋白質(zhì)的特征用來識(shí)別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位 (3）基于pose clustering的方法 這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識(shí)別的方法。

5、在LUDI模型中，如圖所示，對每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。 三個(gè)氫鍵受體的作用表面 Pose clustering 算法中的作用點(diǎn) （二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法 Flexibase用來儲(chǔ)存小分子庫中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進(jìn)行對接。 （2）片段的方法 片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:

6、第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段，這種方法稱為連續(xù)構(gòu)建 “incremental construction”.第二種方法把所有或一部分片段獨(dú)立地放入受體的作用位點(diǎn)，再重新連接至到構(gòu)成一個(gè)完整的配體分子，這種策略稱為“放置&加” “place & join” 第一個(gè)連續(xù)構(gòu)建的算法是Kuntz發(fā)展的Dock程序，首先，一個(gè)單獨(dú)的錨碎片通過手工選擇對接進(jìn)受體的活性結(jié)合位點(diǎn)，并且考慮了氫鍵的作用。其次這個(gè)錨的優(yōu)勢位置主要包含有有大量匹配氫鍵對，高打分值，和低相似性。接著，一種回溯的算法（backtracking algorithm）用來搜索整個(gè)配體在結(jié)合位點(diǎn)的非重疊放置空間

7、，在當(dāng)前位置加上一個(gè)碎片后，優(yōu)化的方法用來減少立體的張力和改善氫鍵的幾何構(gòu)型。最后的位置通過過濾，優(yōu)化和基于力場的方法來打分評價(jià)。FlexX也是一個(gè)基于連續(xù)構(gòu)建算法的對接程序 （3） 遺傳算法和進(jìn)化規(guī)劃 遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，其特點(diǎn)為 ：第一步，一個(gè)稱為染色體的線性表示符能夠描述構(gòu)型的所有自由度，找到這個(gè)染色體描述符是算法中最困難的一步。第二步，確定一個(gè)一個(gè)類似如打分函數(shù)的目標(biāo)函數(shù)。 著名的GOLD軟件包括了這種算法 （4）基于分子模擬的方法 模擬退火的方法，Autodock程序就采用了這種方法 分子動(dòng)力學(xué)的方法 Monte Carlo模擬，一種統(tǒng)計(jì)力學(xué)的方法，這種算法中最重要的兩部

8、分是自由度的描述和能量的評價(jià)，合適的自由度描述可以避免較高能量的構(gòu)象，用鍵角、扭曲角等內(nèi)座標(biāo)來描述配體的柔性比用笛卡兒空間的三維座標(biāo)描述要強(qiáng)，同樣，能量的評價(jià)也是最耗時(shí)，這一步時(shí)間必須足夠的長。 評價(jià)：打分函數(shù) 每一個(gè)對接的算術(shù)都會(huì)采用平衡了時(shí)效和精確度的簡單自由能預(yù)測方法，現(xiàn)在的打分函數(shù)主要包括三種：基于經(jīng)驗(yàn)的回歸參數(shù)的方法；基于分子力場的方法和基于知識(shí)的方法、基于知識(shí)的打分函數(shù) 。 （1）基于力場的方法 只考慮熱焓對能量的貢獻(xiàn)，不考慮熵的影響，一般情況下，采用標(biāo)準(zhǔn)力場的非鍵作用能如真空靜電和范德華作用能用作打分函數(shù)，如DOCK程序中采用AMBER的能量函數(shù)：（2） 基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù) 基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)用多元回歸的方法擬合各種物理參數(shù)對結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)，如FlexX程序中采用下列函數(shù)，所采用的方程包括，配體旋轉(zhuǎn)鍵的個(gè)數(shù)、氫鍵、離子鍵，疏水和芳香