1、HER2過表達是HER2陽性乳腺癌病因之一P-HER-2015.08-035 Valid Until 2017.08僅供醫藥專業人士參考中國醫學科學院腫瘤醫院內科 張 頻DisclaimerThe slide represents personal view point. Please refer to the SFDA-approved package insert for detailed prescription information.本幻燈片代表個人觀點。處方請參考國家食品藥品監督管理總局批準的藥物說明書。1984年發現HER2/neu基因19871992發現HER2/neu 基因1

2、9841989 199319951. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3 Pauletti et al. 1996, Oncogene, 13: 63-72. 4. Xing, et al. 1996, Breast Cancer Res Treat, 39: 203-212.HER2基因是原癌基因，位于人類第17號染色體長臂（17q21-q22）HER2基因與其編碼的蛋白HER2/Neu (ERBB2)基因編碼的蛋白質

3、為人類表皮生長因子受體2，簡稱為HER2，亦稱為Neu、ErbB-2、CD340（分化群340）或p185）HER2是表皮生長因子受體（EGFR/ErbB）家族中的成員之一，參與導致細胞生長和分化的信號轉導途徑HER1/EGFRHER4HER3HER2HER 家族由4個HER受體組成對HER2的理解它很可能在細胞表達中起作用1它可能與乳腺癌轉移有關2Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.Sainsbury JR, et al. Lancet 19851987年 HER2過表達乳腺癌惡性程度更高HER2過表達與侵襲性程

4、度更高的乳腺癌表型相關1987198519841. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.中位生存期6-7年HER2過表達HER2正常3年正常 (1x) 25,000-50,000 HER2 受體 HER2 過表達(10-100 x)up to 2,000,000 HER2 受體Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182時間（月）總生存概率無病生存概率HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2擴增（5個拷貝）HER2擴增（5個拷貝）012243648607284HER2是除腫瘤大小、

5、淋巴結及激素受體外的乳腺癌重要預后因子HER2過表達乳腺癌復發風險和死亡風險顯著增加對HER2的理解的變化預后因子1HER2陽性預后不佳1Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182實驗研究：HER2過表達在乳腺癌形成中的作用NIH3T3 或NR6 鼠成纖維細胞系中HER2 過表達誘導細胞轉化及致腫瘤生長1-4MCF-7 乳腺癌細胞系中HER2 過表達其侵襲性和致腫瘤性增加5人乳腺上皮細胞系3D模型中HER2 過表達誘導增殖，抗凋亡，轉化特性，致腫瘤性生長，模擬了早期上皮細胞轉化過程 6,71.Pierce JH, Kraus MH et al.,Scie

6、nce. 1987; 2.Di Fiore et al.,1987; 3.Hudziak et al., 1987; 4.Chazin et al., 1992.5. 5.Benz et al., 1992 6.Muthuswamy et al., 2001; 7.Woods Ignatoski et al., 2003.HER2(neu)為原癌基因HER2過表達是細胞無限增殖、惡性轉化的關鍵因素特異性轉化活性（X104FFU/pmol）1：對照組2,3：轉染HER2表達載體的NIH/3T3細胞4,5：人HER2陽性乳腺癌細胞系6：HER陰性乳腺癌細胞系* 所用細胞系NIH/3T3：小鼠胚胎成

7、纖維細胞系HER2蛋白（185kD） Modified from Di FPP, Pierce JH, Kraus MH, et al. Science. 1987;237:178-82.對照組HER2過表達組 對照組HER2過表達組 細胞試驗表明：將HER2表達載體轉染到體外細胞系中，可導致細胞無限增殖、惡性轉化效率增高HER2ControlHER2軟瓊脂中細胞增殖 HER2 具有致腫瘤特性小鼠體內腫瘤增長腫瘤形成HE染色SABCS 2013.12預后因子？病因之一HER2具有致腫瘤性HER2高表達可導致細胞惡變RM Neve et.al.,Annals of Oncology 2001:1

8、2(S1): S9-S13針對HER2靶點研發-曲妥珠單抗1987抗HER2單克隆大鼠抗體被人源化：曲妥珠單抗21992198519841989抗HER2單克隆鼠源抗體研發成功1開始曲妥珠單抗的臨床研究 199319951. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 2. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.1999年，JCO，H0649gJ Clin Oncol.1999 Sep;17(9):2639-48N=469，HER2 陽性（IHC 2+或3

9、+）既往未接受過化療的MBC患者KPS 60AC, 多柔比星 (60 mg/m2) 或表柔比星 (75 mg/m2) +環磷酰胺(600 mg/m2)，3周1個療程，共6個療程；紫杉醇 (175 mg/m2 x 3 h) 3周1個療程，共6個療程；赫賽汀(4 mg/kg) ，隨后 2 mg/kg 每周1次，直至疾病進展. .既往無AC輔助治療紫杉醇(n=96)AC(n=138)分層既往AC輔助治療研究設計赫賽汀 + 紫杉醇 (n=92)赫賽汀 + AC (n=143)隨機分組隨機分組主要研究終點：至疾病進展時間(time to disease progression)次要研究終點：緩解率、緩解

10、持續時間、治療失敗時間以及截止到1999年10月的生存時間赫賽汀+化療(n=176)化療(n=173)總生存率(OS)(%)時間（月）9個月IHC3+亞組分析(n=349)P0.05+45%Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10. 2001年，New England，H0648gMBC：復發轉移性乳腺癌；IHC：免疫組織化學；KPS：卡氏體力狀態量表2005年，New England, HERAPiccart-Gebhart MJ, et a

11、l. 2005100806040200自隨機后，月61218241693110876744522416941172885532268觀察0No. at risk 8.4%存活且無疾病(%)曲妥珠單抗 1年事件1272202年DFS85.877.4HR0.5495% CI0.430.67P值0.0001大樣本研究表明： 靶向治療生存獲益顯著，死亡風險顯著降低55%從診斷開始時間（月）對1991-2007年 2091例未曾接受赫賽汀輔助治療的確診復發轉移乳腺癌患者進行回顧性分析Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

12、 92-98.HR：0.45; 95% CI, 0.33-0.63; P0.0001總生存率（%）86.6%70.2%乳腺癌分子分型與治療分子分型ER+和/或PR+HER2+Ki-67治療類型Luminal A型是否低大多數患者僅需內分泌治療Luminal B(HER2-)型是否高全部患者均需內分泌治療，大多數需加用化療Luminal B(HER2+)型是是任何化療+抗HER2治療HER2+型否是任何化療+抗HER2治療基底樣（三陰性）型否否任何化療采用14%作為判斷Ki-67高低的界值以20%作為PgR表達高低的判定值。HER2+乳腺癌患者建議抗HER2治療St. Gallen共識（2013

13、版）Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.哪些早期患者適宜抗HER2輔助治療？推薦腫瘤直徑10mm的HER2陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗（1類推薦）推薦腫瘤直徑為6-10mm的淋巴結陰性的HER2陽性患者使用曲妥珠單抗中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范存在爭議，尚未達成共識部分專家同意NCCN指南觀點而另一部分則堅持任何腫瘤直徑的HER2（+）患者均應接受抗HER2治療。原發浸潤灶10mm的HER2（+）患者，推薦使用曲妥珠單抗原發腫瘤5mm且10mm時 ，可考慮使用NCCN Guidelines:Breast Ca

14、ncer.2014 v3.www.NCCN.com.Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）.中國癌癥雜志.2013;(8)：210-246.中國HER2陽性乳腺癌8成未接受抗HER2治療Fan L, et al, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.在北京，即便中國在2002年時已經批準了曲妥單抗，但僅有20.6%的HER2陽性乳腺癌患者接受了HER2靶向治療早期乳腺癌抗HER2治療存在的誤區（不規范行

15、為)小腫瘤不用老年女性不用ER/PR 陽性不用不規范的化療 存在不規范行為的原因醫生的意識擴大癌癥治療人員培訓患者的意識加強醫患溝通 經濟因素國家層面建立均衡醫療保證系統HER2陽性乳腺癌小腫瘤常見在所有檢測到的腫瘤中至少20%為T1ab1 HER2+ 腫瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%16%2,31. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of

16、the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639.乳腺癌AJCC 分期T 原發腫瘤T0 沒有原發腫瘤證據T1 腫瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 腫瘤侵犯胸壁或/和皮膚N 0：N0 無區域淋巴結轉移M 0：無遠處轉移HER2陽性小腫瘤具有較高復發風險(發表數據匯總)研究人群(人數)pT1a,bn(%)HER2+n(%)研究終點結果 HER2- HER2+HRHER2+/-MD Anderson癌癥中心pT1a,bpN0M0(965)9

17、65(100)98(10)5年RFS94%77%2.68(p=0.002)EIOpT1a,bpN0M0(2130)379(100)150(7)5年DFS92-99%91-92%2.4(p=0.09)英國哥倫比亞癌癥機構pT1-3N0M0(2026)326(16)206(10)10年BCSSpT1-3pT1a-cpT1a,b86%90%94%76%81%93%-格拉斯哥皇家醫院pT1-2N0M0(362)NA22(6)5年BCSS96%68%5.65(p0.0001)Finish研究小組pT1N0M0(852)317(37)65(12)9年DDFS89%73%2.56(p=0.04)Dana-F

18、arber癌癥研究所pT1-2N0M0(164)74(45)164(100)5年DFS-91%N.A.Norris綜合癌癥中心pN0M0(242)55(23)46(19)2年RFS94%83%3.1(p0.05)BCSS, breast cancer-specific survival;乳腺癌特異性生存Annals of Oncology 2011;22: 1723HER2陽性小腫瘤的復發風險和死亡風險高于HER2陰性的患者Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Positive Disease with Tumors 2cmPresen

19、ted By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting曲妥珠單抗用于ER+HER2+小腫瘤Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Negative Disease with Tumors 2cmPresented By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting妥珠單抗用于ER-HER2+小腫瘤曲妥珠單抗用于HER2陽性腫瘤獲益/風險1. Rastogi P, et al. 2007 ASCO Abstract LBA513. 2. Perez EA

20、, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1231-1238.3. Slamon D, et al. 2009 SABCS Abstract 62. 4. Procter M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3422-3428.曲妥珠單抗輔助治療關鍵研究中累積心臟事件發生率NCCTG N9831 ACTH (n=570)23.3%BCIRG 006 ACTH (n=1068)32%BCIRG 006 TCH (n=1056)30.4%NCCTG N9831 ACTH (n=710)2 2.8%HERA CTH (n=1682)40.8%時間 (年

21、)累積發生率 (%)NSABP B-31 ACTH (n=947)13.8%0246810012345老年患者是否需要抗HER2治療？老年患者從曲妥珠單抗輔助治療中獲益HERA研究的60歲及以上患者Brollo J, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39(1):44-50.研究人數曲妥珠單抗人數HERA549274HR 2年DFS0.54(95% CI, 0.430.67; p 0.0001)4年DFS0.70( 95% CI, 0.401.23)SEER數據庫66歲以上患者隊列分析：曲妥珠單抗與心臟CHF事件發生率的關系Chavez-MacGregor M, et

22、 al. J Clin Oncol 31心臟不良反應事件的高危因素為大于80歲，采用曲妥珠單抗周療，以及本身存在冠狀動脈疾病，高血壓等曲妥珠單抗用于HER2陽性老年乳腺癌患者 (小結)老年乳腺癌患者能從輔助化療中獲益健康HER2+老年乳腺癌患者應給予輔助曲妥珠單抗老年患者心臟不良反應事件的高危因素為大于80歲，采用曲妥珠單抗周療，以及本身存在冠狀動脈疾病，高血壓治療前需要進行基本的心臟評估和治療期間的心功能檢測HER2陽性乳腺癌對單純化療、內分泌治療療效不佳Jeffrey S. Ross and Jonathan A. Fletcher. The Oncologist 1998, 3:237-

23、252ER+HER2 陽性早期乳腺癌需曲妥珠單抗治療NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3HER2 陽性乳腺癌輔助化療方案的選擇AC-TH方案（蒽環+環磷酰胺紫杉類+曲妥珠單抗） (N9831，B31,BCIRG006)TCH方案（多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗） (BCIRG006)標準化療結束后 單用曲妥珠單抗治療 1年 （HERA） HER2 陽性乳腺癌診療專家共識2013HER2陽性,N0,小腫瘤 化療方案這類患者預后總體較N+的人要好，要區別對待，避免過度治療化療方案可參考Dana Farber的一項 II期臨床研究: 紫杉醇80mg/m2，

24、每周一次*12周+ 曲妥珠單抗（1年）3年DFS達 98.7% (T3cm,N0)N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):134-41HER2 陽性乳腺癌推薦化療+曲妥珠單抗方案NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3總 結HER2發現30年，從“可能相關”，到重要靶點抗HER2治療帶來生存獲益目前抗HER2治療存在不規范治療現象, 抗HER2任重道遠謝 謝蒽環和紫杉序貫方案優于于同步方案療效AC-T較TAC的輔助方案的復發風險顯著降低，但死亡風險未有顯著性差異長療程的序貫組紫杉的每周期劑量是100mg/m2，TAC組是60mg/m2，說明蒽環和紫杉的累積劑量對DFS是有影響的，序貫方案可以提高蒽環和紫杉的劑量，足量足療程的治療會提高療效安全性兩個方案在血栓或