1、紅斑狼瘡的目標治(Zhi)療第一頁，共一百零一頁。2014年6月(Yue)EULAR年會上首次提出：紅斑狼瘡目(Mu)標治療（T2T/SLE）的話題第二頁，共一百零一頁。風濕(Shi)免疫科的治療理念正在悄悄地發生演變從過去的“以治療方案為中心”正在逐漸轉(Zhuan)化為“以緩解疾病為中心”風濕免疫科近幾年推出一個又一個的達標治療（T2T）理念：先是痛風，接著RA、SpA，到近年的SLE，都強烈地提示著這一演變正在進行時。達標治療就是“以緩解疾病為中心”，它體現了個體化治療的原則。第三頁，共一百零一頁。SLE治療(Liao)學的歷史分為3階段：1980年代之前是無序階段，1980年代2010

2、年代是“以(Yi)治療方案為中心” 如今正在開始著“以緩解疾病為中心”的階段第四頁，共一百零一頁。循證醫學為(Wei)基礎的紅斑狼瘡個體化治療1980年代美國NIH提出狼瘡腎炎的CTX沖擊治療方案，結束了SLE治療無章可循的無序階段，具有(You)里程碑意義的貢獻。它強調每月1.0g的IV-CTX，連續6個月作為誘導治療，然后轉入每3個月1次，連續3年的維持治療。然而這個“以治療方案為中心”的模式并不完全適合于SLE這種高度異質性的疾病。第五頁，共一百零一頁。循證醫(Yi)學為基礎的紅斑狼瘡個體化治療一些對藥物敏感的患者，可能3個月就達到了病情緩解，是否還必須繼續完成6個月的誘導治療。而另一些

3、比較頑固的患者，可能6個月以后疾病還處在中高度活動狀態，是否也可以轉入維持治療。近十(Shi)幾年來業界不斷有聲音提出，SLE的治療是一門藝術，需要個體化治療。這些呼聲促進了SLE達標治療理念的形成，促使SLE的治療進入了“以緩解疾病為中心”的達標治療階段。第六頁，共一百零一頁。二種SLE臨床治(Zhi)療理念：以“治療方案”為中心的治療理念：NIH方案、EULAR方案以“緩(Huan)解疾病”為中心的治療理念：目標治療（T2T/SLE）第七頁，共一百零一頁。對于高度異質(Zhi)性的SLE而言：以“治療方案”為中心的治療理念：懶惰的、不動腦經的、不負責任的治療理念。按照一個方案治療全部SLE

4、病人，必將有一半的人治療不足，另一半的病人過度治療。以“緩解疾病”為中心的治療理念：以病人為中心，以人為本，以最大限度改善預后。強調個體化治療，需(Xu)要一循證醫學為基礎。循證醫學：不是找具體方案，而是結合自身的經驗，找規律、找真理，保持只是更新。第八頁，共一百零一頁。第九頁，共一百零一頁。 規范化治療后：男性，16歲SLE LN半年余起病初期在當地省級醫院住院治療：大劑量激素IV-CTX 1.0g q4w6次ACEI類白蛋白、免疫球蛋白病情(Qing)仍逐漸加重。2002年6月轉來我院。第十頁，共一百零一頁。第十一頁，共一百零一頁。第十二頁，共一百零一頁。第十三頁，共一百零一頁。0.9%

5、N S 100 + CTX 0.8 iv-drip，連續2日，2周后復查血象WBC正常，再用激素：潑尼松60mg/d，每2周減5mg/d羥氯喹：200mg，bid治療初期(Qi)：輸過一些血漿，根據血漿白蛋白，尿量確定。6周后病情明顯好轉治療(Liao)方法:第十四頁，共一百零一頁。第十五頁，共一百零一頁。第十六頁，共一百零一頁。第十七頁，共一百零一頁。第一篇有(You)關T2T/SLE的中文文章 2011年3月第十八頁，共一百零一頁。第一篇有關T2T/SLE的英文文章(Zhang) 2012年底第十九頁，共一百零一頁。Ann Rheum Dis 2014,73(6):958-967第二十頁，

6、共一百零一頁。第二十一頁，共一百零一頁。紅(Hong)斑狼瘡達標治療是什么？治療的目(Mu)標：完全緩解or疾病低度活動誘導治療（達標治療）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝著治療目標逐漸好轉。維持治療：用最低劑量的藥物（甚至低至“零用藥”），讓疾病保持在目標狀態。第二十二頁，共一百零一頁。第二十三頁，共一百零一頁。第二十四頁，共一百零一頁。一些實際的臨床(Chuang)問題：誘導治療的最佳方案是什么誘導治療到(Dao)什么時候轉入維持治療紅斑狼瘡治療緩解以后能不能停激素或停藥停激素或停藥的指證是什么第二十五頁，共一百零一頁。第二十六頁，共一百零一頁。SLE是一個高度異質性疾病，疾病

7、的輕、重、急、緩，病人的體質狀況及其對藥物的敏感度和耐受性不同等等因此，達標治療需要(Yao)個體化地制定一個誘導治療的初始方案，并且在隨訪中根據病人的治療反應，評估和調整治療方案以確保疾病朝著緩解或低度活動的目標逐漸改善SLE的達(Da)標治療第二十七頁，共一百零一頁。首先要對個體病人進行疾病活動度、病情嚴重度和預后好壞(Huai)進行臨床評估SLE預后不良的指征包括：肺動脈高壓、肺間質病變、消化道血管病變、中樞神經系統損害、狼瘡腎炎等以循證(Zheng)醫學為基礎確定和調整治療方案第二十八頁，共一百零一頁。狼瘡腎炎：病理改變(Bian)直接反映預后，IV+V、III+V臨床大量蛋白尿（3.

8、5g/24h）持續3個月、持續高血壓、起病時血肌酐增高等也是預后不良的臨床指征。筆者經驗：C3很低（0.2umol/L）提示病情很不穩定，可以在沒有其他預兆時突然轉變為狼瘡危象，臨床需要警覺。以循證(Zheng)醫學為基礎確定和調整治療方案第二十九頁，共一百零一頁。SLE的誘導治療沒有最佳方案，也(Ye)沒有對與錯之分只要使用了激素、慢作用藥、免疫抑制劑，均會有效LN-IV型：即使只用激素不用免疫抑制劑也多數(Shu)會獲得“有效”的結果也有部分可以達到完全緩解的境地但如果加用免疫抑制劑完全緩解的概率更高，病情更穩定可見，治療SLE不能只滿足于“有效”，而應該在用藥安全的前提下，追求“更佳”的

9、療效不但要追求完全緩解，而且要讓疾病緩解后不容易復發。第三十頁，共一百零一頁。激素：基礎用藥(Yao)，主要是抗炎作用，緩解疾病靠緩解病情藥(Yao)物CTX：用于重癥SLE誘導治療，病情好轉后改用MTX接力MMF：替代CTX用于擔心性腺損害的患者MTX：用于輕中度SLE、 CTX誘導治療后續的免疫抑制劑來氟米特：也可用于輕中度SLE、 CTX誘導治療后續的免疫抑制劑羥氯喹：SLE的全程用藥，只要沒有出現副作用沙利度胺：對風濕免疫科疾病的黏膜病變有特效，皮膚有效CsA與FK506：加強MTX、MMF或CTX療效，對頑固性蛋白尿有效治療SLE的(De)常用藥物：第三十一頁，共一百零一頁。激素是治

10、療SLE的基礎藥物，但激素的作用主要是抗炎，緩解(Jie)急性期的炎癥因此，激素的劑量要根據炎癥反應的激烈程度而定炎癥反應激烈者，立足于激素為主增殖性病變、纖維化性病變為主者，立足于免疫抑制劑根據這個思路，個體化地確定具體病人的激素劑量激(Ji)素的個體化用藥第三十二頁，共一百零一頁。SLE合并出血性肺泡炎、橫貫性脊髓炎、急性溶血性貧血、巨噬細胞活化綜合征等，往往需要大劑(Ji)量激素沖擊療法：靜脈滴注甲潑尼龍500mg1000mg/d，每個療程3日病情需要時，可以多個療程療程間隔期用：甲潑尼龍40mg80mg/d。激素的個體化用(Yong)藥（沖擊治療）第三十三頁，共一百零一頁。急進性狼瘡腎

11、炎、癲癇大發作、腸系膜血管炎導致的(De)急腹癥等等，通常需要較大劑量激素：靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，每57日減少“一個刻度”的劑量，例如：從靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，逐漸遞減為80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。激素的個體化用藥(Yao)（超大劑量）第三十四頁，共一百零一頁。狼瘡腎炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大劑量激素，每日潑尼松1mg/kg狼瘡腎炎輕度蛋白尿（定性+），或以皮疹、漿膜炎為主者，通常只需要中等劑量激素，每日潑尼松0.5mg/kg，但如果補體非常低(Di)（如C30.3umol/L），也建議大劑量激素激素的個體(Ti)化用藥（常規劑

12、量）第三十五頁，共一百零一頁。只有輕度皮疹或關節炎，則只要小劑量激素，潑尼松10mg/d這些只是舉例參考，具體的激素用法需要根據(Ju)病人的當時狀況和醫生的經驗決定激素的個體化用(Yong)藥（小劑量）第三十六頁，共一百零一頁。在SLE的治療中，激素只是抗炎藥，免疫抑制劑才是緩解病情藥因此，SLE的誘導治療不能過分依靠激素，而應該立足(Zu)于免疫抑制劑第三十七頁，共一百零一頁。環磷酰胺的誘導治療 主要用于重癥紅斑(Ban)狼瘡 不適于紅斑狼瘡維持治療第三十八頁，共一百零一頁。環(Huan)磷酰胺多種治療模式：1986年以前(Qian)：持續小劑量CTX療法（0.1 qd或0.2 qod）1

13、986年NIH：大劑量CTX沖擊療法（每月1次1.0g/M2）1989年葉任高：0.81.2g，qow1996年楊岫巖：靈活掌握CTX沖擊間隔期（中華內科雜志）2007年EULAR：0.5g qow，挑戰NIH所謂不規范的療法：0.40.6 qw和（0.1 qd或0.2 qod）日益受到臨床的認可。 1986年以前的老方法可能很有臨床價值。第三十九頁，共一百零一頁。第四十頁，共一百零一頁。為什么？因為人們愈來愈認(Ren)識到環磷酰胺的療效與劑量密度有直接的關系第四十一頁，共一百零一頁。IV-CTX通常有多種給藥方法：200mg，隔日1次（住院期間）400mg600mg，每周1次400mg60

14、0mg，隔周1次（歐洲方案）1000mg，每月1次（美國方案）這些方案間的選擇必須根據病情嚴重程度(Du)、體質耐受程度(Du)、感染風險度(Du)等因素，充分權衡利弊而確定。環(Huan)磷酰胺的誘導治療方案第四十二頁，共一百零一頁。IV-CTX是治療重癥紅斑狼瘡的最有效的藥物，主要障礙在于毒副作用治療強度和近期的副作用（骨髓抑制和感染風險）與劑量密度直接相關，預防在于劑量密度和監控遠期副作用（性腺毒性和遠期致癌）與累(Lei)積劑量相關，出血性膀胱炎在我國罕見。環磷酰胺的毒(Du)副作用第四十三頁，共一百零一頁。第四十四頁，共一百零一頁。第四十五頁，共一百零一頁。第四十六頁，共一百零一頁。

15、對于需要顧忌CTX性腺毒性的重癥SLE患者(Zhe)，目前最佳的替代藥物是MMFMMF治療SLE的優點主要是沒有性腺毒性顧忌(Ji)CTX性腺毒性的重癥SLE第四十七頁，共一百零一頁。劑量2.0g/d的療效和感染的風險與IV-CTX的歐洲方案和美國方案相當(Dang)： MMF 2.0g/d = CTX（NIH方案或EULAR方案） 而：IV-CTX 0.40.6/wk MMF 2.0g/d 霉酚酸酯（MMF）能取(Qu)代CTX嗎？第四十八頁，共一百零一頁。霉酚(Fen)酸酯（MMF）能取代CTX嗎？對于危重癥的SLE（急進性狼瘡腎炎、狼瘡腦病等），建議用CTX，不是NIH方案或EULAR方

16、案，而是0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw病情控制后如果顧忌CTX的性腺毒(Du)性，則改用MMF接替治療中重度的SLE，可以選用CTX，也可以選用MMFMMF的優勢在于沒有性腺毒性，其取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損第四十九頁，共一百零一頁。霉酚酸酯（MMF）能取(Qu)代CTX嗎？40歲以上的女性患者，卵巢對CTX不耐受，容易導致卵巢早衰，而提前進入更年期如果評估預后，認為CTX的NIH方案或EULAR方案合適，就可以考慮MMF。但如果病情比較重，需要 0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw，就不要用MMFMMF的優勢在(Zai)于沒有性腺毒性，其

17、取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損第五十頁，共一百零一頁。至少有兩(Liang)種狼瘡腎炎需要考慮嗎替麥考酚酯復發的紅斑狼瘡，如果以前的誘導治療用(Yong)過CTX，這次誘導治療的用藥就要仔細推敲，再用CTX，可能對卵巢會是致衰性的損害，數月內進入更年期疾病比較頑固的患者， CTX誘導治療到一定量（參考假說）還沒有緩解，此時醫生存在兩難：繼續用CTX，會致卵巢衰竭，病人進入更年期停用CTX，會致病情復燃加重，導致治療失敗解救：改用一個有足夠療效，又不傷害卵巢的藥物，嗎替麥考酚酯是一個比較好的選擇第五十一頁，共一百零一頁。如果疾病不太嚴重，不需要使用IV-CTX的(De)SLE患者

18、，或者IV-CTX 誘導治療之后：國際上的主流觀點是口服硫唑嘌呤筆者主張注射 MTX筆者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ許多對SLE臨床體會不深的醫生則只用激素甲氨蝶(Die)呤（MTX）治療 SLE第五十二頁，共一百零一頁。中國醫生需(Xu)要認識的硫唑嘌呤硫唑嘌呤是治療輕型SLE的好藥警惕少數患者出現可逆性的骨髓抑制和嚴重脫(Tuo)發如果病人以前用過12個月以上的硫唑嘌呤，沒有出現副作用，就可以再用。第五十三頁，共一百零一頁。第五十四頁，共一百零一頁。第五十五頁，共一百零一頁。第五十六頁，共一百零一頁。第五十七頁，共一百零一頁。第五十八頁，共一百零一頁。幾年前(Qian

19、)我們就預測：510年之內，西方國家的醫生們 一(Yi)定會認識到MTX治療SLE等疾病的地位注射MTX優于口服MTX 特別是在誘導治療階段第五十九頁，共一百零一頁。Ann Rheum Dis 2014;73(8):15491551第六十頁，共一百零一頁。第六十一頁，共一百零一頁。第六十二頁，共一百零一頁。第六十三頁，共一百零一頁。第六十四頁，共一百零一頁。凱利風濕病學(Xue) 第8版2009年Kelleys Textbook of Rheumatology 第(Di)9版2013年第六十五頁，共一百零一頁。第六十六頁，共一百零一頁。2011年EULAR會(Hui)議第六十七頁，共一百零一頁

20、。2011年(Nian)EULAR會議第六十八頁，共一百零一頁。美國FDA2013年10月批準(Zhun)上市的MTX筆第六十九頁，共一百零一頁。美國FDA2014年7月批準上市德國產的(De)MTX筆第七十頁，共一百零一頁。第七十一頁，共一百零一頁。皮下注射MTX非(Fei)常安全！歐美國家是在家里(Li)自己注射MTX。而我們很多醫院不敢注射MTX。第七十二頁，共一百零一頁。第七十三頁，共一百零一頁。羥(Qiang)氯喹（Hydroxychloroquine）羥氯喹是治療紅斑狼瘡的全程(Cheng)用藥，包括妊娠期主張繼續使用羥氯喹羥氯喹眼睛的安全性愈來愈被認可第七十四頁，共一百零一頁。國

21、內第一篇介紹羥氯喹治療風(Feng)濕病的文章第七十五頁，共一百零一頁。第七十六頁，共一百零一頁。HCQSLE的全(Quan)程用藥第七十七頁，共一百零一頁。基于療效和安全性，大部分(Fen)SLE患者，不論其輕重，HCQ應該作為的全程用藥，并且繼續用于妊娠期。第七十八頁，共一百零一頁。第七十九頁，共一百零一頁。第八十頁，共一百零一頁。MTX + 潑尼松 + 羥氯(Lv)喹治療中、輕度紅斑狼瘡用的“MPH法”，我們非常主張，當(Dang)紅斑狼瘡沒有嚴重到需要用環磷酰胺的程度時，應首選MPH。即： MTX激素羥氯喹 （ MTXPrednisoneHCQ ）第八十一頁，共一百零一頁。風濕免疫科疾

22、病（包括(Kuo)SLE）治療中的誘導治療和維持治療之間沒有一個界限自始至終，治療強度是隨著病情的好轉而逐漸緩慢遞減，這需要一個嚴密控制的過程SLE 的維持治(Zhi)療第八十二頁，共一百零一頁。在SLE誘導治療的案例中，隨著疾病的好轉，許多病人會剩下3個主要的藥物：MTX 15mg/wk、潑尼松10mg/d和羥氯(Lv)喹400mg/d（MPH）下一步該怎么減？許多醫生會先減停MTX然后減停羥氯喹最后用小量的潑尼松長期（或終身）維持治療SLE 的維持(Chi)治療第八十三頁，共一百零一頁。筆者主張：先緩慢減停激素（依(Yi)次從10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素）然后減停羥氯喹

23、（或MTX）最后逐漸減MTX（或羥氯喹）當MTX 5mg/wk（羥氯喹200mg/d）維持一段時間后，如果病情還是穩定在完全緩解狀態，可以試停藥SLE 的維(Wei)持治療第八十四頁，共一百零一頁。筆者的經驗認為：不論是在維持疾病(Bing)穩定性還是長期用藥的安全性方面，MTX 5mg/wk優于潑尼松5mg/d而且“先撤減激素，后撤減免疫抑制劑”導致復發的概率低于“先撤減免疫抑制劑，后撤減激素”。SLE 的維(Wei)持治療第八十五頁，共一百零一頁。SLE能(Neng)否停藥，停藥的指征是什么？這是多年來爭論不休，又一直沒有理想答案的問題有人認為可以停藥，有人則主張終身用藥維持多數(Shu)

24、學者的觀點是：停藥必將導致嚴重的復發！實際上是：停止隨訪治療才是導致嚴重復發的原因。我們決不能將“停藥”理解為“停止隨訪治療”停止隨訪者，自己每日吃1片激素也是會復發！第八十六頁，共一百零一頁。我們提出“零用藥”的概念，來回答這個(Ge)問題SLE不可以停止隨訪治療但在完全緩解以后，可以逐漸減藥，部分病(Bing)人甚至可以減到“零用藥 ”狀態第八十七頁，共一百零一頁。停藥 or 零(Ling)用藥（客觀上相同，本質上不同）停藥：簡單地說紅斑狼瘡可以停藥，是錯誤的！紅斑狼瘡緩解了就可以停藥，這種(Zhong)說法是不對的！紅斑狼瘡緩解了就可以繼續減藥一直保持在緩解狀態，就可以一直減藥，最后減到

25、“零用藥”所以，不能說紅斑狼瘡緩解了就可以停藥！第八十八頁，共一百零一頁。停藥(Yao) or 零用藥（客觀上相同，本質上不同）我們不妨將那一部分“停藥”理解為“零用藥”因為“停藥”很容易被誤讀為療程結束了，或病情完全緩解了就可以停藥，這顯然是不正確的也正因為如(Ru)此誤讀，才會有“SLE能否停藥？”和“SLE停藥的指征是什么？”等問題而且“停藥”會導致病人誤認為痊愈了而停止隨訪。第八十九頁，共一百零一頁。無(Wu)限的“微劑量”用藥 = 零用藥縱觀SLE治療的全過程：誘導治療初期，可能是高強度用藥，隨著病情的改善，治療強度逐漸降低，即 “降階療法”：依次降為中等強度、低強度、低低強度，到最后有部分患者可能轉入“零用藥”階段實際上無限的“低”就等于“零”，我們(Men)可以把零用藥理解為無限低強度的用藥例如當藥物減至每周1次口服MTX 2.5mg時，下一步再減就是零用