1、第四章 二室模型第一節 無吸收二室模型 二房室模型（Two Compartment model）是將機體劃分為兩部分，反映藥物在體內二個房室之間的轉運速率以及出入機體的速率組合的規律性。 靜注一室模型是把機體當做一個均勻分布系統，即藥物在體內分布過程能在瞬間達到平衡狀態。然而大部分藥物在體內的分布不是瞬間完成的。藥物進入血液后，可能在瞬間分布到肝、腎等血流灌注較豐富的組織，并取得平衡，可把這群組織看作為一個房室；對于血流灌注不足組織如脂肪組織，骨組織以及被毛等，藥物在其中呈逐漸分布的過程，必須經過一定的時間后才能達到分布平衡，可把這群組織歸屬為另一個房室。藥物動力學二室模型一、無吸收因素二室模

2、型的建立 無吸收二室模型是把機體組織分為兩種類別，一種是快分布組織，藥物在其間分布瞬時取得平衡；一種是慢分布組織，藥物從血流分布到這些組織中的過程慢，達到分布平衡狀態需要一定的時間。假定把瞬時達到平衡的這一群組織歸屬于中央室，該房室往往是取樣測定的房室，另一群組織則歸屬于組織室或外周室， 其示意圖如下： K12 X0 Xc Xp K21 K10 中央室Vc 外周室Vp 圖5-1 無吸收二室模型示意圖藥物動力學二室模型 其中X0給藥劑量；Vc為中央室表觀分布容積；Xc為中央室藥量；Vp為外周室表觀分布容積；Xp為外周室藥量；K12為中央室藥物向外周室轉運速率常數；K21為外周室藥物向中央室轉運速

3、率常數。呈現無吸收二室模型血藥物濃度一時間曲線圖如下：圖5-2 無吸收二室模型lgC-t曲線圖藥物動力學二室模型 與一室模型的lgC-t曲線圖比較，二室模型是由兩條斜率不同的直線組合起來的一條曲線。在曲線上有兩個相，一個是分布相，一個是消除相。 分布相斜率大，血藥濃度下降較快，產生這一現象是因為藥物從中央室衰減有兩個途徑，一個是由中央室向外周室方向分布（K12K21），一個是機體代謝和排泄清除。消除相的曲線較平坦，血藥濃度下降較慢，因為消除相處在中央室與外周室藥物分布平衡之后，此時中央室的藥物只存在代謝和排泄消除，在量上外周室與中內室保持動態平衡的結果。藥物動力學二室模型 快速靜注（Bolus

4、）藥物進入機體后，血液中藥物迅速分布，按一級分布常數K12分布到外周室，同時藥物以一級消除速率常數K10從中央室不可逆地消除到體外，外周室中的藥物同樣以一級分布速率常數K21返回到中央室，此時中央室的藥物含量XC變化速率等于上述過程的總和：dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC （5.1）外周室藥物含量Xp的變化速率為dXp/dt=K12Xc-K21Xp （5.2）上述兩個線性一級動力學微分方程是二房室模型的基本方程。藥物動力學二室模型中央室藥量變化率，經拉氏變換后有： （5.3） （5.4）外周室藥量變化速率經拉氏變換有： （5.5） 和為混雜常數（hybrid constant）

5、又稱為處置常數，于是有：藥物動力學二室模型（5.8）式可以寫成 （5.9）式（5.9）經拉普拉氏逆變換： （5.10）寫成濃度函數式 （5.11） (5.12)藥物動力學二室模型二、無吸收二室模型參數的求解方法模型參數計算公式1.B和值的求解方法實踐證明二室模型中， 項隨著時間推移，趨近于零， 仍為定值，成為單指數，即經過一定時間后，藥物分布到達平衡，曲線只剩下消除相，則對數形式 lg =lgB-從直線斜率可算出值，單位為h-1，其相應消除半衰期 定義為后消除相中任一濃度降低一半所需時間，稱之為消除半衰期，與一室模型中 含義基本相同， 是二室模型中最為重要的參數之一。 藥物動力學二室模型2.與

6、A的求解方法：以殘差法確定A和值。3.動力學參數的確定： 當、A、B確定后，即可確定Vc、K21、K10、K12、Co、Vd、CLB、Vp、AUC。藥物動力學二室模型因為Co=A+B則中央室分布容積把A+B替換得到：解得： （5.13） （5.14） (5.15)藥物動力學二室模型 總體清除率： 根據其定義（單位時間內清除表觀分布容積的份數）有： ClB=K10Vc （5.16）Vc表示中央室分布容積，K10表示從中央室消除的速率常數，據此可推知，藥物在體內達到分布平衡的分布容積為Vd，分布平衡后的消除速率為。即ClB=Vd （5.17）由于， ClB=K10Vc=Vd （5.18） 總分布容

7、積為Vd，中央室分布容積為Vc，外周室分布容積Vp：Vd=Vc+Vp Vp= Vd-Vc藥物動力學二室模型模型法計算二室模型藥時曲線下面積AUC （5.19）分布半衰期和消除半衰期分別為藥物動力學二室模型（二）無吸收二室模型參數計算舉例： 給動物靜脈推注藥物1000mg（體重36kg）后，取血樣測得不同時間的血漿藥物濃度一時間數據如下：時間(h)0.0830.250.50.751.52.54.05.57.0濃度(g/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750.380.18試求藥物動力學參數第一步：在半對數紙上作lgC-t曲線圖，圖象顯示該藥物在體內呈現二室模型。 圖

8、5-3 血藥濃度時間lgC-t曲線圖藥物動力學二室模型第二步：取消除相直線段數據，進行直線回歸t1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回歸方程為：lg 0.67360.2014t ， B4.72，0.46 第三步：外推濃度值計算，依方程lg 0.67360.2014t 分別將t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75代入計算出相應的外推值 分別為4.54，4.20，3.74，3.33g/ml；第四步：剩余值的計算將0.083h至0.75h的實測值分別與其外推值相減得出相應的外推值如下：藥物動力學二室模型t0.0830.250.50.75r59.7124.9

9、27.271.80其回歸方程為： Lg r1.9692.266t則 =5.219h-1 A=93.13g/ml確定性模型函數為C=93.13e-5.22t + 4.72e-0.46t從外周定向中央室轉運速率常數為：K21=（A+B）/（A+B）=0.69h-1從中央室消除的速率常數為：K10=/K21=3.48h-1藥物動力學二室模型從中央室向周邊室分布的速率常數：K12=+-K21-K10=1.05h-1分布半衰期 血漿消除半衰期 中央室表觀分布容積Vc=Xo/（A+B）10.22L分布達到平衡時表觀分布容積 Vd=VcK10/=77.32L體重為36kg時，則Vd=77.32L/36kg=

10、2.15L/kg總體清除率 ClB=2.15L0.46h-1（Vd）=0.99L.kg1h-1藥物動力學二室模型參數意義：K12K21說明藥物進入到外周室的速率比外周室回到中央室的速率大、表示藥物一部分進入到組織中貯存，一部分隨排泄器官排出體外。 ，表明藥物在血液中衰減速度較快。Vd為2.15L/kg，說明藥物在體內分布廣泛，有可能在某些特殊組織中蓄積。藥物動力學二室模型第二節 有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立如果藥物在動物體內的吸收是服從一級動力學過程，并在體內按二室模型分布，則藥物在中央室和周邊室的轉運示意圖如下： 圖5-4 有吸收二室模型示意圖k10X0FX0, XaVC，XCka

11、消除Vp, Xpk12k21根據圖示：可建立如下微分方程組 （5.20） （5.21） （5.22）藥物動力學二室模型 當t=0，Xa=FX0，Xc=0，Xp=0，對（5.20）、（5.21）、（5.22）組成的方程組進行L氏變換： （5.23） （5.24） (5.25)整理后：藥物動力學二室模型解方程得到 （5.27）式（5.27）取L氏逆變換得到 (5.28)兩邊除以中央室表現分布容積（Vc），得到中央室血藥濃度與時變的變化函數： (5.29)其中：藥物動力學二室模型通過C-t數據可測定模型參數ka、A和B。然后再按下列公式計算中間轉運速率常數。 （5.30） （5.31） （5.32）

12、如果其吸收分數已知，則中央室表觀分布容積Vc的計算如下： （5.33）藥物動力學二室模型二、有吸收二室模型參數的求解方法 例：某動物（50kg），口服500mg藥物后，完全吸收。測得不同時間的血藥濃度數據如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(g/ml)3.704.955.575.755.655.404.804.03.252.11.801.5 試建立血藥濃度與時間的函數關系，并計算有關藥物動力學參數。解 A，B，ka以及t1/2,t1/2,t1/2ka的計算根據有吸收二室模型：可知，當t充分大時，由于ka，因此得到 藥物動力學二室模型兩邊取對數后：

13、 通過血藥濃度時間數據作半對數坐標圖，以曲線尾段直線段的斜率求出消除相的消除速率常數，=P2.303=0.084h-1其中P為斜率：P =0.0365 t1/2=0.693/=8.24h根據直線的對數坐標lgB=0.653 得到B=4.50為了求算快速消除速率常數，可將二室模型 進行調整當ka，和t充分大時， ，所以 （5.34）式（5.34）兩邊取對數后得到 （5.35）藥物動力學二室模型其中C為實測濃度， 為外推濃度， 為剩余濃度（Cr1），則將求得的外推濃度與剩余濃度列表如下：藥物動力學二室模型表5-1 口服二室模型藥物動力學參數求解計算表t(h)C(g/ml)Cr1Cr20.53.704.320.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.083.05.403.541.861.844.04.803.221.58*5.04.02.961.04*7.03.252.500.75*9.02.10*11.01.80*13.01.50* 注有*號的為回歸分析時所利用的數據。藥物動力學二室模型再以lgCr1對t作圖，以此曲線尾段直線相的斜率求出，