1、0制藥工藝用水制藥工藝用水的設計、驗證、運行和維護的設計、驗證、運行和維護 121、概、概 述述 1.1、制藥工藝用水的定義、制藥工藝用水的定義 1.2、純化水與注射用水中外藥典要求對比、純化水與注射用水中外藥典要求對比 1.3、制藥用水應用范圍、制藥用水應用范圍 1.4、 GMP對工藝用水系統的要求對工藝用水系統的要求31.1、制藥工藝用水的定義、制藥工藝用水的定義 飲用水：飲用水：為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現行中華人民共和國國家標準行中華人民共和國國家標準生活飲用水衛生標準生活飲用水衛生標準。 純化水：為飲用水純化水：為飲用水經經

2、蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質量應符。不含任何添加劑，其質量應符合純化水項下的規定。合純化水項下的規定。 注射用水：注射用水：為為純化水純化水經經蒸餾蒸餾所得的水所得的水。應符合細菌內毒素試。應符合細菌內毒素試驗要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下驗要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分裝。其質量應符合注射用水項下的規定。生產、貯藏及分裝。其質量應符合注射用水項下的規定。 滅菌注射用水滅菌注射用水：本品為：本品為注射用水注射用水照照注射劑生產工藝制

3、備注射劑生產工藝制備所得所得。不含任何添加劑。不含任何添加劑。41.2、注射用水與純化水中外藥典要求對比、注射用水與純化水中外藥典要求對比檢驗項目檢驗項目CP2010CP2010EP6.7EP6.7USP32USP32性狀性狀無色的澄清液體；無臭無色的澄清液體；無臭, ,無味無味無色的澄清液體無色的澄清液體無色、無臭的澄清液體無色、無臭的澄清液體酸堿度酸堿度應符合規定應符合規定-氯化物、硫酸鹽氯化物、硫酸鹽與鈣鹽與鈣鹽-硝酸鹽硝酸鹽0.000 006%0.000 006%0.2ppm0.2ppm-亞硝酸鹽亞硝酸鹽0.000 002%0.000 002%-氨氨0.000 03%0.000 03%

4、-二氧化碳二氧化碳-易氧化物易氧化物總有機碳（總有機碳（0.5mg/l0.5mg/l）或易）或易氧化物氧化物總有機碳（總有機碳（0.5mg/l0.5mg/l）或易氧化物或易氧化物 總有機碳（總有機碳（0.5mg/l0.5mg/l）不揮發物不揮發物1mg/100ml1mg/100ml-重金屬重金屬0.00001%0.00001%0.1ppm0.1ppm（藥典規定：如果電導率符（藥典規定：如果電導率符合注射用水的要求，此項可以不做）合注射用水的要求，此項可以不做）-電導率電導率應符合規定應符合規定應符合規定應符合規定應符合規定應符合規定微生物限度微生物限度細菌、霉菌和酵母菌總數：細菌、霉菌和酵母菌

5、總數：100 100 個個/ml/ml-好氧菌總數：好氧菌總數：100100個個/ml/ml菌落總數菌落總數 100cfu/ml100cfu/ml。 CP2010CP2010CP2010CP2010EP6.7EP6.7USP32USP32酸堿度酸堿度-pHpH5-75-7硝酸鹽硝酸鹽0.000 006%0.000 006%0.2ppm.0.2ppm.亞硝酸鹽亞硝酸鹽0.000 002%0.000 002%氨氨0.000 03%0.000 03%電導率電導率符合規定，不同溫度有不符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如同的規定值，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3

6、S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95符合規定，不同溫度有不符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如同的規定值，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95符合規定，不同溫度有不符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如同的規定值，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95總有機碳總有機碳0.50mg/L0.50mg/L0.50

7、mg/L0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L易氧化物易氧化物-不揮發物不揮發物1mg/100ml-重金屬重金屬0.00001%0.1 ppm.0.1 ppm.-細菌內毒素細菌內毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25IU/ml0.25IU/ml0.25EU/ml CO + H+ + Cl- C* + 2Cl2 + 2H2O - 4HCl + CO2 氯和亞硫酸氫鈉的反應氯和亞硫酸氫鈉的反應: Na2S2O5 + H2O 2Na+ + 2HSO3- Na+ + HSO3-+2H+Cl-+OCl- Na+SO4-2+3H + 2Cl25 過濾過程類似多介質過濾器，濾速可高于多介

8、質過濾過程類似多介質過濾器，濾速可高于多介質 活性炭來源：椰殼碳，果殼炭活性炭來源：椰殼碳，果殼炭 活性炭可以考慮進行周期性熱水活性炭可以考慮進行周期性熱水/蒸汽消毒，或者定期更換蒸汽消毒，或者定期更換，以抑制微生，以抑制微生物的繁殖或者積累物的繁殖或者積累 活性炭所能去除物質活性炭所能去除物質: 顏色和氣味（吸附）顏色和氣味（吸附） 三氯甲烷三氯甲烷(THM)（吸附）（吸附） 大分子量有機物（吸附）大分子量有機物（吸附） 余氯（氧化還原反應）余氯（氧化還原反應）2627 加注點應位于以下設備前面加注點應位于以下設備前面: 保安過濾芯保安過濾芯, 靜態混合器靜態混合器, 高高壓泵壓泵. 加注量

9、加注量: 4-6倍進水氯濃度倍進水氯濃度. 10-16倍進水氯胺濃度倍進水氯胺濃度. 同時可抑制來自活性炭過濾器的微生物同時可抑制來自活性炭過濾器的微生物. 通過通過ORP儀表或氯儀表來檢測水中氯含量儀表或氯儀表來檢測水中氯含量.28292.2.1.133031EDI是技術上革新的脫鹽工藝，它使用：是技術上革新的脫鹽工藝，它使用： 離子交換樹脂離子交換樹脂 離子交換膜離子交換膜 電電 可以可以85度熱水消毒度熱水消毒離子從產水（淡水）室轉移到排水（濃水）室離子從產水（淡水）室轉移到排水（濃水）室取代了傳統的離子交換混床取代了傳統的離子交換混床主要優點主要優點 不需要酸堿再生，無大量廢水排放，安

10、全環保，節省占地不需要酸堿再生，無大量廢水排放，安全環保，節省占地面積面積3233UF/超濾超濾雙級反滲透雙級反滲透UV紫外線燈紫外線燈脫氣膜脫氣膜高回收率技術高回收率技術34化學品消毒（氯，雙氧水）化學品消毒（氯，雙氧水）熱水消毒熱水消毒RO/EDI，軟水器（如果有必要），軟水器（如果有必要）熱水熱水/蒸汽消毒蒸汽消毒活性炭活性炭35關鍵點需要設置取樣，取樣排放考慮空氣隔斷關鍵點需要設置取樣，取樣排放考慮空氣隔斷設計上盡量避免死水產生，考慮低點能夠排放設計上盡量避免死水產生，考慮低點能夠排放采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循環無死水采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循環無死水定期消毒（

11、化學消毒，熱水消毒）定期消毒（化學消毒，熱水消毒）RO之后采用衛生級管道管件以及衛生級儀表之后采用衛生級管道管件以及衛生級儀表EDI產水需要考慮循環產水需要考慮循環純水系統如果長期內循環，需要考慮水溫冷卻裝置純水系統如果長期內循環，需要考慮水溫冷卻裝置書面的制作、清潔和維護的程序書面的制作、清潔和維護的程序維護和清洗等的記錄維護和清洗等的記錄3637內螺旋多效蒸餾內螺旋多效蒸餾水機水機1、概述：、概述：多效蒸餾設備通常由兩個或更多蒸發換熱器、分離裝置、預熱多效蒸餾設備通常由兩個或更多蒸發換熱器、分離裝置、預熱器、兩個冷凝器、閥門、儀表和控制部分等組成。一般的系統器、兩個冷凝器、閥門、儀表和控制

12、部分等組成。一般的系統有有38 效效,每效包括一個蒸發器每效包括一個蒸發器,一個分離裝置和一個預熱器。一個分離裝置和一個預熱器。在一個多效蒸餾設備中，經過每效蒸發器產生的純化了的蒸汽在一個多效蒸餾設備中，經過每效蒸發器產生的純化了的蒸汽都是用于加熱原料水，并在后面的各效中產生更多的純蒸汽，都是用于加熱原料水，并在后面的各效中產生更多的純蒸汽，純蒸汽在加熱蒸發原料水后經過相變冷凝成為注射用水。由于純蒸汽在加熱蒸發原料水后經過相變冷凝成為注射用水。由于在這個分段蒸發和冷凝過程當中，只有第一效蒸發器需要外部在這個分段蒸發和冷凝過程當中，只有第一效蒸發器需要外部熱源加熱，經最后一效產生的純蒸汽和各效產

13、生的注射用水的熱源加熱，經最后一效產生的純蒸汽和各效產生的注射用水的冷凝是用外部冷卻介質冷卻的，所以在能源節約方面效果非常冷凝是用外部冷卻介質冷卻的，所以在能源節約方面效果非常明顯，效數越多節能效果越好。明顯，效數越多節能效果越好。2、工作原理圖：、工作原理圖：動畫動畫多效蒸餾水機原理多效蒸餾水機原理.exe38多效蒸餾水機原理圖39一般需要一般需要 38 bar 的工業蒸汽的工業蒸汽冷卻水的溫度一般為冷卻水的溫度一般為416,為了防止冷凝器結垢堵塞為了防止冷凝器結垢堵塞,通常情通常情況下至少要使用軟水作為冷卻水況下至少要使用軟水作為冷卻水;冷卻水經過換熱后水溫會升至冷卻水經過換熱后水溫會升至

14、6570;工業蒸汽和冷卻水的消耗量因注射用水的產量和效數的不同而工業蒸汽和冷卻水的消耗量因注射用水的產量和效數的不同而有很大的變化有很大的變化; 用于控制系統壓縮空氣的壓力一般為用于控制系統壓縮空氣的壓力一般為 5.58 bar; 注射水的產水溫度通常在注射水的產水溫度通常在9599,產水溫度可以在控制程序里產水溫度可以在控制程序里設置設置,通過冷卻水來調節通過冷卻水來調節;不同生產能力的設備對電源功率要求不一樣。不同生產能力的設備對電源功率要求不一樣。40原理：多效蒸餾設備采用列管式熱交換原理：多效蒸餾設備采用列管式熱交換“閃蒸閃蒸”使原料水生使原料水生成蒸汽成蒸汽,同時將純蒸汽冷凝成注射用

15、水。其核心部分為分離同時將純蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分為分離結構結構,如下圖所示如下圖所示:41原料水經過蒸發器上部的進水口進入并均勻噴淋沿著列管管壁形成降液膜與原料水經過蒸發器上部的進水口進入并均勻噴淋沿著列管管壁形成降液膜與經過殼程的蒸汽進行熱交換經過殼程的蒸汽進行熱交換,產生的汽水混合物下沉進入分離器產生的汽水混合物下沉進入分離器,在連續的壓在連續的壓力作用下使混合物中的蒸汽上升力作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽與夾帶的小液滴進入分離器后上升的蒸汽與夾帶的小液滴進入分離器后,小液滴從蒸汽中分離出來聚集沉降到底部小液滴從蒸汽中分離出來聚集沉降到底部,產生的純蒸汽由純蒸汽出口進入下

16、產生的純蒸汽由純蒸汽出口進入下一效作為加熱源。混合物中未蒸發的原料水與被分離下來的小液滴在兩個蒸一效作為加熱源。混合物中未蒸發的原料水與被分離下來的小液滴在兩個蒸發器間的壓差作用下進入下一效蒸發器繼續蒸發。依此類推發器間的壓差作用下進入下一效蒸發器繼續蒸發。依此類推,后面的蒸發器原后面的蒸發器原理與之相同理與之相同,第一效以后的蒸發器用的是前一效蒸發器產生的純蒸汽作為加熱第一效以后的蒸發器用的是前一效蒸發器產生的純蒸汽作為加熱源。純蒸汽在二效開始冷凝并被收集輸送到冷凝器的殼程中。末效產生的純源。純蒸汽在二效開始冷凝并被收集輸送到冷凝器的殼程中。末效產生的純蒸汽進入冷凝器殼程與進入注射用水混合。

17、蒸汽進入冷凝器殼程與進入注射用水混合。 原理：原理：蒸餾水機中預熱器的加熱源是蒸汽或蒸汽凝結水蒸餾水機中預熱器的加熱源是蒸汽或蒸汽凝結水,來自蒸發器的來自蒸發器的蒸汽或蒸汽凝結水進入預熱器的殼程與經過管程的原料水進行蒸汽或蒸汽凝結水進入預熱器的殼程與經過管程的原料水進行換熱。預熱器對原料水是逐級預熱的換熱。預熱器對原料水是逐級預熱的,經過冷凝器的原料水溫度經過冷凝器的原料水溫度在在80以上以上,這個溫度的原料水必須經過預熱器逐級加熱直到終這個溫度的原料水必須經過預熱器逐級加熱直到終端達到沸點后入蒸發器蒸發端達到沸點后入蒸發器蒸發42 原理：原理：冷凝器內部是列管多導程結構冷凝器內部是列管多導程

18、結構,原料水經過管程后進入預熱器原料水經過管程后進入預熱器,末效產生的純蒸汽和前面產生的注射用水進入殼程與經過管程末效產生的純蒸汽和前面產生的注射用水進入殼程與經過管程的原料水換熱的原料水換熱,產生的注射用水流過上冷凝器由底部注射用水出產生的注射用水流過上冷凝器由底部注射用水出口進入到下冷凝器口進入到下冷凝器,再從注射用水總出口流入儲罐進行儲存。再從注射用水總出口流入儲罐進行儲存。通常在冷凝器的上部安裝一個通常在冷凝器的上部安裝一個0.22m 的呼吸器的呼吸器,呼吸器是防止呼吸器是防止停機后設備內產生真空并且可以防止微生物及雜質進入冷凝器停機后設備內產生真空并且可以防止微生物及雜質進入冷凝器中

19、污染設備中污染設備;它也可以進行不凝氣體和揮發性雜質的排放。它也可以進行不凝氣體和揮發性雜質的排放。43凡是與原料水、純蒸汽、注射用水接觸的材料應采用凡是與原料水、純蒸汽、注射用水接觸的材料應采用316L 或或其他與之性能相符的材料其他與之性能相符的材料;密封材質采有無毒無脫落的制藥級別的材質密封材質采有無毒無脫落的制藥級別的材質,如硅膠或如硅膠或EPDM(三元乙丙橡膠三元乙丙橡膠);如應用在如應用在耐高溫的場合耐高溫的場合,可采用可采用PTFE(聚四氟乙烯聚四氟乙烯)或或PTFE 與與EPDM 的的合成材質。合成材質。44凡是與原料水、純蒸汽、注射用水接觸的表面應采用電拋光并凡是與原料水、純

20、蒸汽、注射用水接觸的表面應采用電拋光并進行酸洗鈍化處理進行酸洗鈍化處理,其優點是其優點是:光潔度可以做到小于光潔度可以做到小于 0.25m,表面形成氧化膜表面形成氧化膜,提高抗腐蝕能力提高抗腐蝕能力;提高系統運行過程中的潔凈能力提高系統運行過程中的潔凈能力;減少微生物引起的表面截留減少微生物引起的表面截留;避免移動金屬雜質滯留。避免移動金屬雜質滯留。45461、呼吸器作用：、呼吸器作用：向貯罐注水水時，空氣向外排出，向貯罐注水水時，空氣向外排出， 貯貯罐出水，外部空氣經呼吸器進入貯罐，使其不至于成真罐出水，外部空氣經呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態。空狀態。2、疏水性材質、疏水性材質: 聚

21、四氟乙烯聚四氟乙烯 3、過濾器底部結水的質量風險：、過濾器底部結水的質量風險： 微生物的生長、微生物的生長、 罐體吸扁、罐體吸扁、 冷凝水倒流冷凝水倒流4、采取的防止措施、采取的防止措施 a 濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭 b 濾器底部加排液閥濾器底部加排液閥 c 在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套，在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套， 可以防止冷凝水的產生。可以防止冷凝水的產生。 40 d b與與c結合使用結合使用排液閥冷凝積水防冷凝積水彎頭47 1、多效蒸餾水機、多效蒸餾水機 會由于供水閥及蒸餾水機液面控制不當造成未汽化的水混入蒸餾水會由于供水閥及蒸餾水機

22、液面控制不當造成未汽化的水混入蒸餾水機或者停運一段時間后冷凝器中注射用水的滯留。機或者停運一段時間后冷凝器中注射用水的滯留。2、熱交換器、熱交換器 會由于熱交換器的泄漏而引起水的污染會由于熱交換器的泄漏而引起水的污染3、儲灌上的呼吸器是否完好、密封和無泄漏直接影響水質。、儲灌上的呼吸器是否完好、密封和無泄漏直接影響水質。4、關注純化水的水質穩定性情況。、關注純化水的水質穩定性情況。5、應重點關注注射用水系統設計與使用過程中有無盲管或積水的問題、應重點關注注射用水系統設計與使用過程中有無盲管或積水的問題。6、管道、儲灌是否在最低點有排放裝置，或可排盡管道或儲灌中的余、管道、儲灌是否在最低點有排放

23、裝置，或可排盡管道或儲灌中的余水。水。7、要確認系統最冷點的滅菌效果以及清洗的合理性。、要確認系統最冷點的滅菌效果以及清洗的合理性。482.3.1 純化水純化水/注射用水貯存及分配系統設計的重要原則注射用水貯存及分配系統設計的重要原則盡量使用新鮮制備的水盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環流水不腐：保持循環儲管和運輸管道無死角和盲管：儲管和運輸管道無死角和盲管： 無盲管無盲管3D規則規則 無球閥無球閥 無玻璃液位計無玻璃液位計 管壁光滑管壁光滑-貯罐貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用管道宜用不銹鋼材，最好用316L。 一個輸送泵一個輸送泵進入儲罐的空氣經過過

24、濾：貯罐須安裝進入儲罐的空氣經過過濾：貯罐須安裝0.2 疏水性呼吸器疏水性呼吸器設有消毒設有消毒/滅菌裝置：貯罐滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器菌，應設置足夠的疏水器49 A、316L不銹鋼制作，內壁電拋光并鈍化處理。不銹鋼制作，內壁電拋光并鈍化處理。 B、貯水罐安裝、貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。疏水性的過濾器并可加熱消毒。 C、采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表、采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。；疏水器的選型要適

25、應壓力和凝水流量。 D、應設加熱夾套。呼吸器應有防止產生或消除冷凝水的措施。、應設加熱夾套。呼吸器應有防止產生或消除冷凝水的措施。 E、貯罐內維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣、貯罐內維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發生氣蝕。體維持正壓，以預防輸送泵吸口發生氣蝕。 F、輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩定的壓力，泵的、輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。 G、泵的潤滑劑采用水本身。、泵的潤滑劑采用水

26、本身。 H、 管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛生夾水分段連接。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛生夾水分段連接。50 I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結水問題。、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結水問題。 J、管路采用循環布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調節閥和流量顯、管路采用循環布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調節閥和流量顯示器。示器。 K、使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內徑的、使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內徑的3倍。倍。 L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常、管線上主管、支管上的閥門宜

27、采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常 為聚丙氟乙烯材質。為聚丙氟乙烯材質。 M、貯存、分配系統應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制、貯存、分配系統應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制 調節器。調節器。 N、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在121oC以上。以上。 P、整個系統設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。、整個系統設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。 2.3.3 .1 分批罐再分配循環系統分批罐再分配循環系統 2.3.3 .2 分支的分支的/單向分配系統單向分配系統 2.3.3 .3 平行環路，單個罐

28、平行環路，單個罐 2.3.3 .4 熱儲存，熱分配系統熱儲存，熱分配系統 2.3.3 .5 室溫儲存，室溫分配系統室溫儲存，室溫分配系統 2.3.3 .6 熱儲存，冷卻和再加熱系統熱儲存，冷卻和再加熱系統 2.3.3 .7 熱罐，自限制的分配系統熱罐，自限制的分配系統 2.3.3 .8 使用點換熱器分配系統使用點換熱器分配系統515253545556575859606162通常有下列滅菌方法通常有下列滅菌方法1） 巴氏消毒，巴氏消毒，800C保溫循環，保溫循環，1小時以上小時以上（純化水系統采用）（純化水系統采用） 2） 熱力滅菌熱力滅菌-1210C以上，以上，30分鐘以上分鐘以上(注射用水貯

29、存分配系統采注射用水貯存分配系統采用用)3） 化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉（化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉（多用于前處理階段多用于前處理階段）4） 臭氧消毒：臭氧消毒： （純化水系統采用）（純化水系統采用） 5） 紫外線消毒紫外線消毒 熱力滅菌時，要求系統的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并熱力滅菌時，要求系統的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網中出現保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網中出現多處冷點，該處不能有效滅菌，系統運轉后，可能污染整個系統或多處冷點，該處不能有效滅菌，系統運轉后，可能污染整個系統或使滅菌周期縮短

30、。使滅菌周期縮短。 633.1 純化水系統的驗證純化水系統的驗證3.1.1 首先進行風險評估：識別出制備系統與循首先進行風險評估：識別出制備系統與循環系統的風險。環系統的風險。3.1.2 設備確認要點：設備確認要點：3.1.2.1 加藥液系統：加藥液系統： 計量泵、計量箱：計量泵、計量箱： 功能功能 計量正確性計量正確性3.1.2.2多介質過濾器：介質：石英砂多介質過濾器：介質：石英砂功能：過濾顆粒、膠體物降低進入反滲透器水的污功能：過濾顆粒、膠體物降低進入反滲透器水的污染指數染指數SD14確認要點：確認要點：正常流速下：正常流速下： SD14反沖洗功能：壓差增加到規定值反沖洗功能：壓差增加到

31、規定值643.1.2.3 活性炭過濾器活性炭過濾器介質：介質：石英砂，活性炭石英砂，活性炭功能：功能：去除游離氯和有機物去除游離氯和有機物保護離子交換樹脂或反滲透膜保護離子交換樹脂或反滲透膜確認要點：確認要點：正常流速下：氯離子檢測正常流速下：氯離子檢測反沖洗功能：壓差增加到規定值反沖洗功能：壓差增加到規定值653.1.2.4 微孔過濾器微孔過濾器規格規格：5m,1m5m,1m等等功能：功能：去除活性炭等機械顆粒去除活性炭等機械顆粒 保護反滲透膜保護反滲透膜3.1.2.5 軟水器軟水器介質：介質：鈉型樹脂鈉型樹脂功能：功能：去除鈣、鎂離子去除鈣、鎂離子 降低水的硬度降低水的硬度 保護離子交換柱

32、或反滲透膜保護離子交換柱或反滲透膜確認要點：確認要點：鈣、鎂離子測試鈣、鎂離子測試 再生周期再生周期 微生物污染及消毒周期微生物污染及消毒周期663.1 .2.6 反滲透系統反滲透系統結構：結構：高壓泵、反滲透膜裝置高壓泵、反滲透膜裝置除鹽率：除鹽率：9599有機物去除率：有機物去除率：100(相對分子量相對分子量300)9599(相對分子量相對分子量300)細菌隔除率：細菌隔除率：99熱原去除率：熱原去除率：99顆粒去除率：顆粒去除率：99功能：功能：67進水水質要求：進水水質要求：余氯余氯0.1mg/LpH58水溫水溫440污染指數：污染指數：SD14確認要點：確認要點：流量、壓力、溫度、

33、流量、壓力、溫度、ClpH、濃水排放率、濃水排放率電導率、電導率、TOC683.1 .2.7 水系統的消毒系統水系統的消毒系統目的：目的：控制制水設備及分配系管道的微生物控制制水設備及分配系管道的微生物方法方法：（1）巴氏消毒）巴氏消毒消毒介質：純化水本身消毒介質：純化水本身條件：條件：80以上以上方法：用水泵循環沖洗設備和管道方法：用水泵循環沖洗設備和管道 （2）臭氧消毒）臭氧消毒消毒介質：臭氧氣體消毒介質：臭氧氣體條件：常溫條件：常溫方法：臭氧發生器產生臭氧注入水系統中方法：臭氧發生器產生臭氧注入水系統中附加要求：用紫外線分解溶于水中的臭氧附加要求：用紫外線分解溶于水中的臭氧693.1.3

34、 安裝確認安裝確認3.1.3.1 制水系統安裝確認制水系統安裝確認按設計圖紙、技術資料及合同清單進行一一對照按設計圖紙、技術資料及合同清單進行一一對照安裝、連接順序是否符合工藝要求安裝、連接順序是否符合工藝要求能源供應能源供應儀器儀表、過濾器安裝儀器儀表、過濾器安裝3.1.3.2 管道分配系統安裝確認管道分配系統安裝確認材質：材質：304不銹鋼不銹鋼管道連接：自動氬弧熱焊或手工氬弧焊，大循環回路管道連接：自動氬弧熱焊或手工氬弧焊，大循環回路管道清洗、鈍化、消毒管道清洗、鈍化、消毒循環管道預沖洗循環管道預沖洗 堿液循環清洗堿液循環清洗 純化水沖洗純化水沖洗 鈍化鈍化 純化水沖洗純化水沖洗 消毒消

35、毒( 舉例舉例)703.1.3.3 儀器儀表校正儀器儀表校正主要儀器儀表有：主要儀器儀表有：電導儀電導儀流量計流量計溫度控制儀溫度控制儀/記錄儀記錄儀時間控制器時間控制器壓力表壓力表紫外燈紫外燈713.1.3.4 安裝確認文件安裝確認文件系統描述系統描述設計參數設計參數流程圖流程圖各單體設備確認及安裝確認文件各單體設備確認及安裝確認文件管道分配系統安裝及處理確認文件管道分配系統安裝及處理確認文件過濾器完整性試驗記錄及結論過濾器完整性試驗記錄及結論儀器儀表校正記錄及結論儀器儀表校正記錄及結論723.1.4 運行確認運行確認 確認達到設計要求確認達到設計要求系統運行連貫性系統運行連貫性符合生產要求

36、符合生產要求安裝確認報告批準安裝確認報告批準系統操作系統操作SOP操作系統參數檢測：操作系統參數檢測：檢查各單體設備運行情況檢查各單體設備運行情況運行參數記錄運行參數記錄設備功能及參數檢測設備功能及參數檢測目的：目的：要求：要求：73管路及使用點檢查管路及使用點檢查泄漏點檢查泄漏點檢查使用點檢查使用點檢查內循環檢查內循環檢查外循環檢查外循環檢查74水質分析水質分析最終目的最終目的取樣點取樣點制水總出口制水總出口制水系統質量能力制水系統質量能力貯罐出口貯罐出口貯存條件貯存條件各使用點各使用點管網內水質量管網內水質量標準：純化水標準標準：純化水標準75運行確認周期運行確認周期 至少一周至少一周確認

37、系統運行正常確認系統運行正常確認各單體設備功能正常確認各單體設備功能正常確認各單體設備出水質量符合設計要求確認各單體設備出水質量符合設計要求確認純化水質量符合標準確認純化水質量符合標準76驗證階段驗證階段主要目的主要目的典型持續時間典型持續時間PQ-1考察系統各功能段的功能情況 制定合適的運行范圍 制定和最終確定操作，清洗和維護 程序 證明所生產水和輸送水符合質量要求至少2至4周（1020個工作日）PQ-2持續證明按SOP運行在確定的范圍內 持續證明所生產及輸送水達到質量要求 至少2至4周（1020個工作日）PQ-3證明長期性能 確保潛在的季節變化的因素得到評估和處理至少一年3.1.5 純化水

38、系統性能驗證純化水系統性能驗證77 檢測項目：檢測項目：全檢全檢取樣點及頻率：取樣點及頻率：總出水口：總出水口：每天每天貯水罐出口：貯水罐出口：每天每天總回水口：總回水口：每天每天各使用點：各使用點：至少每周一次至少每周一次注：第三階段各使用點至少每月一次注：第三階段各使用點至少每月一次78需要注意的問題需要注意的問題微生物監測微生物監測TOC測試測試抽樣方法抽樣方法不合格使用點的再次抽樣不合格使用點的再次抽樣793.2 注射用水系統驗證注射用水系統驗證(3Q)3.2.1 首先進行風險評估：識別出制備系統與循環系統的首先進行風險評估：識別出制備系統與循環系統的風險。風險。3.2.2、安裝確認：

39、安裝確認：3.2.2.1 制備系統確認：制備系統確認：機器設備按工藝流程要求安裝后，機器設備按工藝流程要求安裝后，對照設計圖紙及供貨商提供的技術數據、檢查安裝是否對照設計圖紙及供貨商提供的技術數據、檢查安裝是否符合設計與規范。符合設計與規范。 3.2.2.1.1 檢查項目：水、電、氣、汽等管線、儀表、過檢查項目：水、電、氣、汽等管線、儀表、過濾器等安裝、連接情況。濾器等安裝、連接情況。3.2.2.2 循環系統確認：循環系統確認： 3.2.2.2.1管道分配系統的安裝質量檢查及其確認：管道分配系統的安裝質量檢查及其確認：對照注射用水系統的管路分布圖，檢查分配系統的管道、對照注射用水系統的管路分布

40、圖，檢查分配系統的管道、閥門有無偏移、泄漏的情況，以及使用點的增減情況閥門有無偏移、泄漏的情況，以及使用點的增減情況803.2.2.2.2 管道、管件及其連接質量的確認：管道、管件及其連接質量的確認：注射用水的管注射用水的管件應采用內外拋光件應采用內外拋光316L316L不銹鋼不銹鋼 材質，閥門選用拋光材質，閥門選用拋光316L316L不銹鋼材質的隔膜閥，壓力表應選用不銹鋼材質的隔膜閥，壓力表應選用316L316L材質的隔膜壓力材質的隔膜壓力表。不銹鋼管道應采用熱熔式氬弧焊接，內壁要光滑，應表。不銹鋼管道應采用熱熔式氬弧焊接，內壁要光滑，應檢查焊接質量檢查焊接質量, ,并做并做X X光拍片。光

41、拍片。3.2.2.2.3 管道的清洗、鈍化、消毒：管道的清洗、鈍化、消毒：不銹鋼管道的處理不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為（清洗、鈍化、消毒）可大致分為 ：純化水循環預沖洗：純化水循環預沖洗堿液循環清洗堿液循環清洗純化水清洗純化水清洗鈍化鈍化純化水再次沖洗純化水再次沖洗排放排放注射用水沖洗注射用水沖洗純蒸汽消毒純蒸汽消毒注射用水沖洗等幾個注射用水沖洗等幾個步驟步驟3.2.2.2.4 管道試壓：管道試壓：采用壓縮空氣或水大于采用壓縮空氣或水大于1.51.5倍工作壓倍工作壓力進行試壓。力進行試壓。3.2.2.2.5 注射用水系統資料的確認注射用水系統資料的確認：相關操作：相關操作SO

42、PSOP、檢驗、檢驗SOPSOP、內控質量標準等。、內控質量標準等。813.2.3 運行確認：運行確認：注射用水系統的運行確認是為證明該系統注射用水系統的運行確認是為證明該系統是否能達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗。是否能達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗。 3.2.3.1 檢查注射用水制備設備的運行情況，逐個檢查所有檢查注射用水制備設備的運行情況，逐個檢查所有設備，如進料水泵、多效蒸餾水機、注射用水輸送泵等設備設備，如進料水泵、多效蒸餾水機、注射用水輸送泵等設備和各儀表是否運行、控制、顯示正常，檢查電壓、電流、壓和各儀表是否運行、控制、顯示正常，檢查電壓、電流、壓縮

43、空氣、供水壓力，工業蒸汽壓力等。縮空氣、供水壓力，工業蒸汽壓力等。 3.2.3.2 對多效蒸餾水機進行驗證和運行確認。通過對多效對多效蒸餾水機進行驗證和運行確認。通過對多效蒸餾水機制備的注射用水水質的分析、產量等指標的檢測，蒸餾水機制備的注射用水水質的分析、產量等指標的檢測，看是否達到設計要求。看是否達到設計要求。 3.2.3.3 檢查管道情況、堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。檢查管道情況、堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。 3.2.3.4 檢查水泵，保證水泵按規定方向運轉。水泵是否有檢查水泵，保證水泵按規定方向運轉。水泵是否有異常噪音及泄漏現象。異常噪音及泄漏現象。823.2.3.5 檢查閥門

44、和控制裝置是否正常。檢查閥門和控制裝置是否正常。3.2.3.6 檢查注射用水貯水罐的情況。檢查注射用水貯水罐的情況。“GMP”中規定注射用中規定注射用水的制備、儲存和分配應能水的制備、儲存和分配應能 防止微生物的滋生和污染，貯罐防止微生物的滋生和污染，貯罐和管道要規定清洗、消毒周期，和管道要規定清洗、消毒周期， 注射用水貯罐的通氣口應安注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水水罐的呼吸器有完裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水水罐的呼吸器有完整性檢測整性檢測3.2.3.7 原水水質量的檢查：檢查純化水水質量，應符合原水水質量的檢查：檢查純化水水質量，應符合中華中華人民共和國藥典人民共和國藥典2010 年版純化水質量標準。年版純化水質量標準。3.2.3.8 貯存裝置的檢查：液位顯示裝置及流量計的靈敏性進貯存裝置的檢查：液位顯示裝置及流量計的靈敏性進行檢查。行檢查。3.2.3.9 自動控制系統檢查：自動程控系統是否能準確、可靠的自動控制系統檢查：自動程控系統是否能準確、可靠的運行。運行。833.2.3.10 消毒系統的檢查：檢查蒸汽消毒系統是否存