1、一氧化氮生物系統與其藥理作用 一氧化氮（一氧化氮（NO）是具有高度反應性的自）是具有高度反應性的自由基，在體內經由基，在體內經NO合酶催化，從合酶催化，從L-精氨精氨酸產生。酸產生。 NO作為細胞信使，介導環磷鳥苷作為細胞信使，介導環磷鳥苷（cGMP）生成的增加，發揮生物學作用。）生成的增加，發揮生物學作用。一、一、NO的生物學特性的生物學特性（一）（一）NO的生成的生成 第一步反應，第一步反應，NOS接受接受NADPH提供的電子，使酶提供的電子，使酶分子中的分子中的FAD/FMN還原，在還原，在Ca2+/CaM和和O2的協助的協助下，使下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子羥化，形成中精氨酸末端

2、胍氨基的氮原子羥化，形成中間產物間產物N-羥基羥基-L-精氨酸（精氨酸（NHA）。）。 第二步反應，第二步反應，NHA在在NADPH和四氫蝶呤的協助和四氫蝶呤的協助下進一步氧化，生成下進一步氧化，生成NO和胍氨酸（圖和胍氨酸（圖9-1）。）。（二）（二）NO的代謝的代謝 很快被氧化代謝，半衰期很快被氧化代謝，半衰期35s。 代謝產物為硝酸根和亞硝酸根。代謝產物為硝酸根和亞硝酸根。 NO還可與亞鐵血紅素和還可與亞鐵血紅素和-SH鍵結合而失活。鍵結合而失活。（二）（二）NO的信號轉導機制的信號轉導機制NOS的生物學特點的生物學特點分類分類內皮型（內皮型（endothelial NOS，eNOS），

3、又稱），又稱型型NOS、NOS-3，主要存在于血管內皮，主要存在于血管內皮細胞、血小板、心肌內膜及腦和神經組織細胞、血小板、心肌內膜及腦和神經組織中。中。 神經元型（神經元型（neuronal NOS，nNOS），），又稱又稱I型型NOS、NOSL-1、bNOS，主要存，主要存在于腦、脊髓和外周非腎上腺素非膽堿在于腦、脊髓和外周非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經，當相應神經元需要）能神經，當相應神經元需要時，催化產生極微量（時，催化產生極微量（picomolar）的）的NO。 誘生型誘生型NOS （inducible NOS，iNOS），又稱），又稱型型NOS、NOS-2、macNOS、hep

4、NOS，存在于除神經元外，存在于除神經元外的多種組織中，正常情況下不表達，但的多種組織中，正常情況下不表達，但在炎癥和免疫反應剌激下，在炎癥和免疫反應剌激下，iNOS mRNA被誘導表達。被誘導表達。 根據根據NOS表達調節以及精氨酸類似物對表達調節以及精氨酸類似物對其抑制的其抑制的IC50值，將值，將eNOS和和nNOS歸為歸為原生型原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）。）。 被內毒素和細胞因子（被內毒素和細胞因子（cytokines）激活）激活的巨噬細胞，以及肝實質細胞、免疫細的巨噬細胞，以及肝實質細胞、免疫細胞和平滑肌細胞中，炎性細胞因子和內胞和平滑肌細胞中，炎性細

5、胞因子和內毒素誘導毒素誘導iNOS表達。表達。 必須指出，對必須指出，對NOS的傳統分型并不是絕的傳統分型并不是絕對無誤的，因為已有不少實驗證實，對無誤的，因為已有不少實驗證實，eNOS的激活可以不依賴的激活可以不依賴Ca2+。iNOS在人在人支氣管上皮細胞有原生型表達。支氣管上皮細胞有原生型表達。2. NOS基因和基因和NOS結構結構 NOS cDNA分子克隆證實至少有分子克隆證實至少有3種基因種基因編碼編碼NOS家族，即家族，即nNOS、iNOS和和eNOS。三者之間約有三者之間約有50左右的同源性。左右的同源性。nNOS和和eNOS之間同源性更高，約之間同源性更高，約60。而對。而對于每

6、于每1種種NOS，種屬之間的同源性可達，種屬之間的同源性可達8094。 其竣基端其竣基端1/2側與細胞色素側與細胞色素P-450還原酶相還原酶相似，同源性約似，同源性約36%，這一部分是相當保，這一部分是相當保守的。守的。 氨基端氨基端1/2側還含有血紅素、側還含有血紅素、CaM、四氫、四氫蝶呤、蝶呤、L-精氨酸的結合序列，但其定位精氨酸的結合序列，但其定位不是很明確，尤其是四氫蝶呤和不是很明確，尤其是四氫蝶呤和L-精氨精氨酸。比較幾種酸。比較幾種NOS的的N末端發現，末端發現，nNOS比其他比其他NOS多出一部分約多出一部分約232個氨基酸，個氨基酸，還不清楚此差異的意義。還不清楚此差異的意

7、義。（三）（三） NO生成的調節生成的調節 精氨酸精氨酸/NO通路可被通路可被L-精氨酸擬似物及其他化合精氨酸擬似物及其他化合物抑制，最常用的物抑制，最常用的NOS抑制劑為抑制劑為N單甲基單甲基L精氨酸（精氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）。）。 擬似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制擬似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制NOS，如氨基胍（，如氨基胍（aminoguanidine），這些抑制），這些抑制劑常被作為劑常被作為NO生物學研究工具藥，其中對生物學研究工具藥，其中對iNOS有選擇性抑制作用的一些藥物有臨床應用前景有選擇性抑制作用的一些藥物有臨床

8、應用前景（表（表9-3）。）。表表9-3常用常用NOS抑制劑與抑制劑與NO-sGC匯抑制劑匯抑制劑名稱名稱作用性質特點作用性質特點N-單甲基單甲基-L-精氨酸（精氨酸（L-NMMA）與與L-精氨酸競爭精氨酸競爭NOS，非，非選擇性選擇性NOS抑制劑，抑制抑制劑，抑制nNOS=eNOSiNOSN-硝基硝基-L-精氨酸（精氨酸（N-nitro-L-arginine，L-NA）似似L-NAME，但穩定。非，但穩定。非選擇性選擇性NOS抑制劑，抑制劑，nNOS=eNOSiNOS表表9-3常用常用NOS抑制劑與抑制劑與NO-sGC匯抑制劑匯抑制劑(續續)名稱名稱作用性質特點作用性質特點N-氨基氨基-L-

9、精氨酸（精氨酸（N-amino-L-arginine，L-NAA）nNOS=iNOSeNOS7-硝基吲唑（硝基吲唑（7-notroindazole，7-NI）nNOS=eNOS=iNOSN-亞氨乙基亞氨乙基-L-鳥氨酸鳥氨酸（N-iminoethyl-L-ornithine，L-NIO）iNOSeNOS=nNOS表表9-3常用常用NOS抑制劑與抑制劑與NO-sGC匯抑制劑匯抑制劑(續續)名稱名稱作用性質特點作用性質特點L-N-硝基精氨酸甲酯硝基精氨酸甲酯L-N-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)與與L-精氨酸競爭精氨酸競爭NOS，非，非選擇性強效抑制劑，選

10、擇性強效抑制劑，nNOS=eNOSiNOSN-氨基胍（氨基胍（N-aminoguanidine）iNOSeNOS=nNOSLY83583（6-amilino-518-quinolinedione）抑制抑制NO激活可溶性鳥苷激活可溶性鳥苷酸環化酶（酸環化酶（sGC）表表9-3常用常用NOS抑制劑與抑制劑與NO-sGC匯抑制劑匯抑制劑(續續)名稱名稱作用性質特點作用性質特點美藍美藍methylene blue MB sGC抑制劑，抑制劑，NO清除劑，清除劑，易透人細胞易透人細胞血紅蛋白血紅蛋白hemoglobin（Hb）與與NO結合使之失活，不結合使之失活，不能透入細胞能透入細胞氯化二苯碘氯化二苯

11、碘diphenylene-iodonium chloride（DPI）NOS不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑一、一、NO的滅活的滅活 NO可被體內多種物質如超氧陰離子、血可被體內多種物質如超氧陰離子、血紅素、各種含鐵血紅素酶巰基化合物滅紅素、各種含鐵血紅素酶巰基化合物滅活，半衰期僅數秒，故僅限于局部發揮活，半衰期僅數秒，故僅限于局部發揮作用。作用。內源性內源性NOS抑制物及其代謝酶系統抑制物及其代謝酶系統 內源性抑制物：內源性抑制物： 非對稱二甲基精氨酸（非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）和）和N-單甲單甲基基-L-精氨酸（精氨酸（L-N-nit

12、ro-arginine methyl ester ，L-NAME) 內源性抑制物在調節體內內源性抑制物在調節體內NO合成中起關合成中起關鍵作用。鍵作用。 代謝酶系統：代謝酶系統： 蛋白精氨酸甲基轉移酶（蛋白精氨酸甲基轉移酶（PRMT）催化，）催化，S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，催化蛋白腺苷甲硫氨酸為甲基供體，催化蛋白或多肽中的精氨酸殘基甲基化，最后經或多肽中的精氨酸殘基甲基化，最后經蛋白酶水解而產生蛋白酶水解而產生ADMA。 PRMT I催化產生非對稱二甲基精氨酸催化產生非對稱二甲基精氨酸（ADMA） PRMT II催化產生對稱性二甲基精氨酸催化產生對稱性二甲基精氨酸（SDMA），）， SDMA

13、不具抑制不具抑制NOS生物生物活性。活性。 代謝酶系統：代謝酶系統： ADMA經二甲基精氨酸二甲胺水解酶經二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。）水解成胍氨酸和二甲胺。 圖9-2 細胞內NO合成調節系統L-精氨酸 O2NOSNOADMAL-胍氨酸和二甲胺DDAH（-）（-）二、二、NO的生物學作用及其機制的生物學作用及其機制 NO是具有高度反應性的自由基，在體內是具有高度反應性的自由基，在體內廣泛存在，為一種細胞信號分子。廣泛存在，為一種細胞信號分子。（一）作為化學介質調節心血（一）作為化學介質調節心血管系統管系統 NO生物學效應主要通過提高環磷鳥苷生物學效應主要通過提高環

14、磷鳥苷（cGMP）水平來實現。）水平來實現。NO與其靶酶與其靶酶（可溶性鳥苷酸環化酶，（可溶性鳥苷酸環化酶，sGC）上亞鐵）上亞鐵血紅素的亞鐵基結合，血紅素的亞鐵基結合，sGC變構激活，變構激活，在在Ca2+參與下，催化三磷酸鳥苷酸環化參與下，催化三磷酸鳥苷酸環化為為cGMP。1. 1. 維持血管平滑肌緊張度維持血管平滑肌緊張度 （1）血管松弛）血管松弛 ：NO即為即為EDRF。在化學或血管張。在化學或血管張力剌激下，血管內皮生成力剌激下，血管內皮生成NO，進入相鄰的平滑肌細，進入相鄰的平滑肌細胞后，胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最終水平升高，激活下游蛋白激酶，最終引起肌球蛋白的輕

15、鏈去磷酸化，引起血管平滑肌引起肌球蛋白的輕鏈去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。松弛。 NO與內皮素（與內皮素（endothelins）保持動態平衡：若血）保持動態平衡：若血管內皮受損或功能缺陷（管內皮受損或功能缺陷（eNOS活性低下），則活性低下），則NO合成減少，內皮素的縮血管作用相對占優勢。合成減少，內皮素的縮血管作用相對占優勢。（2）控制血管有關的血流動力）控制血管有關的血流動力學特性學特性 紅細胞在肺中被氧化，血紅蛋白亞硝基紅細胞在肺中被氧化，血紅蛋白亞硝基化，并在血流中循環，在動化，并在血流中循環，在動靜脈運輸靜脈運輸中釋放中釋放NO基團。血紅蛋白的這種變構和基團。血紅蛋白的這種變構和帶

16、電子性質，與調節血管、控制血壓及帶電子性質，與調節血管、控制血壓及高效地將氧送到組織有關。這種血紅蛋高效地將氧送到組織有關。這種血紅蛋白白NO相關活性傳遞，顯示相關活性傳遞，顯示S亞硝亞硝基血紅蛋白可能有治療意義。基血紅蛋白可能有治療意義。（3）調節離子通道開放）調節離子通道開放 K+通道被通道被NO打開，是心外膜較大冠脈舒打開，是心外膜較大冠脈舒張的主要原因。在基底動脈，張的主要原因。在基底動脈，NO可降低可降低L型型Ca2+通道開放，從而控制血管緊張通道開放，從而控制血管緊張度。度。（4）血管緊張素相互作用）血管緊張素相互作用 在高血壓大鼠，觀察到在高血壓大鼠，觀察到NO通過兩種方式通過兩

17、種方式與血管緊張素相互作用，一是在平滑肌與血管緊張素相互作用，一是在平滑肌水平抑制對方的直接作用；二是通過增水平抑制對方的直接作用；二是通過增加對方合成與釋放，而間接增強對方的加對方合成與釋放，而間接增強對方的作用，從而控制血管緊張度及全身循環。作用，從而控制血管緊張度及全身循環。2. 抑制心肌收縮力：抑制心肌收縮力： 心肌中存在心肌中存在eNOS和和iNOS。 通過通過cGMP，激活蛋白激酶，激活蛋白激酶G，降低心肌，降低心肌L型鈣電流，從而降低收縮力。型鈣電流，從而降低收縮力。 改變心肌收縮蛋白對改變心肌收縮蛋白對Ca2+的親和力。的親和力。 激活激活cAMP磷酸二酯酶，降低細胞內磷酸二酯

18、酶，降低細胞內cAMP水平。水平。 NO代謝為過氧亞硝基陰離子（代謝為過氧亞硝基陰離子（ONOO-），），使心肌收縮蛋白硝基化。使心肌收縮蛋白硝基化。3.對心肌細胞凋亡的調控：對心肌細胞凋亡的調控： 促凋亡和抗凋亡雙重作用。促凋亡和抗凋亡雙重作用。 NO代謝為過氧亞硝基陰離子（代謝為過氧亞硝基陰離子（ONOO-），），直接促進調亡。直接促進調亡。 通過其他途徑誘導凋亡。通過其他途徑誘導凋亡。 通過上調通過上調Bcl-2表達，抑制表達，抑制L型鈣通道，型鈣通道，阻止細胞色素阻止細胞色素C釋放，釋放，caspas S-亞硝酰基亞硝酰基化來阻止調亡發生。化來阻止調亡發生。4. 抑制血小板聚集和粘附抑

19、制血小板聚集和粘附 血管內皮持續合成血管內皮持續合成NO至血管腔內表面，至血管腔內表面，血小板本身也能合成血小板本身也能合成NO，抑制血小板在，抑制血小板在血管內皮聚集和粘附，有抗血栓形成作血管內皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。用。 NO的這種生物學效應，在不影響血的這種生物學效應，在不影響血壓的生理濃度時就十分顯著，具有臨床壓的生理濃度時就十分顯著，具有臨床應用前景。應用前景。5. 抑制血細胞黏附抑制血細胞黏附 NO能抑制P-選擇素介導的中性粒細胞的黏附作用。 抑制黏附分子CD1、CD18等的表達等。6. 調節血管平滑肌細胞增生調節血管平滑肌細胞增生 NO能抑制血管內皮細胞合成膠原蛋白，能抑

20、制血管內皮細胞合成膠原蛋白，抑制血管平滑肌細胞的增殖。故有抑制抑制血管平滑肌細胞的增殖。故有抑制血管損傷初期的血管平滑肌過度增生作血管損傷初期的血管平滑肌過度增生作用。用。7. 促進血管增生促進血管增生 NO在血管內皮生長因子（VEGF）下游介導其促血管生成作用。 NO還在上游促進VRGF表達增強。8. 清除氧自由基清除氧自由基 3NO+O2-+H2O 3NO-+2H+ 當NO增多時，通過清除自由基而抑制細胞膜脂質過氧化。（二）（二）NO與心血管系統疾病與心血管系統疾病1. 心臟發育不良 NO調控胚胎心臟發育。 eNOS敲除小鼠模型易發生主動脈、二尖瓣畸形。2. 動脈粥樣硬化 危險因素使危險因

21、素使ADMA經二甲基精氨酸二甲經二甲基精氨酸二甲胺水解酶（胺水解酶（DDAH）減少，減少）減少，減少NO合成，合成，O2-增加，損傷血管。增加，損傷血管。3. 高血壓 高血壓的形成是一個復雜的病理生理過程。 一旦內皮細胞促進血管收縮的因子釋放增加（如內皮素、Ang II等），而NO不能相應增加時可能導致高血壓的發生和發展。4. 缺血再灌注損傷 再灌注時，再灌注時， O2-增加并和增加并和NO生成生成ONOO-，產生細胞膜脂質過氧化，導致產生細胞膜脂質過氧化，導致NO釋放減釋放減少，引起血小板黏附少，引起血小板黏附/聚集、冠脈流量減聚集、冠脈流量減少、缺血加重和收縮功能障礙。少、缺血加重和收縮功

22、能障礙。 炎癥時炎癥時iNOS活化，產生過量活化，產生過量NO，生成，生成ONOO-而加重細胞膜損傷。而加重細胞膜損傷。三、eNOS和DDAH遺傳多態性與心血管疾病 eNOS基因G894T和T786C突變以及4ab多態性與冠心病發生有關。 二甲基精氨酸二甲胺水解酶（二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）基因也被認為是一個心血管疾病相關基基因也被認為是一個心血管疾病相關基因。因。四、四、NO與神經系統與神經系統1. 1. 中樞神經系統中樞神經系統 中樞神經系統存在精氨酸中樞神經系統存在精氨酸/NO通路。主要通路。主要分布在小腦、上下丘腦、嗅球的粒細胞分布在小腦、上下丘腦、嗅球的粒細胞層、大腦皮質、

23、海馬、垂體后葉和視網層、大腦皮質、海馬、垂體后葉和視網膜的自主神經纖維。腦血管和膠質細胞膜的自主神經纖維。腦血管和膠質細胞的的eNOS和和iNOS也生成也生成NO，對腦血流及，對腦血流及炎癥反應起調節作用。炎癥反應起調節作用。NO在中樞所起的生物學作用主要有以下幾在中樞所起的生物學作用主要有以下幾個方面：個方面： （1）NO作為一種神經信息傳遞物質：作為一種神經信息傳遞物質： 參與新的記憶形成，但不影響對記憶的保持。參與新的記憶形成，但不影響對記憶的保持。 NO還還是一種特異的逆行信使，強化突觸前谷氨酸釋放。是一種特異的逆行信使，強化突觸前谷氨酸釋放。在此處在此處nNOS的活化，與的活化，與N

24、甲基甲基D天冬氨酸天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體有關。隨著突觸后）型谷氨酸受體有關。隨著突觸后NMDA受受體的活化，激活體的活化，激活Ca2+內流，從而激活內流，從而激活nNOS，合成釋，合成釋放放NO。產生的。產生的NO擴散至突觸前末梢并活化擴散至突觸前末梢并活化sGC，使，使得得cGMP水平升高，增加谷氨酸釋放，這在海馬和紋狀水平升高，增加谷氨酸釋放，這在海馬和紋狀體尤為明顯。體尤為明顯。 海馬的長時程增強（海馬的長時程增強（long-term potentiation，LTP）是一種長期突觸調節形式，是一種長期突觸調節形式，NO作為一種擴散信號，作為一種擴散信號，將將LTP擴散至相鄰神

25、經元的突觸。擴散至相鄰神經元的突觸。 （2）影響中樞神經遞質的釋放）影響中樞神經遞質的釋放 NO供體可誘導皮層神經原供體可誘導皮層神經原GABA或或AChde釋放釋放 在海馬可促進去甲腎上腺素的釋放在海馬可促進去甲腎上腺素的釋放 在紋狀體可增加多巴胺的基礎釋放在紋狀體可增加多巴胺的基礎釋放 （3）對）對NMDA （N-甲基甲基D-天門冬氨酸，天門冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受體通道的調解作用受體通道的調解作用 在中樞神經系統中，廣泛存在著在中樞神經系統中，廣泛存在著NMDA受體，受體，NMDA受體的興奮與抑制不僅與神經元本身的生長和受體的興奮與抑制不僅與神經元本身的生長和

26、突觸的塑造有關，而且還與大腦的認知功能、大腦的突觸的塑造有關，而且還與大腦的認知功能、大腦的發育以及中樞神經系統損傷時神經細胞的死亡或凋亡發育以及中樞神經系統損傷時神經細胞的死亡或凋亡有關有關 NO供體藥物可使供體藥物可使NMDA受體電流減少。受體電流減少。 （4）對腦血流的調節作用）對腦血流的調節作用 維持腦血管的舒張狀態維持腦血管的舒張狀態 腦局部區域血流量調節腦局部區域血流量調節 缺血時缺血時NO短暫增高，可對抗缺血損傷短暫增高，可對抗缺血損傷 （5）參與一些行為調節：）參與一些行為調節： 下丘腦是中樞最富含下丘腦是中樞最富含NOS的區域之一，的區域之一，其中室旁核中其中室旁核中NOS的

27、活性正常與否，與的活性正常與否，與陰莖勃起及哈欠等行為有關。陰莖勃起及哈欠等行為有關。 鑒于嗎啡作用于室旁核鑒于嗎啡作用于室旁核受體，可拮抗阿受體，可拮抗阿樸嗎啡和縮宮素誘導的陰莖勃起和哈欠，樸嗎啡和縮宮素誘導的陰莖勃起和哈欠，表明嗎啡的作用是由于下丘腦室旁核中表明嗎啡的作用是由于下丘腦室旁核中NO的一種下調的活性所介導的。的一種下調的活性所介導的。 （6）維持與強化痛覺）維持與強化痛覺 脊髓淺表及背側根神經節存在脊髓淺表及背側根神經節存在NOS。該。該處局部產生的處局部產生的NO與脊髓感受神經元對疼與脊髓感受神經元對疼痛感覺過程有關。來自外周纖維記錄痛痛感覺過程有關。來自外周纖維記錄痛覺和異

28、位沖動發放，通過脊髓覺和異位沖動發放，通過脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor) 受體活化或受體活化或延伸傳人的輸入，產生痛覺強化。延伸傳人的輸入，產生痛覺強化。 （7）對自主神經的作用）對自主神經的作用 通過參與前列腺素介導的交感神經的活通過參與前列腺素介導的交感神經的活化作用，中樞化作用，中樞NO尚能抑制外周迷走神經尚能抑制外周迷走神經引起的胃酸分泌作用。引起的胃酸分泌作用。 （8）對神經原的細胞毒性作用）對神經原的細胞毒性作用 在許多病理情況下，在許多病理情況下，NO可造成或加重神可造成或加重神經元的損傷和死亡。經元的損傷和死亡。 nNOS敲除小鼠在腦

29、梗死模型中，腦梗死敲除小鼠在腦梗死模型中，腦梗死體積比正常小鼠下降體積比正常小鼠下降40%。2. 2. 外周神經系統外周神經系統 外周植物神經中，有一類能表達外周植物神經中，有一類能表達nNOS的的非腎上腺素非膽堿（非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經，）能神經，其突觸前末梢合成釋放的其突觸前末梢合成釋放的NO，作為神經，作為神經遞質可對許多遞質可對許多NANC能神經支配的器官能神經支配的器官產生特殊的生理作用。產生特殊的生理作用。（1）調節胃腸道功能）調節胃腸道功能 胃腸道腸肌層胃腸道腸肌層NANC神經去極化，釋放神經去極化，釋放的的NO作為神經遞質，可產生與胃腸道蠕作為神經遞質，可產生與胃腸

30、道蠕動有關的松弛。動有關的松弛。（2）調節呼吸道功能）調節呼吸道功能 在人類呼吸道，在人類呼吸道，NO作為一種抑制性遞質，作為一種抑制性遞質，起著重要的調節作用。起著重要的調節作用。 NANC能神經釋能神經釋放放NO不僅能松弛氣道平滑肌，還能抑制不僅能松弛氣道平滑肌，還能抑制膽堿能神經釋放乙酰膽堿。膽堿能神經膽堿能神經釋放乙酰膽堿。膽堿能神經過多釋放乙酰膽堿是支氣管哮喘中氣道過多釋放乙酰膽堿是支氣管哮喘中氣道高反應性的重要機制之一。高反應性的重要機制之一。（3）調節生殖泌尿道功能）調節生殖泌尿道功能 分布至陰莖的盆神經叢含有高濃度的分布至陰莖的盆神經叢含有高濃度的nNOS。NO是調節陰莖勃起的

31、是調節陰莖勃起的NANC能能神經遞質，其機制是神經遞質，其機制是NANC能神經纖維能神經纖維Na+通道活化，釋放通道活化，釋放NO引起陰莖海綿體引起陰莖海綿體松弛，血液流入而導致陰莖勃起。松弛，血液流入而導致陰莖勃起。（4）胰島素分泌過程的重要調）胰島素分泌過程的重要調質質 內分泌細胞和胰島神經中有內分泌細胞和胰島神經中有NOS活性，活性，NO是胰島素分泌的抑制性調質。體內是胰島素分泌的抑制性調質。體內S亞硝基硫醇的形成，改變了亞硝基硫醇的形成，改變了細胞關細胞關鍵的細胞內和鍵的細胞內和/或膜巰基的平衡。生理量或膜巰基的平衡。生理量的自由基的自由基NO和和H2O2決定著體內還原型和決定著體內還

32、原型和氧化型谷脫甘膚（氧化型谷脫甘膚（GSH/GSSG）比值降）比值降低或升高，在胰島素分泌過程中起重要低或升高，在胰島素分泌過程中起重要的調節作用。的調節作用。（5）抑制嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺）抑制嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺 乙酰膽堿或去極化可引起嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺乙酰膽堿或去極化可引起嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺及鈣內流。腎上腺嗜鉻細胞和內皮細胞間存在功及鈣內流。腎上腺嗜鉻細胞和內皮細胞間存在功能上的相互作用，并存在與之有關的能上的相互作用，并存在與之有關的NO/鳥苷酸鳥苷酸環化酶通路。嗜鉻細胞鄰近的內皮細胞及神經末環化酶通路。嗜鉻細胞鄰近的內皮細胞及神經末梢中的心房利鈉肽和梢中的心房利鈉肽和NO，能通

33、過鳥昔酸環化酶，能通過鳥昔酸環化酶活化，并抑制活化，并抑制Ca2+經由電壓活化的鈣內流，介導經由電壓活化的鈣內流，介導cGMP-依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（PKG）的活化作用，）的活化作用，增進與遞質釋放有關的突觸囊泡蛋白磷酸化，從增進與遞質釋放有關的突觸囊泡蛋白磷酸化，從而抑制乙酰膽堿或去極化等促進的兒茶酚胺釋放。而抑制乙酰膽堿或去極化等促進的兒茶酚胺釋放。二、NO與神經系統疾病 （1）腦缺血 缺血后eNOS表達增多，具有調節局部血流、改善循環的作用。 缺血時nNOS活性增加，與介導缺血早期神經元的壞死有關。 （2）蛛網膜下腔出血 蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的發生率高達31.6%-60%

34、。這種腦血管痙攣與血管外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸減少有關。 （3）偏頭痛 偏頭痛的發作過程中存在L-精氨酸/NO/cGMP途徑。 NO供體硝酸甘油可誘發或加重偏頭痛 NOS抑制劑L-NMMA可明顯減輕偏頭痛的發作。 （4）其它與NO相關的神經系統疾病 阿爾茲海默病 帕金森病 癲癇 亨廷頓病（亨廷頓病OMIM143100是一種常染色體顯性遺傳病，其發病率為1/10000。大部分患者發病年齡在二十多歲。典型的亨廷頓病的臨床癥狀有：進行性舞蹈樣徐動癥，強直，癡呆，通常伴有癲癇。在舞蹈病出現大約十年前患者可表現為精神和行為異常。經X射線衍射可見尾狀核特征性的萎縮。本病的分子基礎是位于4p1

35、6.3的IT15基因編碼區多態性位點CAG重復序列增加超過其正常變化范圍所致 ） 肌萎縮側索硬化癥、多發性硬化癥、肌病、腦炎、腦脊髓損傷。三、三、NO供體的臨床應用前景供體的臨床應用前景 NO對心血管系統及神經系統的作用，具有廣泛對心血管系統及神經系統的作用，具有廣泛的醫用價值及開發前景。由于的醫用價值及開發前景。由于NO在體內半衰期在體內半衰期極短，僅數秒鐘，一般僅起局部作用；而且，吸極短，僅數秒鐘，一般僅起局部作用；而且，吸入入NO給藥的途徑不方便。故開發有臨床實用價給藥的途徑不方便。故開發有臨床實用價值的值的NO供體，既可作為一種供體，既可作為一種NO體內的運輸形式，體內的運輸形式，又可

36、作為一種貯存形式，明顯延長半衰期。現已又可作為一種貯存形式，明顯延長半衰期。現已有幾類不同結構的有幾類不同結構的NO供體用于臨床，在治療多供體用于臨床，在治療多種疾病中起重要作用。種疾病中起重要作用。（一）（一）NO供體藥物的分類供體藥物的分類 NO供體是指具有能釋放供體是指具有能釋放NO的不同結構的化合物。的不同結構的化合物。它們的化學活性取決于相關氮原子的氧化狀態，它們的化學活性取決于相關氮原子的氧化狀態，它控制著生理性轉化它控制著生理性轉化NO（一種（一種+2價的氧化狀態）價的氧化狀態）的速率與程度。由于各類的速率與程度。由于各類NO供體的化學結構和供體的化學結構和反應各不相同，它們要呈

37、現生物學活性就需要種反應各不相同，它們要呈現生物學活性就需要種類各異的酶系統（表類各異的酶系統（表9-4）。因此，產生的作用）。因此，產生的作用也不盡相同，例如，有機硝酸酯類為選擇性降低也不盡相同，例如，有機硝酸酯類為選擇性降低心臟前負荷的靜脈舒張劑，而硝普鈉則對動靜脈心臟前負荷的靜脈舒張劑，而硝普鈉則對動靜脈血管的舒張作用相等。該差異可能系血管不同部血管的舒張作用相等。該差異可能系血管不同部位酶活性表達不同；或由于體內硝普鈉主要為非位酶活性表達不同；或由于體內硝普鈉主要為非酶產生酶產生NO，因而更易均勻分布而致。，因而更易均勻分布而致。表表9-4NO供體藥物的分類及特征供體藥物的分類及特征化

38、學分類化學分類總體結構總體結構舉例舉例氧化狀態氧化狀態（NO+2）合成合成NO的機制的機制有機硝酸有機硝酸酯類酯類R3C-ONO2硝酸甘油，硝酸甘油，硝酸異山硝酸異山梨酯梨酯+5大多數經大多數經酶催化酶催化有機亞硝有機亞硝酸酯類酸酯類R3C-ONO亞硝酸異亞硝酸異戊酯，亞戊酯，亞硝酸異丁硝酸異丁酶酶+3酶催化及酶催化及化學水解化學水解無機亞硝無機亞硝基化合物基化合物(CN)5Fe2+NO硝普鈉硝普鈉+3化學還原化學還原和酶催化和酶催化表表9-4 NO供體藥物的分類及特供體藥物的分類及特征征 (續續)化學分類化學分類 總體結構總體結構舉例舉例氧化狀態氧化狀態（NO+2）合成合成NO的機制的機制斯

39、德酮胺斯德酮胺類類脈導敏，脈導敏，SIN（脈（脈導敏體內導敏體內代謝物）代謝物）+3a經肝代謝經肝代謝去環，然去環，然后經化學后經化學水解水解表表9-4 NO供體藥物的分類及特供體藥物的分類及特征征 (續續) 化學分類化學分類總體結構總體結構舉例舉例氧化狀態氧化狀態（NO+2）合成合成NO的機制的機制S-亞硝基亞硝基硫醇硫醇R3C-S-NOS-亞硝基亞硝基谷光甘肽，谷光甘肽，S-亞硝基亞硝基半光氨酸，半光氨酸， S-亞硝基亞硝基乙酰青霉，乙酰青霉， S-亞硝基亞硝基甲巰丙脯甲巰丙脯酸酸+3化學水解化學水解和酶催化和酶催化表表9-4 NO供體藥物的分類及特供體藥物的分類及特征征 (續續) a：結

40、構中不含：結構中不含NO，經代謝后末端呈，經代謝后末端呈RNN=O 化學分類化學分類 總體結構總體結構舉例舉例氧化狀態氧化狀態（NO+2）合成合成NO的機制的機制親核加成親核加成物物R2N-N(O)NO+3（二）（二）NO供體藥物的藥理作用供體藥物的藥理作用及臨床應用前景及臨床應用前景1. 1. 全身血液動力學作用全身血液動力學作用 NO供體用于心血管疾病的治療已有很長供體用于心血管疾病的治療已有很長歷史。目前硝酸甘油及其他有機硝酸酯歷史。目前硝酸甘油及其他有機硝酸酯類仍在心絞痛治療占主要地位。各種可類仍在心絞痛治療占主要地位。各種可供臨床使用的供臨床使用的NO供體也可用于急性心肌供體也可用于

41、急性心肌梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科血壓控制。血壓控制。（1）心絞痛控制）心絞痛控制 常用有機硝酸酯類。由于其在低劑量時以降低常用有機硝酸酯類。由于其在低劑量時以降低心臟前負荷占優勢，因而選擇性降低心室璧張心臟前負荷占優勢，因而選擇性降低心室璧張力，緩解心舒期冠脈受壓，增加心內膜下血流力，緩解心舒期冠脈受壓，增加心內膜下血流分布；而對心臟輸出量幾乎無影響，使其區別分布；而對心臟輸出量幾乎無影響，使其區別于其他于其他NO供體。此外，硝酸酯類還可選擇性擴供體。此外，硝酸酯類還可選擇性擴張較大的冠脈交通支，故使血流更易流至心肌張較大的冠脈交通支，故使血流更易流

42、至心肌缺血區，并增加側支循環。這種獨特的作用可缺血區，并增加側支循環。這種獨特的作用可能與局部血管代謝生成能與局部血管代謝生成NO的差異或輔助因子的差異或輔助因子（巰基）豐富有關。（巰基）豐富有關。（2）急性心肌梗塞）急性心肌梗塞 不同的不同的NO供體，由于其不同的血管活性，對供體，由于其不同的血管活性，對治療急性心肌梗塞也有較重要的血流動力學治療急性心肌梗塞也有較重要的血流動力學差異。硝酸甘油靜脈給藥，可獲多種益處，差異。硝酸甘油靜脈給藥，可獲多種益處，如減小梗塞區、改善局部和左室功能、減少如減小梗塞區、改善局部和左室功能、減少重建、降低醫院內并發癥和住院一年內死亡重建、降低醫院內并發癥和住

43、院一年內死亡率。但硝普鈉卻僅通過降低后負荷而減少心率。但硝普鈉卻僅通過降低后負荷而減少心肌耗氧量，故對伴有高血壓和心肌缺血的患肌耗氧量，故對伴有高血壓和心肌缺血的患者可能獲益。對血壓正常患者，可因降低后者可能獲益。對血壓正常患者，可因降低后負荷而促進冠脈負荷而促進冠脈竊流竊流，減少心肌血流，加，減少心肌血流，加重心肌梗塞，增加死亡率。重心肌梗塞，增加死亡率。（3）充血性心力衰竭）充血性心力衰竭 NO供體如有機硝酸酯類、硝普鈉、供體如有機硝酸酯類、硝普鈉、SIN-1等等在充血性心力衰竭中，均有理想的血液動力在充血性心力衰竭中，均有理想的血液動力學效應。所有的學效應。所有的NO供體均能降低前負荷；

44、供體均能降低前負荷；但對心衰時的全身血液動力學情況，取決于但對心衰時的全身血液動力學情況，取決于外周阻力的相對程度。為了快速達到心衰時外周阻力的相對程度。為了快速達到心衰時平衡前平衡前-后負荷的效應，提倡使用硝酸酯類合后負荷的效應，提倡使用硝酸酯類合用動脈擴張劑。療效最肯定的是硝酸酯用動脈擴張劑。療效最肯定的是硝酸酯鹽鹽酸肼屈嗪聯合用藥，它們既可增強運動耐受酸肼屈嗪聯合用藥，它們既可增強運動耐受力，又可增加左室射血分數。力，又可增加左室射血分數。（4）控制血壓）控制血壓 常將硝酸酯類與硝普鈉合用，控制全身血壓以常將硝酸酯類與硝普鈉合用，控制全身血壓以減少外科手術中血液流失。由于兩者作用迅速，減少外科手術中血液流