1、膽汁淤積性肝病管理指南（ 2021 ）要點膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態，臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀，僅表現為血清堿性磷酸酶（ALP）和丫-谷氨酰胺轉移酶（GGT ）水平升高，病情進展后可出現高膽紅素血癥， 嚴重者可導致肝硬化肝衰竭甚至死亡。各種原因使肝臟病變導致膽汁淤積 為主要表現的肝膽疾病統稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進一步加 重肝臟的損害。1 病因和分類 膽汁由肝細胞和膽管細胞產生，人每天總膽汁流約 600mL ，肝細胞提供 膽鹽依賴性膽汁（約 225Ml/d ）和非膽鹽依賴性膽汁（

2、約 225mL/d ），膽 管細胞提供另外 150mL/d 的膽汁。膽汁淤積是膽汁流量或形成障礙。膽 汁淤積性肝病按發生部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝細胞功 能障礙或毛細膽管、細膽管（v 15 m，亦稱閏管或H ering管）及小葉間 膽管（15100 mm ）病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內膽汁淤積；在膽管影像學上沒有主要膽管堵塞的表現，主要原因有藥物、酒精、病毒、細菌和 免疫等。膽汁淤積性肝病的發生率目前尚無確切數據。3 臨床表現除引起膽汁淤積原發疾病相關臨床癥狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發性改變。患者早期可無不適癥狀，可有乏力、納差、惡心、上腹不

3、適等非特異癥狀，膽汁淤積相關的臨床表現主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和肝性骨營養不良等。4 生物標志物膽汁淤積診斷最常用的生物標志物包括ALP、GGT、膽汁酸和膽紅素等4.1 ALP 和 GGT4.2 膽汁酸4.3 膽紅素4.4 分子標志物5 病理學6 診斷6.1 診斷標準鑒于現狀、近年進展和認識，本指南推薦的膽汁淤積診斷標準為： ALP 1.5 XULN ,且GGT 3 XULN。需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如FIC1 、2、4、5、6 型和 USP53 缺陷病等，表現為結合膽紅素或膽汁酸升高，GGT可不高。IFC3型、A 1 A g ille綜合征、Citrin缺陷病、膽管板

4、發育 畸形（CAroli病和先天性及囊性肝纖維化）和N iemAnn-PiCk 病（C 1 /C2型）等GGT很高。6.2 診斷步驟首先通過血清學檢測確定膽汁淤積是否存在；接著影像學和內鏡等方法確 定肝內和肝外膽汁淤積； 最后綜合分析得出診斷 （包括病史、 癥狀和體征、 血液生化、影像學、內鏡、肝活組織學和相關基因檢測等） （圖2）。6.3 與黃疸區別和聯系膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內的全部膽汁成分淤 積。黃疸是血液膽紅素濃度升高，皮膚和鞏膜等處發生黃染的現象。膽汁 淤積早期，僅有 ALP 和 GGT 升高，可不一定出現黃疸，只有當膽紅素超過34.2 m / L臨床上才顯現

5、黃疸。推薦意見1:肝生化檢查發現 ALP 1.5 XULN ,且GGT 3 XULN可診斷膽汁淤積性肝病。(B 1)部分FIC表現為結合膽紅素和/或膽汁酸升高,GGT可不咼。(B 2)推薦意見2:影像學檢查是區分肝內和肝外膽汁淤積的主要臨床手段，可根據情況選擇腹部超聲、 CT和M R CP。( C 1)推薦意見3:常規影像學檢查不能明確診斷，且臨床高度懷疑肝外膽道梗阻或膽管炎時建議 ERCP 或超聲內鏡檢查。 ( B1)推薦意見4:對于無法解釋的肝內膽汁淤積且 AMA /AMA 2和/或SP100 和或 GP210 陰性者應行其他抗體檢測,以排除系統性或其他器 官自身免疫性疾病,仍不能確定時可

6、行肝穿組織學檢查。 ( C 1 )懷疑遺傳 性膽汁淤積癥不能確診者可檢測相關基因。 ( B1)推存意見5:膽汁淤積性肝病早期可不出現黃疸，黃疸者需鑒別遺傳性高膽紅素血癥和溶血性疾病。( B1)治療原則是去除病因和對癥治療。最有效治療是病因治療，如手術或經內 鏡取結石或手術切除腫瘤解除梗阻，PBC 和 PSC 可用熊去氧膽酸（ UDCA ），藥物性和酒精性肝病及時停用有關藥和戒酒最為重要， 乙型和 丙型肝炎進行相應的抗病毒治療，自身免疫性肝炎可用皮質激素和或免 疫抑制劑取得緩解，代謝相關脂肪性肝病通過飲食、運動和生活方式干預7.2 藥物治療 藥物治療目的是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷

7、。主要的藥 物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸（SAMe ）、考來烯胺、奧貝膽酸和貝特類藥 等。7.2.1 UDCA7.2.2 SAMe7.2.3 考來烯胺7.2.4 奧貝膽酸7.2.5 貝特類藥7.2.6 其他治療推薦意見6:膽汁淤積性肝病治療原則是去除病因和治療膽汁淤積。治療藥物主要有UDCA （A 1）、S -腺苷蛋氨酸（B1）、考來烯胺（B 1）、貝特類（ B1）和奧貝膽酸（B1）等，可單用或聯用。推薦意見7:經上述藥物治療無效者可酌情選用激素和或免疫抑制劑、紫外線照射、體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法。 （ C2）推薦意見8:膽汁淤積性肝病患者經積極內科治療無效且612 個月內可能死亡或M

8、ELD 15應行肝移植評估。（B1）8 遺傳性膽汁淤積性肝病8.1 囊性纖維化相關的肝病（ CFLD）推薦意見9:CFLD 診斷基于肝囊性纖維化、腫大、生化指標異常及影像學檢出肝臟內數量及大小不一的囊性病變。（C 2） UDCA2030mg kg1 d- 1可改善CFLD肝生化和組織學指標。（C1）日常生活嚴重受限或 者終末期患者行肝移植評估。 （ B1）推薦意見10 :家族性肝內膽汁淤積癥（FIC）是一組常染色體隱性遺傳疾病，以瘙癢和黃疸為主要表現，可表現為輕重不等的譜系。（B1）基因檢測是確診的金標準。（B 1） FIC 1、2、4、5和6型以低GGT、嚴重瘙 癢為特征，可伴有不同的肝外表

9、現。FIC3型以高GGT為特征。FIC尚無有效的治療方法。（C2） UDCA可改善部分FIC 3型患者肝功能指標。（C2）膽汁分流對部分FIC患者肝生化指標有益。（C 2）晚期患者推薦肝移 植評估。（ B1）8.3 AlA g ille 綜合征推薦意見11 : AlA g ille綜合征主要發生于兒童及青少年，由JAG 1或NOTCH 2基因突變導致小葉間膽管減少，從而引起膽汁淤積伴瘙癢，及 心血管系統、眼、骨骼、面部異常為特征多系統損害，以對癥和支持治療 為主。（ C2）9 ICPICP 的發病機制涉及多種因素，遺傳、激素和環境因素起重要作用。9.1 診斷膽汁淤積出現于妊娠晚期，在分娩后自發

10、地迅速改善。特征為:（ 1 ）妊娠期嚴重瘙癢（多數起始于妊娠第2或第3階段）；（2） ALT和空腹膽汁酸和甘膽酸升高； （3）產后（ 46 周內）癥狀和體征自發緩解。9.2 治療UDCA 可作為治療 ICP 一線藥物，可改善 6780ICP 患者瘙癢和肝生化指標。推薦意見 12 ：ICP 診斷依據： （ 1 ）妊娠期瘙癢； （2）血清 ALT 水平以及空腹膽汁酸和甘膽酸水平升高； （3）除外其他原因的肝功能異常或瘙癢。產后肝生化指標完全正常后可確診。（ B2）推薦意見 13 ：UDCA和S-腺苷蛋氨酸可用于妊娠第2或第3期有膽汁淤積且有癥狀的患者，可緩解瘙癢并能改善肝生化指標（B1），但尚無胎

11、兒保護和減少并發癥的方法。 （ C2）10 肝外表現及處理10.1 瘙癢推薦意見 14 ： 考來烯胺是治療瘙癢一線藥物，推薦劑量是 4g/d ， 最大劑量不超過16 g /d 。注意應與其他藥物（尤其是UDCA膽酸）間隔46 h服用以避免影響其他藥物的吸收。(B2)推薦意見 15 : 利福平為瘙癢治療二線藥物， 開始一般以 150mg/d 單劑 口服，有效后繼續服用。如無效，可隔周階梯增加劑量至 300mg/d 。利 福平有潛在的肝損害，用藥期間必須密切監測肝生化指標。 (C2)推薦意見 16 : 口服阿片受體拮抗劑納曲酮為瘙癢治療三線藥物， 先小劑量口服 25mg/d ，無效后再逐漸提高劑量

12、至 50mg/d ， 以免引起類似麻 醉藥的戒斷作用。 (C1 )推薦意見 17: 選擇性 5-HT 再攝取抑制劑舍曲林為瘙癢治療四線藥物，初始劑量 50mg/d ，數周后可增加至 100mg/d 。(C2)推薦意見 18: 瘙癢經上述藥物治療無效者可考慮選用紫外線照射、 體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法。(C2)藥物和其他方法療效不佳的嚴重瘙癢患者考慮肝移植。 (C2)10.2 疲勞10.3 黃色瘤10.4 脂代謝紊亂10.5 脂肪瀉 推薦意見 19 : 膽汁淤積性疲勞需排除患者貧血、 糖尿病、 甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現。建議保證足夠睡眠、規律鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡。(

13、C2)選擇性5- HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、 阿 片受體拮抗劑和中樞神經興奮藥莫達非尼(100200mg/d )等有一定療 效。(C2)抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞。(C2)肝移植對疲勞改善無明顯作用。 ( C2)推薦意見 20:黃色瘤不需要特殊處理。 ( B 2 )他汀和貝特類藥物可用于伴有脂代謝紊亂的患者，考來烯胺有改善血脂異常作用。 (B2)10.6 肝性骨營養不良10.7 脂溶性維生素缺乏推薦意見 21 : 建議患者補充鈣及維生素 D 預防骨質疏松。成人每日鈣攝入量 800mg ；絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為 1000mg 。維 生素 D 的成年人推薦劑量為 200IU/d ；老年人推薦劑量為 400 800IU/d。(C 1)二膦酸鹽類(如阿侖膦酸鹽 70mg/周或伊班膦酸鹽 150mg/ 月或其他同類藥物)可治療和預防骨質疏松。