1、2014年第二季度細菌耐藥監測結果預警與應對策略由于抗菌藥物的廣泛不合理應用。細菌耐藥現象日益嚴峻，臨床出現大量多耐藥和泛耐藥菌株，給醫院感染預防控制帶來挑戰。細菌耐藥有一定的區域性和時間性，及時了解和掌握本院常見多耐藥菌的流行現狀及耐藥特征，有利于臨床醫師合理選擇抗菌藥物，提高治療效果，以達到減少為耐藥菌的產生。現對2014年第二季度病原菌分布情況和耐藥率進行公布，并向臨床科室提供細菌耐藥應對措施。12014年第2季度我院細菌耐藥率及預警信息細國名稱耐約率(<30%)耐約率(30%-40%)耐約率(40%-50%)耐約率(50%-75%)耐約率(>75%)銅綠假單胞菌頭抱哌酮舒巴

2、坦頭抱他呢亞胺培南頭抱叱歷阿米卡星哌拉西林他晚巴坦慶大毒素哌拉西林安布毒素劃、丙沙星左旋翼颯沙星頭抱曲松大腸埃希氏菌頭抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他坐巴坦亞胺培南頭抱西安布毒素左旋氧氟沙星慶大毒素甲氧¥氨喀呢磺胺哌拉西林頭抱叱歷頭抱他呢頭抱曲松頭抱吠辛頭抱睡咻劃、丙沙星金黃色葡萄球菌環丙沙星左旋氧氟沙星萬古毒素利福平利奈晚胺甲氧¥氨喀呢磺胺頭抱曲松本坐西林慶大毒素紅霉素克林毒素青霉素/、動桿菌甲氧葦氨幅噬磺胺頭抱叱歷阿米卡星頭抱他呢哌拉西林他口坐巴坦頭抱曲松亞胺培南哌拉西林安布毒素頭抱西頭抱吠辛甲氧¥氨喀噬磺胺頭抱睡林劃、丙沙星左旋氧氟沙星慶大毒素肺炎克'

3、番伯菌頭抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他坐巴坦亞胺培南劃、丙沙星左旋氧氟沙星頭抱西慶大毒素安布毒素頭抱叱歷頭抱他呢頭抱曲松頭抱吠辛頭抱睡咻甲氧平氮喀噬磺胺哌拉西林肺炎鏈球菌頭抱叱歷左旋氧氟沙星青霉素萬古毒素頭抱曲松頭抱吠辛紅霉素克林毒素甲氧¥氨喀呢磺胺表皮葡錮球菌萬古霉素利福平利奈晚胺左旋氧氟沙星環丙沙星克林毒素甲氧平氮喀呢磺胺紅霉素本坐西林頭抱曲松慶大毒素卡他布蘭漢菌頭抱哌酮舒巴坦哌拉西林他坐巴坦左旋氧氟沙星頭抱叱歷頭抱曲松頭抱吠辛頭抱西頭抱睡林甲氧平氮喀呢磺胺慶大毒素青霉素屎腸球菌萬古霉素利奈晚胺紅霉素青霉素左旋氧氟沙星利福平劃、丙沙星流感嗜血桿菌頭抱叱歷頭抱哌酮舒巴坦頭抱曲松左旋

4、氧氟沙星利福平克林毒素紅毒素頭抱吠辛慶大毒素甲氧平氮喀呢磺胺青霉素備注：耐藥率超過30%的抗菌藥物，提示“預警抗菌藥物”；耐藥率超過40%的抗菌藥物，提示“慎用抗菌藥物”；耐藥率超過50%的抗菌藥物，提示“參照藥敏試驗結果用藥”；耐藥率超過75%的抗菌藥物，提示“暫停該類抗菌藥物的臨床應用”。2細菌產生耐藥性機制2.1 銅綠假單胞菌耐藥機制銅綠假單胞菌對生存環境和營養條件要求很低，在自然界分布廣泛，甚至在醫院內環境經常可見，其具有多藥耐藥性及耐藥機制：（1）該菌能夠產生破壞抗菌藥物活性的多種滅活酶、鈍化酶和修飾酶。（2）基因突變，作用靶位變異。（3）細胞膜通透性降低。（4）主動泵出機制將進入的

5、藥物排到體外。（5）產生生物膜，阻隔白細胞、多種抗體及抗菌藥物進入細菌細胞內吞噬細菌。由于銅綠假單胞菌復雜的耐藥機制導致其感染具有難治性和遷延性。2.2 大腸埃希氏菌耐藥機制大腸埃希菌是G-桿菌中分離率較高的機會致病菌，可引起人體所有部位的感染并且呈多重耐藥性。（1） &內酰胺酶的產生大腸埃希菌對B-內酰胺類抗菌藥物耐藥主要是由超廣譜B-內酰胺酶（ESBLs）引起的，對頭霉素類及碳青霉烯類藥物敏感。ESBLs可分為五大類：TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型，大腸埃希菌ESBLs酶以TEM型最常見。TEM型ESBLs呈酸性，可水解頭抱他咤、頭抱曝歷。SHV型ESBLs呈堿

6、性，有水解頭抱嚷吩的航基。CTX-M型ESBLs呈堿性，對頭抱曝腸水解能力強于頭抱他咤。OXA型ESBLs呈弱酸性或弱堿性，主要水解底物是苯嘎西林，OXA型酶主要見于銅綠假單胞菌中，在大腸埃希菌中的分離率較低。AmpC&內酰胺酶AmpC酶主要作用于頭抱菌素類抗菌藥物，且不能被克拉維酸抑制。它是水解酶，與&內酰胺環竣基部分共價結合，在水分子作用下導致&內酰胺環開環，破壞&內酰胺類抗菌藥物抗菌活性。對酶抑制劑藥的耐藥的&內酰胺酶對酶抑制劑藥的耐藥的&內酰胺酶（IRT）主要有TEM系列衍變而來，又稱為耐酶抑制劑TEM系列酶。（2）藥物作用靶位的改變（3

7、）主動外排（4）外膜通透性的下降2.3肺炎克雷伯桿菌耐藥機制肺炎克雷伯桿菌屬于陰性桿菌，通常存在于人類腸道、呼吸道，是除大腸埃希氏菌外導致醫源性感染的最重要的條件致病菌。由于抗菌藥物的大量使用，在選擇性壓力下多藥耐藥肺炎克雷伯桿菌（KPN）菌株不斷出現，耐藥率日益上升，KPN耐藥機制包括：（1）產抗菌藥物滅活酶&內酰胺酶包括產超廣譜&內酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、耐酶抑制劑&內酰胺酶、碳青霉烯酶（KPC酶）及金屬&內酰胺酶（MBLs）等。ESBLs是耐藥KPN產生的最主要的一類酶，由質粒介導，產ESBLsKPN對青霉素類、頭抱菌素類及單環類藥物耐藥，但對頭

8、霉素類和碳青霉烯類及酶抑制劑敏感。KPN中AmpC酶由質粒介導，AmpC酶使KPN對臨床上廣譜&內酰胺類藥物耐藥，且不能被b內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦抑制，但對碳青霉烯類敏感。產耐酶抑制劑&內酰胺酶菌株對青霉素類及青霉素與&內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦的復合制劑均不敏感，可被他噪巴坦抑制。碳青霉烯酶（KPC酶）不能被EDTA抑制，由質粒介導。產KPC酶KPN對廣譜頭抱菌素類、單環類及碳青霉烯類耐藥。2009年外國學者Eleman等發現2例攜帶KPC酶的泛耐藥KPN甚至對多粘菌素和替加環素耐藥。金屬&內酰胺酶（MBLs）能被EDTA抑制，包括IMP、VIM、

9、NDM-1等類型，前兩者最常見且分布廣泛。產MBLsKPN對頭抱菌素類、單環類以及碳青霉烯類耐藥。由于其具有較強耐藥性和傳播性，被媒體稱為“超級細菌”。氨基糖昔修飾酶（AMEs）KPN對氨基糖昔類耐藥的主要機制是產AMEs,該酶可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低而導致耐藥。修飾酶包括N-乙酰轉移酶（AAC）、腺昔轉移酶（ANT）、磷酸轉移酶（APH）等。多藥耐藥KPNAMEs陽性率高達86.9%。（2）抗菌藥物滲透障礙細菌生物被摸（BF）形成BF是細菌適應環境形成的一種保護性生存方式，是細菌吸附于生物醫學材料或機體黏膜表面，分泌多糖蛋白復合物

10、后纏繞并聚集不同細菌隱藏其內部而形成的膜狀物。由于BF具有屏障作用，其內部細菌得以被保護，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，其內部細菌得以被保護，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，使其失效。BF菌的特殊結構和生理特性使菌體內抗菌藥物濃度顯著降低，而低于致死量的抗菌藥物更易誘導細菌產生&內酰胺酶而導致耐藥。外膜孔蛋白的改變革蘭陰性菌細胞外膜上存在由許多微孔蛋白組成的孔道，溶質可通過孔道進入外周間隙。若微孔蛋白改變或缺失，則抗菌藥物難以滲入細菌細胞內，導致耐藥。孔蛋白的改變能提高細菌耐藥性，與滅活酶并存時的耐藥程度較滅活酶單獨作用時高，可降低KPN對碳青霉烯類藥物的敏感性。（3）主動外排機

11、制主動外排以ATP供能，主動將滲入細菌細胞內的抗菌藥物泵出胞外，外排底物包括&內酰胺類、大環內酯類、唾諾酮類等抗菌藥物。（4）抗菌藥物作用靶位改變DNA旋轉酶和拓撲異構酶構象變異DNA旋轉酶和拓撲異構酶構象發生變化，使抗菌藥物不能與酶-DNA復合物結合，不能阻止細菌DNA的合成。引起KPN對唾諾酮類耐藥。另一種機制是細菌產生由質粒介導的耐藥基因qnr,其編碼蛋白與拓撲異構酶IV特異性結合，從而減少了唾諾酮類藥物的作用靶點，導致細菌耐藥。16srRNA甲基化酶細菌通過產16srRNA基因甲基化酶使藥物作用靶位(16srDNA)甲基化，導致甲基化的16srDNA與氨基糖昔類藥物的親和力下降

12、而耐藥。產16srRNA甲基化酶的細菌對氨基糖甘類泛耐藥。(5)基因盒-整合子系統與細菌耐藥性的獲得和傳播相關的基因元件，即整合子。它是能捕獲外源基因使其轉變為功能性基因的移動性DNA分子。常位于染色體、質粒或轉座子上，并能在其間移動。I、II和田類整合子為耐藥整合子。KPN中的整合子多為I、m類，II類整合子攜帶率降低。整合子可以在菌種間流動，在KPN多藥耐藥性的介導及傳遞中具有重要意義，促進KPN不斷出現新的耐藥方式，對臨床治療提出了嚴峻挑戰。2.4 鮑曼不動桿菌耐藥機制鮑曼不動桿菌廣泛分布于外界環境，主要存在水和土壤中，易在潮濕環境中生存，如浴盆、肥皂盒等處。該菌粘附力極強，易在各類醫用

13、材料上粘附，成為潛在貯菌源。止匕外，該菌還存在于健康人皮膚、咽部，也存在于結膜、唾液、胃腸道及陰道分泌物中。感染源可以是患者自身(內源性感染)，亦可以是鮑曼不動桿菌感染者或帶菌者，尤其是雙手帶菌的醫務人員。(1)產生抗菌藥物滅活酶：&內酰胺酶：最主要的是D組的OXA-23酶，部分菌株還攜帶超廣譜&內酰胺酶(ESBLs)、頭抱菌素酶(AmpC)和B類的金屬&內酰胺酶；氨基糖甘類修飾酶：由于各種修飾酶的底物不同，可導致一種和幾種氨基糖甘類抗生素耐藥。(2)藥物作用靶位改變：拓撲異構酶gyrA、parC基因突變導致的唾諾酮類抗菌藥物耐藥；armA等16SrRNA甲基化酶導致幾

14、乎所有氨基糖甘類抗生素耐藥。(3)藥物到達作用靶位量的減少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達。鮑曼不動桿菌基因組顯示，其富含外排泵基因，外排泵高表達在鮑曼不動桿菌多重耐藥中發揮重要作用。鮑曼不動桿菌能泵出的藥物包括(3內酰胺類，氨基糖甘類，紅霉素，氯霉素，四環素類，氟唾諾酮類，甲氧節咤。主動外排機制在鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類耐藥的機制中也有一定的作用。鮑曼不動桿菌的耐藥相當復雜，其本身具有的多重耐藥機制造成它的多重耐藥性，從其他菌株獲得耐藥基因并能表達，抗菌藥物的強大選擇壓力，是造成它對藥物耐藥性不斷上升的主要原因。2.5 金黃色葡萄球菌耐藥機制(1)青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌：產

15、生&內酰胺酶，水解青霉素中有效基團。(2)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA):獲得MeeA基團，編碼產生PBP2a,對&內酰胺類抗菌藥物敏感性減低。(3)萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA):獲得萬古霉素耐藥腸球菌的耐藥基因，使萬古霉素失去作用位點；或是細胞壁增厚，使萬古霉素不能到達作用靶位。2.6 肺炎鏈球菌耐藥機制（1）3內酰胺類抗生素的耐藥機制青霉素結合蛋白（PBPS）的改變；非青霉素結合蛋白因素：非PBPs基因相關的肺炎鏈球菌耐藥菌株都是感受態缺陷菌株。在哌拉西林耐藥菌株中存在一個非PBPs的耐藥基因cpoA（糖基轉移酶），其變異使肺炎鏈球菌在（3-內酰胺類抗菌

16、藥物破壞了細胞壁肽聚糖合成的情況下仍能生存，從而導致耐藥；murM基因變異與肺炎鏈球菌青霉素高水平耐藥及頭抱菌素耐藥相關；肺炎鏈球菌獲得性TEM基因可能是其對（3-內酰胺類藥物耐藥的原因之一。（2）肺炎鏈球菌對大環內酯類的耐藥erm基因介導核糖體靶位修飾：耐藥肺炎鏈球菌可合成Erm酶（erm基因編碼），將核糖體23SrRNA的2058位的腺喋吟殘基N26位二甲基化，從而使大環內酯類抗生素與核糖體作用位點的親和力下降，可引起大環內酯類抗生素高水平耐藥；mef基因介導的主動外排機制：大環內脂類外排基因（mef）編碼的產物是一種外排泵，能以大環內脂類抗生素為底物，通過消耗能量將藥物排出菌體外，從而降

17、低細菌對藥物的敏感性。MefA外排泵的特異性底物是十四元環和十五元環大環內酯類，mef基因介導的耐藥都發生在M型耐藥細菌，且一般是低水平耐藥（132g/mL）臨床上可以通過增加大環內脂類抗生素的劑量來克服此耐藥；50S核糖體突變：50S核糖體中23SrRNA任一位點的突變都會引起大環內酯類抗菌藥物與核糖體結合親和力的改變，從而導致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數量與耐藥水平呈正相關。（3）肺炎鏈球菌對唾諾酮類藥物的耐藥機制：肺炎鏈球菌對氟曜諾酮類藥物耐藥主要由兩個機制介導：一是DNA促旋酶及拓撲異構酶IV唾諾酮耐藥決定區域（QRDR）染色體變異；二是外排泵作用增加。3應對措施3.1 銅綠假單胞

18、菌（PAE）耐藥應對措施3.1.1 抗菌藥物不能盲目使用，應根據藥敏試驗的結果選擇應用。3.1.2 銅綠假單胞菌（PAE）對碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南、亞胺培南耐藥率最低，其次對含酶抑制劑的復合抗菌藥物頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他嘎巴坦耐藥率較低，對頭抱他咤耐藥率也較低，臨床應從其中選擇敏感性強且性價比高的藥物來治療PAE感染；雖然PAE對阿米卡星和氯霉素耐藥率較低，但因為前者的腎毒性和后者對造血系統的抑制作用，臨床醫師很少選擇應用。3.2 大腸埃希菌（ECO）耐藥應對措施3.2.1 氟唾諾類藥物已不適用于對大腸埃希菌感染的經驗治療，用藥需慎重。3.2.2 對頭抱毗腸與碳青霉烯類藥物的使用應

19、嚴格掌握適應癥，碳青霉烯類藥物僅適用于大腸埃希菌所致的嚴重感染。3.2.3 氨基糖甘類藥物與（3內酰胺酶抑制藥是治療大腸埃希菌感染較好的選擇。3.3 肺炎克雷伯桿菌（KPN）耐藥的治療策略3.3.1 輕、中度感染：首選復方（3-內酰胺類/伊內酰胺酶抑制劑。次選氨基糖甘類與頭霉素類抗菌藥物聯合治療。3.3.2 對上述治療效果不佳者，可選用碳青霉烯類抗菌藥物。3.3.3 對嚴重的產ESBLs腸桿菌科細菌感染者，首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯合治療方案。3.4 針對鮑曼不動桿菌耐藥的治療策略3.4.1 碳青霉烯類抗生素可通過細菌外膜上有通透性功能的孔蛋白，進入胞質間隙后與靶蛋白PBP結合，通過干擾細胞壁

20、的合成從而殺菌，因其對大多數&內酰胺酶具有高度穩定性，所以在臨床治療中能取得較好的療效，故臨床醫生可將碳青霉烯類抗生素作為經驗治療鮑曼不動桿菌引起的感染的一線藥物，同時應高度注意微生物實驗室的實驗結果，結合藥敏結果合理的調整使用有效抗菌藥物。3.4.2 舒巴坦可以抑制細菌產生的多種&內酰胺酶和多數超廣譜&內酰胺酶的同時，它還可以直接作用于細菌的青霉素結合蛋白PBR,從而顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用。3.4.3 由于外膜通透性下降及主動外排機制也是細菌的耐藥機制，這使得聯合用藥治療成為可能。多西環素和粘菌素聯合可能是最佳選擇，但臨床可操作性及真正療效報道甚少。我們在選

21、擇聯合用藥方案時，一方面要考慮到藥物的MIC值，另一方面應盡可能了解當地的主要耐藥表型，便于針對不同的耐藥機制，合理聯合用藥。3.4.4 對于泛耐藥鮑曼不動桿菌，也不一定就是無計可施，分析目前的泛耐藥鮑曼不動桿菌，發現在全耐藥中含舒巴坦的制劑有相當的比例為中介，選用相對大劑量的舒巴坦（46g/d）有效，這表明，如果有中介藥物，加大其劑量對泛耐藥鮑曼不動桿菌也是有望取得療效的。另一方面是新近研發的新型四環素類-替加環素，因其可以克服所有的泵出機制，雖然應用的經驗不多，卻可以作為一種很具有潛力的新藥。3.5 金黃色葡萄球菌耐藥應對策略3.5.1 在MRSA高度流行的醫院或科室，對疑似重度MRSA感

22、染患者，首先經驗性選擇抗MRSA藥物治療，再根據藥敏結果調整到相應敏感的藥物。3.5.2 不同器官的MRSA感染，疾病的嚴重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑有較大差異：皮膚感染：社區獲得性MRSA所致的膿皰病，建議局部應用夫西地酸或莫匹羅星進行治療。周圍無蜂窩組織炎的小膿腫在切開引流后一般不需要抗菌藥物治療。皮膚潰瘍并感染：皮膚MRSA定植較感染更為常見，單純的皮膚潰瘍只需局部應用夫西地酸或莫匹羅星治療。并發蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎或菌血癥的患者，或糖尿病患者足部潰瘍部位有MRSA定植的患者，應考慮針對MRSA進行全身治療。蜂窩組織炎/外科傷口感染：輕癥感染建議應用多西環素和克林霉

23、素治療。多西環素和克林霉素耐藥菌株的感染，應選擇糖肽類或利耐噪胺，無磺胺過敏者也可選擇復方新諾明；對于較嚴重的感染或者有菌血癥高度風險的患者，建議應用靜脈輸注糖肽類、利耐噪胺或達托霉素治療。如果考慮存在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨應用替加環素治療；有關聯合治療的臨床試驗極少，且聯合治療有增加藥物毒性的風險，不建議任何聯合治療方案。利福平聯合夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應明顯，不建議這種聯合。插管部位的感染：對伴有明顯硬結、蜂窩組織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴重感染，推薦靜脈應用糖肽類或利耐噪胺治療，輕癥感染可以口服藥物治療。對于單純的泌尿系感染，建議

24、根據體外藥敏結果來選用味喃妥因、甲氧節胺喀咤、復方新諾明等口服藥物治療。對于復雜的泌尿系感染，建議用糖肽類或達托霉素治療。MRSA骨和關節感染應以外科綜合治療為基礎。建議靜脈應用糖肽類單獨治療或聯合經靜脈應用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA感染，早期（癥狀出現2d內）手術對保存假體很重要。對于慢性假體感染，應進行外科清創、取出假體。沒有證據表明任何單藥或聯合用藥更具優勢。應用糖肽類或利耐噪胺治療MRSA菌血癥，療程至少14d。并發感染性心內膜炎或具有發生感染性心內膜炎高危因素者應延長療程至6周。利耐噪胺療程一般不超過4周，如需延長療程需注意其不良反應。達托霉素可以作為萬古霉素的

25、替代選擇。應用糖肽類或利耐噪胺治療MRSA引起的肺部感染；不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管擴張癥患者，抗MRSA治療的臨床意義尚不明確；利耐噪胺有良好肺組織穿透力，可用于此類患者的治療。對MRSA引起的深部眼睛感染和中樞神經系統感染，建議應用萬古霉素單獨或聯合利福平治療，根據藥敏也可選用利耐噪胺或復方新諾明；對靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可以考慮萬古霉素鞘內注射；慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細菌引起的眼睛淺部感染。外科手術感染的預防性用藥：對有MRSA定植史或感染史且未清除者，或有MRSA帶菌的高危風險者，在接受外科手術時需接受糖肽類預防感染。如估計患者有重新出現MRSA帶菌的可能或患者來自MRSA高流行的機構，建議使用糖肽類治療；對無MRSA定植的患者，建議應用氨基糖甘類預防葡萄球菌感染。3.6 肺炎鏈球菌耐藥應對策略3.6.1 一般PISP（中介水平耐藥）仍可選用青霉素治療，但應加大劑量；PRSP所致的下呼吸道感染可選用阿莫西林500mg庾拉維酸鉀125mg（675mg）配方的方案治療。3.6.2 奎奴普