1、Pd催化的偶聯反應1. Suzuki 反應反應2. Heck 反應反應3. Sonogashira 反應反應內容簡介內容簡介Pd Pd 催化的偶聯反應有較多類型，目前用途最廣泛催化的偶聯反應有較多類型，目前用途最廣泛的主要有以下三類的主要有以下三類: :2第一部分：第一部分： Suzuki 反應反應3在鈀催化下，有機硼化合物與有機鹵素化合物進行的在鈀催化下，有機硼化合物與有機鹵素化合物進行的偶聯反應，稱之為偶聯反應，稱之為Suzuki偶聯反應，或偶聯反應，或Suzuki-Miyaura 偶聯反應。偶聯反應。1. 前前 言言R1BY2R2XPdR1R2+baseBY2 = B(OR)2, 9-B

2、BN, B(CHCH3CH(CH3)2)X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4R1 = aryl, alkenyl, alkylR2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkylPd = Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2base = Na2CO3, NaOCH2CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3PO41.1 1.1 Suzuki反應的通式反應的通式 4Suzuki 偶聯反應的催化循環偶聯反應的催化循環過程通常認為先是過程通常認為先是Pd(0)與鹵代與鹵代芳烴發生芳烴發生氧化氧化-

3、加成反應生成加成反應生成Pd(II) 的絡合物，然后與活化的絡合物，然后與活化的硼酸發生的硼酸發生金屬轉移金屬轉移反應生成反應生成Pd(II)的絡合物，最后進行的絡合物，最后進行還原還原-消除消除而生成產物和而生成產物和Pd(0)。 1. 前前 言言1.2 1.2 Suzuki反應的機理反應的機理51. 前前 言言1.3 1.3 Suzuki反應的特點及研究方向反應的特點及研究方向這類偶聯反應有一些突出的優點：這類偶聯反應有一些突出的優點：1.1.反應對水不敏感；反應對水不敏感；2.2.可允許多種活性官能團存在；可允許多種活性官能團存在；3.3.可以進行通常的區域和立可以進行通常的區域和立體選

4、擇性的反應，尤其是，這類反應的無機副產物是無毒體選擇性的反應，尤其是，這類反應的無機副產物是無毒的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實驗室而且可以的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實驗室而且可以用于工業化生產。用于工業化生產。其缺點是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜其缺點是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環硼酸反應難以進行。環硼酸反應難以進行。目前，目前，Suzuki 偶聯反應的研究主要在以下幾個方向：偶聯反應的研究主要在以下幾個方向：1. 1. 合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；是氯代

5、芳烴）的配體；2. 2. 多相催化體系的多相催化體系的Suzuki偶聯反應偶聯反應研究；研究；3. 3. 應用于應用于Suzuki 偶聯反應的新合成方法研究。偶聯反應的新合成方法研究。62. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成經典合成單取代芳基硼酸經典合成單取代芳基硼酸( (酯酯) )的方法是用格氏試劑或鋰試劑的方法是用格氏試劑或鋰試劑和硼酸酯反應來制備和硼酸酯反應來制備。ArMgX+B(OMe)3ArB(OH)2H3O這種這種經典方法的缺點是單取代芳基硼酸酯有進一步生成二取經典方法的缺點是單取代芳基硼酸酯有進一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反應須在低溫下進行。代硼酸，甚至三烷基硼的

6、可能，因此反應須在低溫下進行。解解決這個問題的一個有效的辦法是使用硼酸三異丙酯和有機鋰試決這個問題的一個有效的辦法是使用硼酸三異丙酯和有機鋰試劑反應劑反應, , 可以避免二烷可以避免二烷( (芳芳) )基硼烷和三烷基硼烷和三烷( (芳芳) )基硼烷的產生。基硼烷的產生。反應完后通常加入稀鹽酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。反應完后通常加入稀鹽酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。RLi+B(OPri)3ArB(OPri)2HCl2.1 2.1 通過金屬有機試劑制備單取代芳基硼酸通過金屬有機試劑制備單取代芳基硼酸 72. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成通過通過Grinard試劑制備單取代芳基硼酸示

7、例試劑制備單取代芳基硼酸示例 通過有機鋰試劑制備單取代芳基硼酸示例通過有機鋰試劑制備單取代芳基硼酸示例FFFBrMgEt2OB(OMe)3THFFFFB(OH)2Patent EP1191008 A1ITMS(HO)2BTMS1. nBuLi, THF -78oC, 15min2. B(OMe)3 -78oC-25oC, 30min3. H+/HClChem. Eur. J. 2003, 9, 4430-444182. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成對于分子中帶有對于分子中帶有酯基、氰基、硝基、羰基酯基、氰基、硝基、羰基等官能團的芳香鹵代物來等官能團的芳香鹵代物來說說, , 無法通過有機金屬

8、試劑來制備相應的芳基硼酸。無法通過有機金屬試劑來制備相應的芳基硼酸。19951995年由年由IshiyamaIshiyama率先取得了突破率先取得了突破: : 通過二硼烷頻哪酯和芳基鹵發生偶聯反應制備相應通過二硼烷頻哪酯和芳基鹵發生偶聯反應制備相應的芳基硼酸酯的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)(yield: 60-98%)。這個方法還有一個。這個方法還有一個突出的優點就是還突出的優點就是還可以原位制備硼酸酯可以原位制備硼酸酯, , 然后然后“一鍋法一鍋法”和芳基鹵反應用于芳基和芳基鹵反應用于芳基- -芳基偶芳基偶聯反應聯反應。2.2 2.2 通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯通過二硼烷頻

9、哪酯制備芳基硼酸酯XG(RO)2B-B(OR)2Pd(dppf)Cl2KOAcDMSO, 80B(OR)2G92. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成1. 溶劑：溶劑：在極性溶劑里此偶聯反應的產率可以得到很大的提高：在極性溶劑里此偶聯反應的產率可以得到很大的提高：DMSO DMF dioxane toluene。 2. 堿：堿：經過驗證，經過驗證，KOAc是應用于這個反應最合適的堿，其他是應用于這個反應最合適的堿，其他的如的如K3PO4或或K2CO3這些堿性略強的堿會進一步使原料芳基這些堿性略強的堿會進一步使原料芳基鹵發生自偶聯反應的結果。鹵發生自偶聯反應的結果。3. 催化劑：催化劑：對于制備溴

10、代物和碘代物相應的芳基硼酸酯，對于制備溴代物和碘代物相應的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結果，又由于其具有易于反一般可以得到很好的結果，又由于其具有易于反應的后處理的優點，因此是公司目前最常用的一類催化劑應的后處理的優點，因此是公司目前最常用的一類催化劑。4. 對于氯代物對于氯代物，2001年年Ishiyama經過研究發現在經過研究發現在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此類反應可以接近定量的催化下此類反應可以接近定量的進行的進行 102. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例

11、通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例 BrKOAcBBOOOOBOOPd(dppf)Cl2DMSO, 80, 98 % J. Fluorine Chem.; 2005, 126(4), 483BHO2COHOHOHOHBHO2COOtoluene, reflux J. Org. Chem.; 2006, 71(20), 7915112. 有機硼試劑的合成有機硼試劑的合成2.3 2.3 烯基硼酸酯的制備烯基硼酸酯的制備 2.4 2.4 烷基硼酸酯的制備烷基硼酸酯的制備 Brn-Bun-BuB(Oi-Pr)2Brn-BuB(Oi-Pr)21. HBBr2S(CH3)

12、22. i-PrOH87%89%Et2OKHB(Oi-Pr)3Organometallics 1984, 3, 1392-1395.DHDOTDSBHBOTDSHHDDBIOOOTDSHHDDPd(dppf)Cl2NaOHHJ. Org. Chem. 1998, 63, 458-460.123. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用1. 1. 在整個在整個Suzuki-coupling反應循環中，反應循環中，Pd(0)Pd(0)與鹵代芳烴發生氧與鹵代芳烴發生氧化化- -加成反應生成加成反應生成Pd(II) Pd(II) 的絡合物這一步被認為是起決定作用的步的絡合物這一步被認為是起決定作用的步驟。底

13、物鹵代芳烴中離去集團的相對活性有如下特征：驟。底物鹵代芳烴中離去集團的相對活性有如下特征：I TfO I TfO Br ClBr Cl2. 2. 芳基和烯基上若帶有集團，則吸電子集團對氧化芳基和烯基上若帶有集團，則吸電子集團對氧化- -加成的促進加成的促進作用要比給電子集團強。在作用要比給電子集團強。在Pd(II)Pd(II)的絡合物的還原的絡合物的還原- -消除得到偶聯產消除得到偶聯產品的步驟中，相對的速率為：品的步驟中，相對的速率為：arylarylaryl alkylaryl alkylaryl n-aryl n-propylpropyln-propyl ethyln-propyl et

14、hylethyl methylethyl methylmethylmethyl3. 3. 應用于應用于Suzuki反應的催化劑最經典的是反應的催化劑最經典的是Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4，其它的有，其它的有PdClPdCl2 2、PdClPdCl2 2(dppf)(dppf)、Pd(OAc)Pd(OAc)2 2、Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2和和NiClNiCl2 2(dppf)(dppf)等等，等等，它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點，在具體它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點，在具體的反應上有成熟的應用。有些反應還需要另

15、外一些高催化活性的配的反應上有成熟的應用。有些反應還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電負性較強和空間位阻大。這是因體的參與，它們具有的共性就是電負性較強和空間位阻大。這是因為電負性較強的配體是有利于氧化加成反應；空間位阻大的配體有為電負性較強的配體是有利于氧化加成反應；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發高效價廉的新催化劑和配體是一個研究的方向。利于還原消除。開發高效價廉的新催化劑和配體是一個研究的方向。133. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用這一類反應是最常碰到的，所用的方法即為這一類反應是最常碰到的，所用的方法即為SuzukiSuzuki偶聯反應的普通偶聯反應的普通

16、操作：操作： 在水的存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑，加熱回流一段合在水的存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑，加熱回流一段合理的時間完成反應，但反應體系必須全程嚴格控制在無氧的環境下。理的時間完成反應，但反應體系必須全程嚴格控制在無氧的環境下。通通常如果反應可行的話，這種方法所得的產率也是較高的。常如果反應可行的話，這種方法所得的產率也是較高的。堿多用堿多用K K2 2COCO3 3，也有，也有K K3 3POPO4 4、NaNa2 2COCO3 3、CsFCsF、CsCs2 2COCO3 3、t-BuONat-BuONa等等等等, ,一般一般不用不用NaHCONaHCO3 3。溶劑體系一般用溶

17、劑體系一般用toluene/EtOH/Htoluene/EtOH/H2 2O, O, 也有也有CHCH3 3CN /HCN /H2 2O O或或dioxane/Hdioxane/H2 2O O。BrBrBMeOOHOHBrOMeNa2CO3, DME, refluxPd(PPh3)4Patent; US6518257 B1 (2003/02/11)3.1 3.1 普通的芳鹵和芳基硼酸的普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯偶聯143. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用 芳基硼酸的立體位阻對芳基硼酸的立體位阻對SuzukiSuzuki偶聯反應的影響比芳基鹵的偶聯反應的影響比芳基鹵的立體位阻對立體

18、位阻對SuzukiSuzuki偶聯反應的影響大得多。偶聯反應的影響大得多。當芳基硼酸的鄰位當芳基硼酸的鄰位是二取代物時是二取代物時, , 反應的速率很慢反應的速率很慢, , 收率很低。加入強堿水溶液收率很低。加入強堿水溶液如如NaOHNaOH或或Ba(OH)Ba(OH)2 2, , 以苯和以苯和DMEDME為溶劑對反應有顯著的加速作用。為溶劑對反應有顯著的加速作用。堿的強度對堿的強度對2,4,6-2,4,6-三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是: : Ba(OH)Ba(OH)2 2 NaOH K NaOH K3 3POPO4 4 Na Na2 2COCO3 3 Na

19、HCO NaHCO3 3。但是。但是, , 用弱堿往用弱堿往往比用強堿反應干凈一些。往比用強堿反應干凈一些。B(OH)2+ArXPd(PPh3)4aq. Ba(OH)2DME, 80Ar J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930.3.2 3.2 大位阻芳基硼酸參與大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應偶聯反應 153. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用NNHBrClFCNBOORRConditionsNNHClFCNCNBOHHOCNBOOCNBOO0 %42 %100 %J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269.有時候

20、可以將大位阻芳基硼酸轉化為硼酸酯，可以取得滿有時候可以將大位阻芳基硼酸轉化為硼酸酯，可以取得滿 意的結果。意的結果。163. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用2-醛基苯硼酸和醛基苯硼酸和2-碘甲苯在碘甲苯在Na2CO3水溶液和水溶液和DME中中80反反應應, 目標化合物的收率只有目標化合物的收率只有39%. 提高收率的一個方法是提高收率的一個方法是: 使用使用相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無水以無水K3PO4為堿為堿, 用用DMF作作溶劑溶劑, 收率可以提高到收率可以提高到89%。如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對水敏感的集團，如易水如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它

21、對水敏感的集團，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時也可以應用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使堿不溶也可以應用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進行解，很多的底物也可以進行SuzukiSuzuki偶聯反應。偶聯反應。 BCHOOO+ArXArCHOPd(PPh3)4K3PO4, DMF, 80Organometallics 1984, 3, 1392-1395.3.3 3.3 含敏感功能團的芳基硼酸參與含敏感功能團的芳基硼酸參與SuzukiSuzuki偶聯反應偶聯反應173. Su

22、zuki偶聯的應用偶聯的應用芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯示例偶聯示例 帶著酯基底物的帶著酯基底物的Suzuki偶聯反應示例偶聯反應示例 NHOOBrBOO(PH3P)4Pd K2CO3 H2O dioxaneNHOO+reflux Patent; US6958330 B1 (2005/10/25)FFBrMeO2CBFOHOHMeO2CFPd(dppf)Cl2Na2CO3, DCM, refluxPatent; US2002/55631 A1 (2002/05/09)183. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用雜環芳基硼酸參與雜環芳基硼酸參與Suzuk

23、i偶聯反應同樣可以得到好的結果。偶聯反應同樣可以得到好的結果。 3-3-吡啶基二乙基硼烷是一個對空氣和水份穩定的化合物吡啶基二乙基硼烷是一個對空氣和水份穩定的化合物, ,可以用來作雜環的芳化反應。可以用來作雜環的芳化反應。NMeOOCBrB(OH)2O2N+NMeOOCNO2Pd(PPh3)4aq. Na2CO3benzene J . Org. Chem. 1984, 49, 5237.NBrMeOC+NBEt2NMeOCNaq. NaOH,/ Bu4NClTHFPd(PPh3)4Synthesis 1984, 936.3.4 3.4 雜環芳基硼酸參與雜環芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應偶聯反

24、應193. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用對于芳基鹵和甲基硼酸對于芳基鹵和甲基硼酸( (酯酯) )參與的參與的Suzuki反應反應, , 收率一般都很收率一般都很低。一個改進的方法是用劇毒的低。一個改進的方法是用劇毒的TlOHTlOH或或TlTl2 2COCO3 3作堿作堿, , Suzuki反應反應的收率有所提高。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸的收率有所提高。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, , 取得了較好的結果。這種方法突出的優點是試劑易于制備取得了較好的結果。這種方法突出的優點是試劑易于制備, , 對空對空氣穩定氣穩定, , 并且用于并且用于Suzuki偶聯反應一般可以

25、得到較好的結果。偶聯反應一般可以得到較好的結果。MeBF3K+ArOTforArXPd(dppf)Cl2THF / H2O= 1: 1ArMeCs2CO3J . Org. Chem. 2003, 68, 5534-5539.3.5 3.5 烷基硼酸參與烷基硼酸參與Suzuki偶聯反應偶聯反應203. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用3.6 3.6 烯基烯基溴溴參與參與Suzuki偶聯反應偶聯反應 B(CH2)8CNOBrO(CH2)8CNPdCl2(dppf) (3 mol%)K2CO3 (2 equiv)DMF, THF, 50oC81%J. Am. Chem. Soc.1989, 111,

26、 314-321.213. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用3.7 Triflate參與參與Suzuki偶聯反應偶聯反應 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯反應有時候會因為在反應三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯反應有時候會因為在反應初期初期, , 催化劑配體催化劑配體PPhPPh3 3容易和容易和Triflate反應反應, , 從而導致催化劑分從而導致催化劑分解破壞為鈀黑。解破壞為鈀黑。如果在反應體系中加入和催化劑等當量的如果在反應體系中加入和催化劑等當量的LiBrLiBr或或KBrKBr就足以阻止這種分解反應就足以阻止這種分解反應。 OTfCO2MeBocHNArB(OH)2Pd(PPh3)4K2

27、CO3toluene90ArCO2MeBocHN75-94% J. Org. Chem.; EN; 57; 1; 1992; 379-381.ROTfPd(0)LnR-Pd(I)TfOLnR-Pd-BrnL2LiBrPPh3Ph3PR TfO+Pd(0)223. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用MitchellMitchell等報導了用等報導了用dppbdppb作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜類同芳基硼酸進行類同芳基硼酸進行SuzukiSuzuki反應，產率高達反應，產率高達9898%; %; 之后之后Wang ShenWang Shen等用等用三環已基磷三

28、環已基磷(PCy(PCy3 3) )作鈀的配體，發現此配體催化劑能夠最有效地激作鈀的配體，發現此配體催化劑能夠最有效地激活芳氯鍵，這可能是由于三環已基磷比三苯基磷有更多的電子，因活芳氯鍵，這可能是由于三環已基磷比三苯基磷有更多的電子，因而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時還發現在而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時還發現在Pd(PCyPd(PCy3 3)Cl)Cl2 2催催化下，鄰對位吸電子取代芳基氯能更有效的進行反應。化下，鄰對位吸電子取代芳基氯能更有效的進行反應。 OOMeClBOHOHOOMePd(Cy3)2Cl2, CsF, NMPTetrahedron Letter, 1997,

29、 38(22), 55753.8 3.8 芳基氯參與芳基氯參與SuzukiSuzuki偶聯反應偶聯反應233. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用Syun SatioSyun Satio等研究發現等研究發現, ,在零價鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在在零價鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在8080可高產率地發生偶聯反應，零價鎳由可高產率地發生偶聯反應，零價鎳由NiClNiCl2 2(dppf) (10 mol%)(dppf) (10 mol%)和和n-BuLi(40 mol%)n-BuLi(40 mol%)“一鍋一鍋”反應來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電反應來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因子

30、或給電子基因. . 此方法中鎳催化劑成本低，同時選用廉價的氯代此方法中鎳催化劑成本低，同時選用廉價的氯代芳烴作為反應物，因而有很高的工業應用價值；芳烴作為反應物，因而有很高的工業應用價值；也有人研究使用也有人研究使用NiClNiCl2 2(PPh(PPh3 3) )2 2來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應，在室溫下來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應，在室溫下以以80%80%的高產率合成了生物活性化合物。的高產率合成了生物活性化合物。 B(OH)2ClZZ+10 mol% of NiCl2(dppf) + 4 BuLiK3PO4, dioxane at 80CZ = 4-CN, 4-CH

31、O, 2- or 4-CO2Me, 4-COCH3, 4-NHAc, 3- or 4-CH3, 3- or 4-OMe, 4-NH2Tetrahedron Letter, 1996, 37(11), 29933.9 3.9 鎳催化體系用于鎳催化體系用于Suzuki偶聯反應偶聯反應243. Suzuki偶聯的應用偶聯的應用HOAr(OH)2XHOAr+0.3 mol% Pd/C300 mol% K2CO3H2O, r.t., 12 h, 77%99% J. Org. Chem. 2002, 67, 27213.10 3.10 其他方法其他方法研究發現，對某些碘代物，一些無磷配體催化劑可以在較為溫

32、和的研究發現，對某些碘代物，一些無磷配體催化劑可以在較為溫和的條件下高效的催化反應，如條件下高效的催化反應，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時，也等。同時，也可以避免反應中配體所形成的雜質對產品分離過程產生的困擾。可以避免反應中配體所形成的雜質對產品分離過程產生的困擾。Hiroa等以水作溶劑，室溫下等以水作溶劑，室溫下Pd/C 催化碘代苯酚與芳基硼酸的催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki 偶聯反應取得了非常好的結果。偶聯反應取得了非常好的結果。 這個方法因為號稱清潔生這個方法因為號稱清潔生產，對大規模生產具有很大意義。產，對大規模生產具有很大意義。253. Suzuki偶聯的應用

33、偶聯的應用NBrOCO2H(HO)2BNCO2HOPd / CNa2CO3, MeOH /H2Oreflux, 91%Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248BOHOHIOMePd(OAc)2OMe+K2CO3, acetoneH2OOrg. syn., Coll. Vol. 10, p.501; Vol. 75,p.61D. S. Ennis等用等用Pd /C 做催化劑大批量的進行做催化劑大批量的進行Suzuki-coupling反應，反應，以生產抗抑郁藥物，以生產抗抑郁藥物，SB-245570。直接直接Pd(OAc)2用于用于Suzuki偶聯反應示例偶聯反應示

34、例 26第二部分：第二部分： Heck 反應反應271. Heck 反應（前言）反應（前言）通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯反應稱為活性烯烴之間的偶聯反應稱為HeckHeck反應。反應。自從自從2020世紀世紀6060年代末年代末Heck Heck 和和MorizokiMorizoki獨立發現該反應以來獨立發現該反應以來, ,通過通過對催化劑和反應條件的不斷改進使其的應用范圍越來對催化劑和反應條件的不斷改進使其的應用范圍越來越廣泛越廣泛, ,使該反應已經成為構成使該反應已經成為構成C-CC-C鍵的重要反應之一鍵的重要

35、反應之一。另外，。另外，HeckHeck反應具有很好的反應具有很好的TransTrans選擇性。選擇性。RXPd(0)ZRZX = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc282. Heck 反應機理反應機理研究表明，研究表明，Heck反應的機理反應的機理有一定的規律，通常認為反有一定的規律，通常認為反應共分四步：應共分四步：1）氧化加成（）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R為烯基或芳為烯基或芳基，基，X=I TfO Br Cl)與與Pd0L2的加成，形成的加成，形成Pd配配合物中間體；合物中

36、間體；2）配位插入）配位插入 Cordination-insertion）:烯鍵插入烯鍵插入Pd-R鍵鍵的過程；的過程； 3）-H的消除；的消除； 4）催化劑的再生）催化劑的再生：加堿催化：加堿催化使重新得到使重新得到Pd0L2。 293. Heck 反應分類反應分類I+Pd(OAc)2 (20 mol%)nBu3N (1 eq)NMP, 100C, 2hNolley, J.P.; Heck, R. F.; Tetrahedron 1972, 37, 2320第一篇第一篇分子間分子間該該反應反應的報道是的報道是Heck Heck 在在19721972年發表年發表Mori 和和 Ban于于197

37、7年首次報道了年首次報道了分子內分子內的的HeckHeck反應：反應：BrNAcCO2MeNAcCO2MePd(OAc)2 (2 mol%)PPh3, DMFTMEDA (2 equaiv)125C, 5h43%Indole product formed asresult of Pd-H isomerizationof product clefinMori, M.; Ban, K.; Tetrahedron 1977, 12, 1037HeckHeck反應可以分為兩大類：反應可以分為兩大類：分子內反應分子內反應和和分子間反應分子間反應 304. 分子內分子內Heck反應反應 該類反應主要用于該

38、類反應主要用于生成環外雙鍵生成環外雙鍵。環外雙鍵是合成上一大難題，該反。環外雙鍵是合成上一大難題，該反應成功的應用具有重大意義。目前已有合成的報道應成功的應用具有重大意義。目前已有合成的報道。MeOOOMeINONCO2MeOMeMeOOOMeNONCO2MeOMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)MeCN, 80C, 10h90%Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6094該反應還被該反應還被DanishefskyDanishefsky應用到全合成應用到全合成TaxolTaxol上。上。OTfOOTBSOOOHO

39、OTBSO OOHPd(PPh3)4 (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85C49%Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 28434.1 4.1 生成烯基取代的反應生成烯基取代的反應31 從從2020世紀世紀8080年代早期研究以來年代早期研究以來HeckHeck反應得到了廣泛的應用。反應得到了廣泛的應用。19891989年，年，Shibasaki Shibasaki 和和Overman Overman 首先報道不對稱首先報道不對稱HeckHeck反應。反應。ICO2MeCO2MeHPd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BI

40、NAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)74% (46% ee)Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60CJ.Org.Chem. 1989, 54, 4738OOTfPd(OAc)2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)Et3N, C6H6, rtO90% (45% ee)J.Org.Chem. 1989, 54, 5846同一年，同一年，OvermanOverman及其工作組首先利用及其工作組首先利用Heck Heck 反應合成了手性季碳原子反應合成了手性季碳原子4. 分子內分子內Heck反應反應4.2 4.2 形成季碳中心的反應形成季碳中心的反

41、應32像天然產物像天然產物physostigminephysostigmine的合成，成功的運用和的合成，成功的運用和HeckHeck反應構成手性的反應構成手性的季碳中心。季碳中心。MeOINMeOOTIPSPd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%)(S)-BINAP (23 mol%)PMP, DMA, 100CMeONMeOTIPSO3 M HClTHF, rtMeONMeCHOOMeNH3Cl, Et3NLiAlH4, THF, reflux84% (95% ee)(88%)MeONMeNMeH(-)-esermethole1) BBr3, CH2Cl2, rt2) Na, Et

42、2O, MeNCO(31%)(-)-physostigmineMeNHCO2NMeNMeHJ.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 65004.4.分子內分子內HeckHeck反應反應33 Zeigler Zeigler 利用利用HeckHeck反應成功合成十六元環的大環多烯化合物反應成功合成十六元環的大環多烯化合物也有多烯經過多次分子內也有多烯經過多次分子內HeckHeck反應，一步構建多個碳碳鍵和多元環。反應，一步構建多個碳碳鍵和多元環。Overman Overman 就成功應用就成功應用HeckHeck反應一步構建了二個環和二個季碳中心。反應一步構建了二個環和二個季碳中心。4.

43、 分子內分子內Heck反應反應IOOOPdCl2(MeCN)2 (100 mol%)NEt3, MeCN, 25COOO55%16 member ring formationTetrahedron, 1981, 37, 4035OTBSIRHOHR1, Pd(OAc)2 (30% mol)PPh3 (60% mol)Ag2CO3, THF,2, TBAF, THFJ.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 54674.3 4.3 多烯大環的合成多烯大環的合成 345. 分子間分子間Heck反應反應 端基烯烴與鹵代芳香烴發生分子間端基烯烴與鹵代芳香烴發生分子間Heck反應，是研究最早的

44、一類反應，是研究最早的一類反應。這類反應已經成為芳烴烷基化的重要反應。反應。這類反應已經成為芳烴烷基化的重要反應。 該類反應在鹵代物中，該類反應在鹵代物中，鹵素的鹵素的位的碳原子上不能有位的碳原子上不能有SP3雜化的氫雜化的氫原子。主要是因為這類鹵代物形成烷基鈀絡合物時，氫化鈀的消原子。主要是因為這類鹵代物形成烷基鈀絡合物時，氫化鈀的消除反應速度大于烯烴的加成反應，因此僅有消除產物。鹵代芳烴、除反應速度大于烯烴的加成反應，因此僅有消除產物。鹵代芳烴、鹵代雜環、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應。鹵代雜環、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應。但其他一些鹵但其他一些鹵素的素的位的碳原子上沒有位的碳原子

45、上沒有SP3雜化的氫原子存在的化合物由于種種雜化的氫原子存在的化合物由于種種原因也不能正常反應，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰原因也不能正常反應，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。該類反應常用碘代物和溴代物為反應底物，碘代物相甲基溴等。該類反應常用碘代物和溴代物為反應底物，碘代物相對溴代物反應活性要高。氯代物反應活性很差（幾乎不反應或者對溴代物反應活性要高。氯代物反應活性很差（幾乎不反應或者收率很低）。收率很低）。5.1 5.1 常規分子間常規分子間Heck反應反應35CH2CHCO2CH3+Et3N, 100BrPd(OAc)2, POTNO2NO2CO2CH3CH2CHC

46、O2CH3+Et3N, CH3CN, 100Pd(OAc)2, POTNBrNCO2CH35. 分子間分子間Heck反應反應在大多數情況下，在大多數情況下，Pd-HPd-H的消除符合的消除符合Curtin-HammettCurtin-Hammett動力學控動力學控制規則，即過渡態的能量反應了順反異構體的比例。一般情制規則，即過渡態的能量反應了順反異構體的比例。一般情況下，除非況下，除非R R特別小（如特別小（如 CNCN）, ,反式異構體是主要產物，反式異構體是主要產物，（見下例）。其選擇性甚至超過（見下例）。其選擇性甚至超過Wittig-HornerWittig-Horner反應。但由于反應

47、。但由于存在異構化，熱力學控制時常常產生二者的混合物，從而導存在異構化，熱力學控制時常常產生二者的混合物，從而導致例外的情況出現。致例外的情況出現。決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數目。一般情況下，取代基越大，數目越多，反應速度越小，收目。一般情況下，取代基越大，數目越多，反應速度越小，收率越低率越低。 365. 分子間分子間Heck反應反應 1992年，年，Tamio Hayashi等報道了手性鈀催化的環狀烯烴等報道了手性鈀催化的環狀烯烴的不對稱的不對稱Heck芳基化反應。芳基化反應。ArOTf +OOOArAr+Pd

48、(OAc)2-2(R)-BINAPbase, benzene, 40 1a: Ar = Ph (96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee)1c: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1d: Ar = 2-naphthyl (96% ee)Pure & Appl. Chem., 1992, 64(3), 4215.25.2不對稱分子間不對稱分子間HeckHeck反應反應 37堿對芳基化產物的對應選擇性有一定的影響。堿對芳基化產物的對應選擇性有一定的影響。 例如例如, 用高用高位阻的強堿性位阻的強堿性1，8-雙（雙（N,N-二甲氨基）萘時，其二甲氨基）萘時

49、，其1a的對的對應選擇性超過應選擇性超過96%ee。 若用若用2，6-二甲基吡啶作堿時，二甲基吡啶作堿時，1a的對應選擇性為的對應選擇性為69%ee。ArOTf+OPd(OAc)2-2(R)-BINAP+ base, - base-HOTfin benzeneOAr(R)-2(S)-3+OArPPh2PPh21a: Ar = Ph (96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee)1c: Ar = m-ClC6H4 (96% ee)1d: Ar = o-ClC6H4 (92% ee)1e: Ar = p-AcC6H4 (96% ee)1f: Ar = p-NCC6H4 (96

50、% ee)1g: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1h: Ar = 2-naphthyl (96% ee)(R)-BINAP5.5.分子間分子間Heck反應反應385. 分子間分子間Heck反應反應5.3 非常用離去基團的非常用離去基團的Heck反應反應 ArN2BF4+COOMeCOOMeAr5% Pd/CMeOH, 40-60 Synlett. 1995, 4415.3.1 Beller等人報道了等人報道了重氮鹽參與的重氮鹽參與的Heck反應反應不需要膦不需要膦 催催化劑和胺，條件溫和，是很實用的芳基化反應。化劑和胺，條件溫和，是很實用的芳基化反應。395. 分子間分子間He

51、ck反應反應 5.3.2 碘鹽參與的碘鹽參與的Heck反應反應條件也比較溫和，用水作溶劑條件也比較溫和，用水作溶劑反應較快，適用于一些懼怕激烈反應條件的底物。對于二反應較快，適用于一些懼怕激烈反應條件的底物。對于二芳基碘鹽的芳基碘鹽的Heck反應，一般常溫下得到一取代的產物，回反應，一般常溫下得到一取代的產物，回流條件下得到二取代產物。流條件下得到二取代產物。OHOHPh+Ph2I+BF4-Pd(OAc)2 (2mol%)CH3CN/H2O(5:1), rtJ. Org. Chem. 1996, 61, 2604405. 分子間分子間Heck反應反應 5.3.3 酰氯參與的酰氯參與的Heck反

52、應反應一般在非極性溶劑中使用弱堿一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005 mol%）。）。COClXXXYPd(OAc)2, BnNMe2,p-xylene,100-130NaOAc, DMF, 100-130BrBrYJ. Organomet. Chem. 1984, 265, 323415. 分子間分子間Heck反應反應 5.3.4 將酸酐應用于將酸酐應用于Heck反應時反應時20世紀末才發現的，它的世紀末才發現的，它的優點在于不需要任何堿的存在。優點在于不需要任何堿的存在。(ArCO2)O +RArR

53、PdCl2, NaBrNMP,100 Chem. Eur. J. 1999, 5, 310742第三部分：第三部分：Sonogashira Sonogashira 反應反應431. Sonogashira 反應（前言）反應（前言）Sonogashira交叉偶聯反應指有機親電試劑與末端炔交叉偶聯反應指有機親電試劑與末端炔烴之間的反應，烴之間的反應，是目前形成碳碳鍵是目前形成碳碳鍵, ,合成不同炔烴合成不同炔烴（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一。已被廣泛（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一。已被廣泛應用在天然產物和生物活性化合物的合成和材料科應用在天然產物和生物活性化合物的合成和材料科學等領域。學等

54、領域。RX+RPd(II)RR442. 早期早期Sonogashira反應的局限性反應的局限性SonogashiraSonogashira交叉偶聯反應普遍采用的催化體系是鈀交叉偶聯反應普遍采用的催化體系是鈀(II)(II)、膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯反應中最常用膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯反應中最常用的配體為單齒、高位阻和供電子能力強的三芳基膦。的配體為單齒、高位阻和供電子能力強的三芳基膦。局限性之一：局限性之一：在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)(CuI)可導可導致銅乙炔絡合物的形成，它進一步引起末端炔的自身偶致銅乙炔絡合物的形成，它

55、進一步引起末端炔的自身偶聯反應。聯反應。該副反應的存在大大降低了目標化合物的產率，該副反應的存在大大降低了目標化合物的產率，特別是在末端炔難得的情況下。特別是在末端炔難得的情況下。 452. 早期早期Sonogashira反應的局限性反應的局限性局限性之三局限性之三：現有：現有Sonogashira交叉偶聯反應的催化體系對反交叉偶聯反應的催化體系對反應底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的應底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以發展一種高效芳基氯化物，所以發展一種高效Sonogashira交叉偶聯反應的交叉偶聯反應的催化體系是國內外眾多學者的研究目標。催

56、化體系是國內外眾多學者的研究目標。 局限性之二局限性之二：通常使用的含磷配體大多數對水和空氣敏感，通常使用的含磷配體大多數對水和空氣敏感，價格昂貴且有毒，反應條件苛刻，并且反應中含磷配體在升價格昂貴且有毒，反應條件苛刻，并且反應中含磷配體在升溫過程中容易發生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從溫過程中容易發生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從而使整個反應成本昂貴，且反應要在惰性氣體氛圍下進行，而使整個反應成本昂貴，且反應要在惰性氣體氛圍下進行，因此也不利于其工業化。因此也不利于其工業化。46 1. 1. 新配體的引入；新配體的引入；2. 2. 新型催化體系的發現；新型催化體系的發現；3. 3

57、. 底物的種類增多；底物的種類增多；4. 4. 應用范圍的拓展。應用范圍的拓展。3. Sonogashira反應研究的新進展反應研究的新進展最近幾年，對最近幾年，對Sonogashira反應的研究反應的研究在以下幾個方面取得了很大進展：在以下幾個方面取得了很大進展：473.1 新配體的引入新配體的引入NNONI+Pd(OAc)22 eq.NNNOPdNNII1ArX+RArR1 mol% 1, 1 mol% PPh32 mol% CuI1.2 eq. Et3NDMFX = Br, 80 oC, 5-24 hX = I, r.t. 2-24 hyield 74%THFrefluxNHCOrg.

58、Lett. 2002,1411在原催化體系在原催化體系Pd(OAC)2Pd(OAC)2，PPh3PPh3和和CuICuI中引入配體中引入配體NHCNHC，同時，同時改用改用DMFDMF做溶劑取得了較好的收率。做溶劑取得了較好的收率。 48RX+RPd(OAc)2RRDABCOMeCN, airX = I, BrR = 2-py, n-C5H11, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, ArOHOHandNNDABCOJ. Org. Chem. 2005, 70, 4393LiLi等用叔胺作為鈀催化等用叔胺作為鈀催化SonogashiraSonogashira交叉偶聯反應的配體交叉偶聯反

59、應的配體的研究情況，的研究情況，發現在以發現在以DABCODABCO為配體時為配體時, ,不同碘代芳烴和不同碘代芳烴和較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發生較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發生SonogashiraSonogashira交叉偶聯反應交叉偶聯反應, ,而且醋酸鈀的用量可以降低而且醋酸鈀的用量可以降低至至0.0001 mol%0.0001 mol%，最高催化效率可以達到，最高催化效率可以達到720000720000。3.1 新配體的引入新配體的引入493.2 新型催化體系的發現新型催化體系的發現ElangovanElangovan等人控制反應在氫氣和氮氣或氬氣下進等人控制

60、反應在氫氣和氮氣或氬氣下進行，可以使副反應末端炔的自身偶聯降低到行，可以使副反應末端炔的自身偶聯降低到2 2，較高收率地得到較高收率地得到SonogashiraSonogashira交叉偶聯的產物。交叉偶聯的產物。 3.2.1 3.2.1 氫氣和惰性氣體環境催化體系氫氣和惰性氣體環境催化體系由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)(CuI)可導可導致銅乙炔絡合物的形成，它進一步引起末端炔致銅乙炔絡合物的形成，它進一步引起末端炔的自身偶聯反應。的自身偶聯反應。50它是由鈀催化劑和堿組成它是由鈀催化劑和堿組成，其中常用的鈀催化劑主其中常用的鈀催化劑主要有要有Pd(OA