1、A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 第一頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第二頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第三頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第四頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第五頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)根據藥物在分子水平上的作用方式根據藥物在分子水平上的作用方式(fngsh)，可把藥物分成兩種類型，即，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結構藥物非特異性結構藥物（Structurally Nonspecific Drug）和）和特異性結構藥物特異性結構藥物（Structu

2、rally Specific Drug）。）。 非特異性結構藥物的藥理作用與化學結構類型的關系較少，主要受非特異性結構藥物的藥理作用與化學結構類型的關系較少，主要受藥物藥物的理化性質的理化性質的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數脂水（氣）分配系數的影響。的影響。 特異性結構藥物發揮藥效的本質是藥物小分子與受體生物大分子的有效特異性結構藥物發揮藥效的本質是藥物小分子與受體生物大分子的有效結合，這包括二者在結合，這包括二者在立體空間上互補立體空間上互補；在；

3、在電荷分布上相匹配電荷分布上相匹配，通過，通過各種鍵力各種鍵力的作用的作用使二者相互結合，進而引起使二者相互結合，進而引起受體生物大分子構象的改變受體生物大分子構象的改變，觸發機體微，觸發機體微環境產生與藥效有關的一系列生物化學反應。環境產生與藥效有關的一系列生物化學反應。 第六頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 藥物的構效關系、藥物作用方式 構構效關關系（SAR）藥藥物的化學結構與學結構與活性的關關系 藥藥物從給藥從給藥到產產生藥藥效的過過程可分為為 藥劑藥劑相、藥藥物動動力相和藥藥效相三個階個階段， 藥藥物的結構對結構對每一相都產產生重要影響響， 1 . 1 . 非特異

4、性結構藥物非特異性結構藥物 其藥藥理作用主要受藥藥物理化性質質的影響響，與與化學結構關學結構關系較較小。 一般認為認為是通過過物理化學過學過程起作用，稍改變變其結構結構化學結構學結構， 對藥對藥理作用的影響響不明顯顯。 (404頁頁) 例如(lr)： 全麻藥藥。 根據藥物的作用根據藥物的作用(zuyng)方式將藥物分成下列兩種類型方式將藥物分成下列兩種類型第七頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 2. 2. 特異性結構藥物特異性結構藥物（多數藥數藥物） 其藥藥理作用依賴賴于藥藥物特異異(ty)的化學結構學結構及特異異(ty)的空間結構間結構。 通常需與與機體內內三維結構維結構

5、的受體 契合而 產產生藥藥理效應應。 化學結構學結構稍加改變變，就會會直接影響響其藥藥物活性（如：電電子分布、 分子構構型構構象等起著決決定性的作用）。 例如： 甾甾體激素、鎮鎮痛藥藥等。 第八頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 藥藥物結構結構 決定決定 物理性質質(wl xngzh) 結構類結構類型 化學學性質質 立體結構結構 影響影響 決定決定 非特異異性結構藥結構藥物 特異異性結構藥結構藥物 生物活性 第九頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 三. 藥藥 物物 設設 計計 目 的： 提高尋尋找(xnzho)新藥藥的合理性，減減少盲目性， 加快新藥研藥

6、研究的步伐。 研研究內內容： （1）開開拓性研研究 改進現進現有的藥藥物或有效化合物。 （2）探索性研研究 尋尋找新的先導導化合物或設計設計新的分子結構結構。 構效關系的研究是藥物設計的基礎構效關系的研究是藥物設計的基礎。 本節節重點討論藥討論藥物結構對藥結構對藥效的影響響。第十頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 化學結構與藥學結構與藥效關關系（一）（一）藥物產生藥效的決定性因素藥物產生藥效的決定性因素 1. 首先必須須以一定的濃濃度（有效濃濃度）到達達作用部位(bwi)。 2. 與與作用部位的受體發發生作用。 這兩個這兩個因素都與藥與藥物的化學結構關學結構關系密切， 是構

7、構效關關系研研究的重要內內容。 有的藥藥物體外試驗試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內內幾乎無效，說說明其結構并結構并不一定具有轉運過轉運過程 所要求的最合適的理化參數參數，無法接近作用部位，故 體內內幾乎無效(藥藥效與與理化性質質有關關)。 有的藥藥物雖雖易轉運轉運到達達作用部位，但與與受體嵌和不良,同樣療樣療效不佳(與結構類與結構類型、立體結構關結構關系密切)。50左右(zuyu)%無效原因第十一頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) ( (二）理化性質對藥效的影響二）理化性質對藥效的影響 口服給藥時給藥時，藥藥物由胃腸腸道吸收，進進入血液。藥藥物在運轉運轉過過程中，必

8、須須透過過各種種生物膜（如：人與細與細菌的細細胞膜），才能到達達作用部位或受體部位。 藥藥物的藥藥代動動力學學（吸收、轉運轉運、分布、代謝謝、排泄）會對藥會對藥物在受體部位的濃濃度產產生直接影響響，而藥藥代動動力學學性質質是由藥藥物的理化性質決質決定的。 藥藥物在作用部位達達到有效濃濃度，是藥藥物與與受體結結合的基本條條件。 以上的一系列過過程均與藥與藥物的理化性質質有關關。 藥藥物結構決結構決定藥藥物的理化性質質，理化性質質影響藥響藥物的有效濃濃度，從從而影響響活性（如：青青霉素）。 此外還與藥還與藥物的穩穩定性、毒副作用關關系也很密切。 理化性質質中，對藥對藥效影響較響較大的主要(zhyo

9、)是 溶解度、分配系數數、解離度。 第十二頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)1. 溶解度、脂水分配系數對藥數對藥效的影響響 藥藥 物 一定(ydng) 水溶性 一定 水溶性 （親親水性） （親親脂性） 擴擴散轉運轉運 通過過脂質質生物膜 血液或體液 進進入細細胞內內 （至作用部位） 適宜、合適適宜、合適(hsh)的的P（脂水分配系數）（脂水分配系數）必須必須(bx)具有具有第十三頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 藥藥物在體內轉運內轉運、擴擴散進進入血液循環環，達達到(d do)有效濃濃度，需要一定的水溶性（親親水性）。通過過各種種脂性細細胞膜與與作用部

10、位（受體、DN、酶）結結合生效，又需要有一定的脂溶性（親親脂性）。所以：所以：藥物必須藥物必須既具有一定的水溶性既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性又具有一定的只溶性才能產生藥效，否則無效才能產生藥效，否則無效。 口服藥物口服藥物強親親水性或強親親脂性都將顯將顯著降低藥藥效或無效。第十四頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 例如： 抗瘧抗瘧藥藥 血液循環環需脂溶性需脂溶性 紅細紅細胞膜、 瘧瘧原蟲膜 瘧瘧原蟲DNA 生長長(shngzhng)、繁殖 抗瘧藥瘧藥效進入進入(jnr)穿過穿過(chun u)作用作用干擾干擾產生產生需水溶性需水溶性第十五頁，共五十三頁。A第四講-新

11、藥開發原理和方法(講授1) 例如例如： 巴比妥類藥物巴比妥類藥物 名稱稱 結構結構 離子型 分子(fnz)型 巴比妥酸 99.9% （無效） 三乙基苯苯 基巴比妥 100% （無效） 第十六頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 苯苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子(fnz)型） 有效第十七頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)例如： 抗精神失常藥藥 藥藥 名 R 脂溶性 藥藥 效 異異丙嗪嗪 H 鎮鎮 靜靜 氯氯丙嗪嗪 C l 抗精神失常 三氟氟丙嗪嗪 CF3 強效抗精神失常 改變藥變藥物的結構結構（先導導化合物的優優化）， 可改變變其脂溶性（易透過

12、過血腦屏腦屏障達達有效濃濃度）， 從從而改變變了藥藥物的作用，或 影響響了藥藥效(yo xio)的強弱。 RR（副作用）（副作用）第十八頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 分子的結構結構取代基對對脂水分配系數數P 影響響： 基 團團 P 值值引入 ： 羥羥基 5150倍 脂氨氨基 2100倍 鹵鹵素原子(yunz) 420倍 甲基 24倍 羧羧基成甲酯酯 24倍 第十九頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 2. 解離度對藥對藥物的影響響 有機藥藥物多為為弱酸或弱堿堿，在體液中部分解離， 以離子型和分子(fnz)型混存于體液中且存在動態動態平衡。 藥藥物以脂

13、溶性的分子通過過生物膜， 在膜內內解離成離子，以離子型起作用。 （1） 穿過過生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 與與受體結結合、相互作用需要離子型。 （3） 吸收、分布和保持有效濃濃度，需混合型。 第二十頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)例如： 磺胺胺(hun n)藥藥的解離常數與數與制菌強度有關關 （1）解離常數數在6.57.2之間間，抗菌活性最強。 （2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 事實實上，許許多較較好的磺胺藥胺藥（SD、SMZ等）的 解離常數數均在67.4之間間。 磺胺藥胺藥物的制菌作用是離子和分子的總總效應應。 第二十一頁，共五十三頁。A第四講-新藥開

14、發原理和方法(講授1) 例如： 巴比妥類藥類藥物 藥藥 名 解離常數數 分子型% 藥藥效(yo xio) 無取代類類巴比妥酸 4. 12 0. 052 無效單單取代5-苯苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯苯巴比妥 7. 4 50 + 丙烯烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 異異戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己瑣瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無效5，5-雙雙取代取代(qdi)類類五取代五取代(qdi)類類第二十二頁，共五十三

15、頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)能夠與藥物分子結合能夠與藥物分子結合(jih)并產生藥理效應的生物大分子現通稱為并產生藥理效應的生物大分子現通稱為藥物作用的藥物作用的生物靶點生物靶點。這些靶點的種類主要有這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道受體、酶、離子通道和和核酸核酸，存在于機，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內。體靶器官細胞膜上或細胞漿內。就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點的藥物約占就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點的藥物約占52%；以酶為作用靶點的藥物約占；以酶為作用靶點的藥物約占22%；以離子通道為；以離子通道為作用靶點的藥物約占作用靶點的藥物約占6%；以核酸為作用

16、靶點的藥物約占；以核酸為作用靶點的藥物約占3；其余；其余17藥物的作用靶點尚不清楚。藥物的作用靶點尚不清楚。 第二十三頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)藥物與受體結合藥物與受體結合(jih)才能產生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性才能產生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。和特異性。 選擇性要求藥物對某種病理狀態產生穩定的功效。選擇性要求藥物對某種病理狀態產生穩定的功效。 特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關聯的受體或受體亞型產生結合。藥物僅與疾病治療相

17、關聯的受體或受體亞型產生結合。第二十四頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)現已有幾百種作用現已有幾百種作用(zuyng)于受體的新藥問世，其中絕大多數是于受體的新藥問世，其中絕大多數是GPCR（G-蛋白偶聯的受體）蛋白偶聯的受體）的激動劑或拮抗劑。的激動劑或拮抗劑。 例如，治療高血壓的血管緊張素例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，樞鎮痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他受體激動劑阿芬他尼等。尼等。 第二十五頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1

18、)G-蛋白(dnbi)偶聯受體（G-protein cross-linked receptor）第二十六頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)G蛋白(dnbi)偶聯型受體G蛋白(dnbi)腺苷酸環化酶信號轉導途徑示意圖 第二十七頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)G蛋白(dnbi)偶聯型受體G蛋白(dnbi)腺苷酸環化酶信號轉導途徑示意圖 第二十八頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 近年來，近年來，受體的亞型受體的亞型及及新受體新受體不斷被發現和克隆表達，不斷被發現和克隆表達，有關它們的生化、生理、藥理性質也相繼被闡明，為有關它們的生化、生

19、理、藥理性質也相繼被闡明，為新藥的設計和研究新藥的設計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎和提供了更準確的靶點和理論基礎和降低藥物毒副作用降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻。作出了很大的貢獻。 現已知道，腎上腺能受體有現已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，亞型，多巴胺受體有多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型亞型等。等。 孤兒受體孤兒受體(orphan receptor)是近年來提出的一種新概是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類念，是指其編碼基因與某一類(y li)受體家族成員的編碼受體家族成員的編碼有同源性

20、，但目前在體內還沒有發現其相應的配基。有同源性，但目前在體內還沒有發現其相應的配基。第二十九頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質和調控劑，因此，由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質和調控劑，因此，酶構成酶構成(guchng)(guchng)了一類重要的藥物作用靶點。了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產物的濃度而發酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產物的濃度而發揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應該對靶酶有揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應該對靶酶有高度親和力高度親和力和和特異性特異性。 近年

21、來，基于細胞代謝理論的指導，近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設計的酶抑制劑類藥物合理設計的酶抑制劑類藥物發展較快，目前世界上銷售量最大的發展較快，目前世界上銷售量最大的2020個藥物中有近一半為酶抑制劑類個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。藥物。 第三十頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領域有：近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領域有： 降壓藥的血管緊張素轉化酶（降壓藥的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調血脂藥）抑制劑，腎素抑制劑，調血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 非甾體抗炎藥物中的環氧化酶非甾體抗炎藥物中的環氧化酶-

22、2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構化酶抑制劑構化酶抑制劑 抗前列腺增生治療藥中的抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等還原酶抑制劑等 一氧化氮一氧化氮(NO)作為生物體內的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經作為生物體內的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經和免疫系統方面具有重要的生理功能。但過量產生或釋放時能介導多種疾病和免疫系統方面具有重要的生理功能。但過量產生或釋放時能介導多種疾病的發生和發展。的發生和發展。一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑抑制劑可阻止可阻止NO過量生成。過量生成。NO以及以及(yj)有關的有關的NOS抑制劑的研究已成

23、為近年來生物醫學和藥學抑制劑的研究已成為近年來生物醫學和藥學研究的前沿領域之一。研究的前沿領域之一。第三十一頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 帶電荷的離子由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構成了生命過帶電荷的離子由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構成了生命過程程(guchng)的重要組成部分，保持著生物體中細胞與細胞間的有效聯系。的重要組成部分，保持著生物體中細胞與細胞間的有效聯系。離子通道的阻滯劑和激活劑調節離子進出細胞的量，進而調節相應的生理離子通道的阻滯劑和激活劑調節離子進出細胞的量，進而調節相應的生理功能，可用于疾病的治療。功能，可用于疾病的治療。K+

24、,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance第三十二頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 第三十三頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 第三十四頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第三十五頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 藥物口服給藥胃腸道吸收血液代謝物分布代謝消除組織血漿蛋白排泄非腸道給藥吸收吸收(xshu)(absorption(xshu)(absorption）分布分布(distribution)(distri

25、bution)代謝代謝(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion)(excretion) 第三十六頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 藥物受體藥物受體復合物受體構象改變藥理效應第三十七頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)生長因子和受體生長因子和受體第三十八頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 第三十九頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)從而使轉肽酶失活。EnzOH轉肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz第四十頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)

26、 第四十一頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2C OOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2CH2NHC NHNH3CH2SCH2C OO組氨酸 谷氨酸 酪氨酸 賴氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天門東氨酸 第四十二頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第四十三頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) 第四十四頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1) COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：靜電引力（離子鍵）D：偶極相互作用力V：分子間引力E第四十五頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)第四十六頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇第四十七頁，共五十三頁。A第四講-新藥開發原理和方法(講授1)有些藥物光學異構體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍。第四十八