1、第二十五章 抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥 心絞痛是冠脈供血不足引起的急性、暫時性心肌缺血與缺氧的一種征候群。 冠脈血流量不足 心肌缺血、缺氧 代謝產物（乳酸、丙酮酸、組胺、類似激肽樣多肽、K+等）在心肌局部堆積，刺激交感神經傳入中樞后 心絞痛。 最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?。 穩定型心絞痛 體力勞累、情緒激動等增加心肌需氧量所誘發。 不穩定型心絞痛 包括初發型、惡化型及自發性心絞痛，可導致心肌梗死或猝死，也可恢復為穩定型心絞痛。 變異型心絞痛 冠狀動脈痙攣所致。 一、冠脈循環特點和影響心肌耗氧因素 冠脈循環特點： 心臟表面的心外膜下血管（輸送血管），其特點是不受心肌收縮壓迫

2、的影響，具有調節冠脈血流量的作用。 冠狀動脈繼續分支為小動脈、微動脈時，呈直角垂直穿入心肌層，到心內膜下形成交通網，供應心肌和心內膜下的血液。這些分支心肌收縮時易受擠壓，使心內膜下區域發生缺血、缺氧。 心肌耗氧量影響因素： 心肌耗氧量與室壁張力（相當于收縮壓）、每分射血時間、心肌收縮力成正比。 心肌耗氧量三項乘積，即收縮壓心率左心室射血時間。 能解除冠脈痙攣、舒張靜脈、舒張外周小動脈，抑制心肌收縮力等藥物均具心有抗心絞痛的作用。 冠狀動脈粥樣硬化形成、血栓形成和血小板聚集是誘發不穩定性心絞痛的重要因素。 抗血栓形成藥物或抗血小板藥物（肝素）有助于預防和治療心絞痛，降低心肌梗死的發生率。 二、常

3、見抗心絞痛的藥物 （一）硝酸酯類 硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四醇酯。這類藥物作用相似，只是顯效快慢和維持時間有所不同，其中硝酸甘油最常用。 【體內過程】 口服首過消除明顯，生物利用度僅為10%20%，且起效慢，所以不采用口服控制心絞痛急性發作。 舌下含服吸收好，可避免首過消除，生物利用度高，舌下含服比口服劑量明顯減少，且起效快。 【藥理作用】 硝酸酯類在血管平滑肌細胞內經谷胱苷肽轉移酶催化釋放出一氧化氮（NO，血管內皮舒張因子）而舒張血管。 該類藥物舒張全身靜脈和動脈，對靜脈舒張 動脈，對較大的冠狀動脈也有明顯的舒張作用。 【作用機制】 1降低心肌耗氧量 擴張靜脈使回心血量減少

4、，心室容積縮小而降低心室壁張力，減少心肌耗氧量。 擴張動脈降低心臟射血阻力 心排血完全，左室內壓下降，心室壁張力下降而降低心肌耗氧量。 2改善缺血區心肌供血 增加心內膜下血液供應 擴張靜脈使回心血量減少，擴張動脈排血充分 心室容積或心室壁張力下降，減小對心內膜下血管的壓力，因而增加了心內膜下區域的血液供應。 選擇性擴張心外膜較大的輸送血管 缺血區小動脈受缺氧代謝產物影響而高度擴張，非缺血區血管阻力相對較高，該類藥物對較大的血管產生舒張后，增加對缺血區的血液灌注。 開放側支循環 可刺激側支生成或開放側支循環，以增加缺血區的血液供應。 3保護缺血的心肌細胞 釋放NO，促進內源性PGI2、降鈣素基因

5、相關肽等釋放，這些物質對心肌細胞具有保護作用。 硝酸酯類本身及釋放的NO 還能抑制血小板聚集和粘附，有抗血栓形成作用，利于冠狀動脈粥樣硬化所引起的心絞痛治療。 硝酸酯類擴張血管后，血壓降低所致的反射性心率加快和心肌收縮力增加可加大心肌耗氧量，心率加快可縮短心臟舒張期冠脈灌流時間，減少供氧而不利于心絞痛治療，合用 受體阻滯藥可對抗之。 【臨床應用】 硝酸酯類既可用于預防和治療心絞痛急性發作，是治療穩定型心絞痛的首選藥。 預防發作：選用硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯口服，也可選用硝酸甘油貼劑等。 控制急性發作：應舌下含服或氣霧吸入，如需多次含服可選用硝酸異山梨酯口服、單硝酸異山梨酯緩釋片以及透皮制劑

6、。 發作頻繁的重癥心絞痛：首選硝酸甘油靜脈滴注，癥狀減輕后改為口服其他硝酸酯類藥。 急性心肌梗死早期：應用可縮小心室容積，降低前壁心肌梗死的病死率，減少心肌梗死并發癥的發生。 治療心功能不全：急性左心衰靜脈給藥，慢性心功能不全可采用長效制劑，需與強心藥物合用。 硝酸酯藥物與阻滯藥比較：無加重心衰和誘發哮喘的危險； 與鈣通道阻滯藥比較：無心臟抑制作用。 該類藥物擴張血管 反射性心率加快、心收縮力增加可加大耗氧，而心率加快所致的舒張期灌流時間縮短又可減少心肌供氧，可合用阻滯藥對抗。 【不良反應】 常見：搏動性頭痛、皮膚潮紅、眼內壓升高和顱內壓增高。故顱腦外傷、顱內出血者禁用，青光眼患者應慎用。 大

7、劑量 體位性低血壓，低血容量者禁用。 劑量過大 血壓過度下降，可引起冠脈灌注壓過低，且可反射性使心率加快，心肌收縮力增加而加大心肌耗氧量，導致心絞痛加重。 超劑量可引起高鐵血紅蛋白癥。 長期應用可出現耐受性，停藥12 周恢復。 此外，擴張血管后反射性促進腎素及NA釋放，也使其作用減弱。減少藥物劑量，延長給藥間隔時間（每天停藥時間應當在8h 以上），補充含巰基的藥物卡托普利、甲硫氨酸可對抗耐受性的發生。 （二） 阻滯藥 普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾等是臨床常用抗心絞痛的 阻滯藥，后二者為選擇性1 的阻滯藥，與普萘洛爾相比較少誘發或加重哮喘。 【作用機制】 1降低心肌耗氧量 心絞痛發作時交感神經活

8、性增強 耗氧量增加。 阻斷1 心率減慢，舒張期延長而增加冠脈灌流，并抑制心肌收縮力，降低血壓，減少心臟作功，降低心肌耗氧量。 2改善心肌代謝 心肌缺血時，腎上腺素分泌增加，使游離脂肪酸（FFA）增多。FFA代謝消耗大量的氧而加重心肌缺氧。 阻斷抑制脂肪水解酶，使FFA 下降，通過加強糖代謝使心肌耗氧量降低。3增加缺血區血液供應 使非缺血區的血管阻力增高，而缺血區的血管則由于缺氧呈現代償性擴張狀態，促使血液更多地流向缺血區； 減慢心率而延長心臟的舒張期，增加冠脈的灌注時間，利于血液向缺血區流動。4促進氧合血紅蛋白解離 增加全身組織包括心臟的供氧。 【臨床應用】 可減少穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛

9、的發作次數，對伴有高血壓和快速性心律失常者效果更好。 對冠脈痙攣所致的變異型心絞痛，因該類藥物阻斷后，使作用占優勢 冠脈收縮而加重心肌缺血，不宜應用。 【注意事項】 長期應用后應緩慢停藥 突然停藥，可出現反跳現象 心動過速、心絞痛加重，甚至出現室性心律失常、心肌梗死或猝死。 禁忌癥 嚴重心功能不全、竇性心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者禁用。 （三）鈣通道阻滯藥 常用抗心絞痛的鈣通道阻滯藥:維拉帕米、硝苯地平、地爾硫、普尼拉明及哌克昔林等。 與阻滯藥比較的優點： 可用于伴哮喘、肺阻塞性疾病、外周血管痙攣性疾病的患者。 舒張冠脈作用強大，特別是硝苯地平可作為冠脈痙攣

10、所致的變異性心絞痛治療的首選藥之一，但該藥擴張血管后可引起反射性心率加快而增加心肌耗氧，可合用 受體阻滯藥對抗。 抑制心肌作用較弱，較少誘發心衰。 【藥理作用】 阻斷Ca2+內流,使血管擴張和心收縮力減弱 心肌耗氧量減少。 【作用機制】 1降低心肌耗氧量 阻Ca2+流入血管平滑肌細胞 外周血管擴張，減輕心臟后負荷； 阻Ca2+流入心肌細胞 心肌收縮力減弱，自律性降低，心率減慢； 阻Ca2+進入神經末梢，抑制遞質釋放，從而對抗交感神經活性增高所引起的心肌耗氧量增加。 2增加心肌血液供應 阻Ca2+流入血管平滑肌細胞、直接松弛血管平滑肌和刺激血管內皮細胞合成和釋放NO 冠脈舒張； 開放側支循環，增

11、加對缺血區的血液灌注； 拮抗心肌缺血時兒茶酚胺誘導的血小板聚集，利于保持冠脈血流通暢。 3保護缺血的心肌細胞 心肌缺血細胞內“鈣超載”可造成心肌細胞尤其是線粒體功能嚴重受損。 鈣通道阻滯藥可由于阻滯Ca2+內流而減輕“鈣超載”，起到保護心肌細胞的作用。 二、常見抗心絞痛的藥物 （一）硝酸酯類 硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四醇酯。這類藥物作用相似，只是顯效快慢和維持時間有所不同，其中硝酸甘油最常用。 硝酸酯類本身及釋放的NO 還能抑制血小板聚集和粘附，有抗血栓形成作用，利于冠狀動脈粥樣硬化所引起的心絞痛治療。 硝酸酯類擴張血管后，血壓降低所致的反射性心率加快和心肌收縮力增加可加大心肌耗氧量，心率加快可縮短心臟舒張期冠脈灌流時間，減少供氧而不利于心絞痛治療，合用 受體阻滯藥可對抗之。 硝酸酯藥物與阻滯藥比較：無加重心衰和誘發哮喘的危險； 與鈣通道阻