1、 定義 一組起源于造血干細胞，以血細胞病態造血，高風險向急性髓系白血病轉化為特征的難治性血細胞質、量異常的異質性疾病。指由一個克隆來源的腫 異質性指由一個克隆來源的腫瘤細胞在生長過程中形成在侵襲能力、生長速度、對刺激的反應、對抗癌藥物的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程 異質性疾病一般是指對于某種疾病，病 異質性疾病一般是指對于某種疾病，病因不是很清楚，并且在現有的研究結果中，未發現一個很統一的病因與機制，每個人的發病機理都多多少少的存在一定的差異。血液系統的好多疾病如白血病等。 病態造血”(dysplasis)一詞是1982年(FAB)協作組對骨髓增生異常綜合征(MDS)一組疾病的異常血細胞

2、作出的形態描述。包括紅系的病態造血 、粒系的病態造血 、巨核系的病態造血。歷史 1900 注意到急性粒細胞白血病發病前，有一段血液學異常時期 20世紀50年代以后，貧血為特點，刺激造血藥物無效 1953 發現易發展為急性粒細胞白血病 “白血病前期” 1976 FAB推薦命名異常骨髓增生/骨髓增生異常綜合征病因及發病機制 原發性病因不明 繼發性 烷化劑、放射線、有機毒物密切接觸者 造血干細胞的克隆性疾病 部分患者發現原癌基因突變，或染色體異常（+8，-7） 香水有毒？ 但很少有人會考慮香水等芳香劑的安全性，更沒有幾個人會知道制造芬芳劑至少需要50 00多種化學成分。每種香水的化學成分會多達600

3、多種。在這5000多種化學成分中，只有不到20%做過毒性試驗，結果是都含有毒性，被不少國家列為危險品。其它未測成分是否有毒，尚未可知。如果用比較精密的儀器，可在居室中檢測到芳香劑所含100多種成分(芳香劑最常用的化學成分有150種)，其中多數成分已知有毒性。 香水是一種混合了香精油、固定劑與酒精或乙酸乙酯的液體，用來讓物體（通常是人體部位）擁有持久且悅人的氣味。精油取自于花草植物，用蒸餾法或脂吸法萃取，也可使用帶有香味的有機物。固定劑是用來將各種不同的香料結合在一起，包括有香脂、龍涎香以及麝香貓與麝鹿身上氣腺體的分泌物。酒精或乙酸乙酯濃度則取決于是香水、淡香水還是古龍水。香水的保存期限通常是五

4、年。 男 士 香 水 1CHANEL香奈兒(于1913年法國,世界品牌500強,世界知名奢侈品品牌,化妝品行業著名品牌,法國香奈兒(CHANEL)公司) 2Dior迪奧 3CalvinKlein 4寶格麗Bvlgari 5范思哲Versace 7阿迪達斯Adidas(世界著名品牌,享有極高聲譽的男士香水品牌,全球領先的大型化妝品集團之一,科蒂商貿(上海)有限公司) 1982 MDS分5型 2008 WHO分型分型及臨床表現 FAB分型： 難治性貧血 RA 環形鐵粒幼細胞性貧血 RAS 難治性貧血伴原始細胞增多 RAEB 難治性貧血伴原始細胞增多轉變型RAEB-T 慢性粒-單核細胞性白血病 CM

5、MLFAB分類（1982） RA:PB原始細胞0.01，無Auer小體， BM原粒細胞0.05 RAS: PB原始細胞0.01，無Auer小體， BM原粒細胞0.05 RAEB：PB原始細胞0.05，無Auer小體， BM原粒細胞0.050.20 CMML：PB原始細胞0.010.05，無Auer小體，單核細胞M1千/ul，BM原粒細胞0.050.20 RAEB-T： PB原始細胞0.05， Auer小體， BM原粒細胞0.200.30Auer小體 棒狀小體介紹： 在Wright或Giemsa染色的血涂片中，白細胞漿中出現紫紅色細桿狀物質。長約16m，1條或數條不定，稱為棒狀小體。棒狀小體在急

6、性粒細胞性白血病的幼稚粒細胞漿中較為多見，呈粗短棒狀，常見為12條;在顆粒增多的早幼粒細胞性白血病(M3型)中則可見數條至數十條，有些呈束狀;急性淋巴細胞性白血病中則不出現棒狀小體。故棒狀小體對急性白血病的診斷，以及白血病細胞類型的鑒別有一定的參考價值 MDS 2008年WHO修訂分型 難治性血細胞減少伴單系病態造血（RCUD）難治性貧血（RA）難治性中性粒細胞減少(RN)難治性血小板減少（RT） 一系或兩系血細胞減少原始細胞無或少見（1%）一系病態造血：病態造血的細胞占該系細胞10%或以上原始細胞5%環狀鐵粒幼細胞15% 難治性貧血伴環狀鐵粒幼細胞（RARS）貧血無原始細胞 環狀鐵粒幼細胞1

7、5%僅紅系病態造血原始細胞5% 難治性血細胞減少伴多系病態造血（RCMD）血細胞減少原始細胞無或少見（1%）無Auer小體單核細胞1109/L兩系病態造血的細胞10%原始細胞5%無Auer小體環狀鐵粒幼細胞15% 難治性貧血伴原始細胞增多-1（RAEB-1）血細胞減少原始細胞5% 無Auer小體單核細胞1109/L一系或多系病態造血原始細胞5-9% 無Auer小體 難治性貧血伴原始細胞增多-2（RAEB-2）血細胞減少原始細胞5-19%有或無Auer小體單核細胞1109/L一系或多系病態造血原始細胞10-19%有或無Auer小體 MDS-未分類（MDS-U）血細胞減少原始細胞1%一系或多系病態

8、細胞10%同時伴細胞遺傳學異常原始細胞5% MDS伴單純5q-貧血血小板正常或升高原始細胞無或少見（1%）分葉減少的巨核細胞正常或增多原始細胞5%細胞遺傳學異常僅見5q-無Auer小體 兩系血細胞減少偶見，全血細胞減少應診斷為MDS-U。 如果骨髓中原始細胞5%，外周血中2-4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細胞為1%，應診斷為MDS-U。 伴有Auer小體，原始細胞在外周血中5%，骨髓中10%，應診斷為RAEB-2難治性血細胞減少伴單系病態造血（RCUD） 難治性貧血（RA） 難治性中性粒細胞減少(RN) 難治性血小板減少（RT） B：一系或兩系血細胞減少原始細胞

9、無或少見（1%） M:一系病態造血：病態造血的細胞占該系細胞10%或以上,原始細胞5%,環狀鐵粒幼細胞15%.臨床表現 臨床表現無明顯特異性，主要是由于血細胞減少而產生的相應癥狀和體征，如貧血、出現乏力、氣短、皮膚黏膜蒼白；白細胞減少發生感染以及血小板減少致出血。 患者可有脾臟輕度腫大，肝臟及淋巴結腫大少見。 患者臨床病程差異很大，有的(主要為RA和RAS)病情穩定可達數年，有的如RAEB則進行性惡化，短期內死于骨髓衰竭并發癥或轉化為急性髓系白血病實驗室檢查 一、血象和骨髓象 持續（6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb110g/L）；中性粒細胞（ANC1.5109/L）；血小板（BPC10

10、0109/L 。50%70%為全血細胞減少，多數出現兩系以上的病態造血， 二、細胞遺傳學改變 40%70%有克隆性染色體核型異常，多丟失性改變，如+8，-5/5q-，-7/7q-,20q-,最常見。 三.病理檢查 不成熟前體細胞異常定位 病態造血：1.病態紅細胞生成如巨幼樣變、細胞核數目增多、花瓣樣、碎裂樣或溶解狀，胞質著色不均、有空泡等。2.病態粒細胞生成如胞核、胞質發育明顯不平衡、雙核、環狀核、核分葉過少、，胞質中的顆粒減少、胞質形成的偽足等。3.病態巨核細胞生成如淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、多分葉巨核細胞等。 3 不成熟前體細胞異常定位 正常人原

11、粒和早幼粒細胞沿骨小梁內膜分布，骨髓異常增生綜合癥（MDS）患者在骨小梁旁區和間區出現3 5個或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細胞，稱不成熟前體細胞異常定位。此為診斷MDS的重要病理學依據。 四。造血祖細胞體外集落培養 患者的體外集落培養常出現集落“流產”，形成的集落少或不能形成集落。粒 - 單核祖細胞培養常出現集落減少而集簇增多，集簇 / 集落比值增高。 妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而終止者稱流產。流產發生于妊娠12周前者稱早期流產，發生在妊娠12周至不足28周者稱晚期流產。 診斷 原發性MDS的診斷要點如下： 不明原因的頑固性外周血細胞減少，常常是全血細胞減少。僅有一種血細胞減少

12、者，應隨診36個月，觀察血象的動態變化。 骨髓髓系造血細胞增多或正常，有明確的病態造血形態學改變，常累及至少兩系。僅累及一系者，應隨診以觀察變化。 骨髓原始細胞增多，但未超過20。 應用常規抗貧血藥物(維生素B 葉酸、維生素B6治療無效。 既往無接受抗癌化療和(或)放射治療的歷史。 如有基礎疾病或并發疾病存在，必須鑒別清楚血象和骨髓象的MDS樣異常是這些疾病的表現之一或是與之無關的獨立疾病。MDS的診斷標準 一、必要條件1 持續（6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb110g/L）；中性粒細胞（ANC1.5109/L）；血小板（BPC100109/L）2 排除其他可以導致血細胞減少和病態造血

13、的造血及非造血系統疾患 二、確定標準1 病態造血：骨髓涂片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%；2環狀鐵粒幼細胞占有核紅細胞比例15%3 原始細胞：骨髓涂片中達519%4 染色體異常 三、輔助標準（用于符合必要標準，未達確定標準，臨床呈典型MDS表現者）1 流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群2 單克隆細胞群存在明確的分子學標志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）3 骨髓或/和循環中祖細胞的CFU集落（集簇）形成顯著和持久減少 當患者未達到確定標準，如：不典型的染色體異常，病態造血10%，原始細胞比例4%

14、等，而臨床表現高度疑似MDS，如輸血依賴的大細胞性貧血，應進行MDS輔助診斷標準的檢測，符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進行，或結果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發性血細胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS），定期檢查以明確診斷。診斷中的幾個問題 病態造血：1.病態紅細胞生成如巨幼樣變、細胞核數目增多、花瓣樣、碎裂樣或溶解狀，胞質著色不均、有空泡等。2.病態粒細胞生成如胞核、胞質發育明顯不平衡、雙核、環狀核、核分葉過少、，胞質中的顆粒

15、減少、胞質形成的偽足等。3.病態巨核細胞生成如淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、多分葉巨核細胞等。4. ALIP(幼稚前體細胞異常定位)環形中性桿狀核粒細胞 雙核晚幼紅細胞淋巴樣小巨核細胞REAB -1圖示成熟中性粒細胞核低分葉（假Pelger-Huet核）和細胞漿低顆粒化。RCMD 粒細胞生成障礙血涂片3個雙核中性粒細胞高倍顯示同一涂片中一個無分葉核的中性粒細胞。診斷MDS 時應注意的幾個問題 病態造血: 病態造血是診斷MDS的關鍵形態學特征，但不是MDS 所特有。病態造血除形態學外還應有量的異常，WHO提出病態細胞該系細胞的10%為顯著病態，有助于診斷M

16、DS。 如無形態學依據，或如果某系細胞中發育異常者不足10%，那么定義該系細胞處于病態造血要非常慎重。 血液學變化不明顯而有克隆性染色體變化或癌基因突變等可早期診斷MDS。 以往認為診斷MDS 至少2 系髓系細胞病態有意義，WHO 對1 系血細胞減少和1 系病態者亦可診為MDS 如只有貧血和單純紅系病態的RA。 MDS-U 此病易與粒細胞減少及特發性血小板減少混淆。診斷中的幾個問題 環狀鐵粒幼細胞（ringed sideroblast，RS）WHO規定為含鐵粒10個，圍繞核周1/3以上者，若占有核紅細胞0.15即為RARS Auer小體：FAB分類中有Auer小體者歸為RAEB-t，而不管原始

17、細胞比例，預后不良。WHO則將Auer小體者歸為RAEB-2中。 不成熟前體細胞異常定位（ ALIP ）：為BMB診斷MDS的主要依據。幼稚前體向骨小梁中央移動形成細胞團簇，35個為集叢，5個細胞為集簇即為ALIP，一張切片3個集叢或集簇者為陽性診斷和鑒別診斷鑒別診斷 鑒別： 1.再生障礙性貧血 2.陣發性睡眠性血紅蛋白尿 3.巨幼細胞性貧血 4.慢性粒細胞性白血病預后評分系統 國際預后積分系統(IPSS)：危度評分：低危為0分；中危I為0.51.0分；中危為1.52.0分；高危為2.5分。注*WHO分型屬于急性髓系白血病；*預后良好核型:正常核型,一Y，5q-，20q-；中間核型：除良好與不

18、良以外的其他核型;預后不良核型:復雜核型異常(3種異常),7號異常; *Hb100g/L,中性粒細胞1.5千/uL,血小板100千 /uL積分 0分 0.5分 1分1.5分 2分骨髓原始細胞 5510 1120 2130*染色體核型*良好 中間不良血細胞減少*0123系 意大利天主教圣心大學的Maria Teresa Voso博士及其同事在一項納入20012011年間接受治療的380例MDS患者的回顧性隊列研究中驗證了這種新系統，并將其預測性能與另外兩種常用系統經典IPSS和世界衛生組織預后評分系統(WPSS)進行了對比。 與主要依賴疾病相關因素的經典IPSS和WPSS這兩種系統相比，修訂版I

19、PSS(IPSS-R)額外融入了具體的細胞遺傳學分組、骨髓浸潤嚴重程度和血細胞減少深度等因素。 發表在臨床腫瘤學雜志上的研究結果證實，IPSS-R可明顯預測MDS患者的無白血病生存率和總生存率，并且性能優于另外兩種系統。 2012年提出了IPSS-R：原始細胞按2%、2%5%、5%10%和10%30%進行劃分；染色體核型預后分組采用5組分法；細化了血細胞減少的分組；將年齡、一般狀況、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、和2微球蛋白等臨床和實驗室參數作為暫定預后因素。IPSS-R預后危度分組分為極低危、低危、中危、高危和極高危5組，其中位生存期分別為6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年，發生AML轉化的

20、中位時間分別為未達到、未達到、15.7、4.8及2.6年。 非常好：11號染色體長臂缺失del（11q），-Y； 好：正常，der（1；7），del（5q），del12短臂（p），del（20q），伴del（5q）的2種異常； 中等：7q-，+8，i（17q），+19，任何其他單獨異常或2個獨立的克隆； 差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），包含-7/7q-的2種異常，3種異常； 非常差：3種以上異常。 至于IPSS-R在包含大量經治患者的隊列中是否仍然表現搶眼，或者是否需要針對經治患者或接受了特定治療的患者對IPSS-R進行額外修訂，仍有待進一步研究確定。目前，國際工作組已經啟

21、動了相關項目，以確定是否需要進一步修訂IPSS-R。 在臨床實踐中，IPSS和IPSS-R均被用于預測生存率和幫助確定治療方法。這項研究有助于提煉低危和高危的定義，并且開始在經治患者中加以應用。目前，IPSS-R中危組患者的最佳治療方法仍然懸而未決，并且還需要前瞻性地驗證基于危險分層的治療。 MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發癥、AML轉化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。根據MDS患者的預后積分，同時結合患者年齡、體能狀況、依從性等進行綜合評定，選擇治療方案。低危組MDS治療包括成分血輸注，造血因子治療，免疫調節劑，表觀遺傳學藥物治療。低危組患者一

22、般不推薦化療及造血干細胞移植，但年輕低危組患者能耐受高強度治療，有望產生更好的效果/風險比和無進展生存及總生存率。 高危組MDS預后較差，易轉化為AML，需要高強度治療，包括化療和造血干細胞移植。高強度治療有較高的治療相關并發癥和死亡率，不適合所有患者。治療 MDS的治療方法雖然多種多樣，但尚無標準的治療，而且療效仍未能令人滿意。 支持治療 輸血、血小板、抗感染治療等 誘導分化治療 應用全反式維甲酸(ATRA)、羅鈣治療低危MDS。 造血生長因子的應用 主要用于低危組MDS：GCSF/GMCSF用于粒細胞減少；EPO用于貧血以及白細胞介素一ll用于治療血小板減少。去鐵治療 接受輸血治療，特別是

23、紅細胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負荷若未采取治療或治療不當，可導致總生存期縮短。 血清鐵蛋白（SF）測定評價鐵超負荷，能間接反映機體鐵負荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細胞輸注依賴患者，應每年監測34次SF。接受去鐵治療的患者，應依所選藥物的使用指南進行鐵負荷監測，并定期評價受累器官功能。去鐵治療 去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關。SF降至500g/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去

24、鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。 免疫抑制劑的應用：有報道應用免疫抑制劑治療低增生、原始細胞不增多的MDS。常用的有甲基強的松龍(mPSL)、環孢素A(CsA)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)。 化療： 小劑量化療和單藥治療MDS,由于劑量小，毒副作用輕，有一定的臨床療效，適用于年齡較大、不適合用標準劑量治療的患者。 標準劑量聯合化療，適用于年齡相對較輕、沒有嚴重心肺疾病的高危MDS患者。常用急性髓細胞白血痛誘導化療方案治療高危MDS(RAEB)。從報告的文獻看，標準刑量聯合化療治療高危MDS，完全緩解率多數在50 60 ，中數生存時間多為6個月至l2個月.如CAG方案 新的治療藥物

25、 抗血管增生藥物反應停(Thalidomide，沙利度胺)：臨床上對原始細胞不增多的低危MDS可考慮應用反應停治療。反應停用法： 開始l00mg日，可逐漸增加到400 mgd。 雷利度胺是沙利度胺的類似物。是FDA批準用于治療5q-或不伴附加細胞遺傳學異常的輸血依賴性低危和中危I的MDS患者，推薦治療方案為10mg/d并根據血象調整劑量。 去 甲 基 化 治 療 去甲基化藥物在體內和體外均能通過抑制DNA甲基轉移酶1（DNMT1）使抑癌基因恢復正常去甲基化狀態，重新激活那些由于DNA過度甲基化而失活的基因，使細胞恢復正常終末分化、衰老或凋亡。目前認為DNMT1是去甲基藥物作用的較好靶點。 對于

26、MDS高危患者來說，由于預后不良，因此，需要使用有效的藥物或療法進行治療。故去甲基化治療越來越成為關注的熱點。 5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）和5-阿扎-2-脫氧胞苷（Decitabine，地西他濱）可降低細胞內DNA總體甲基化程度，并引發基因表達改變。兩種藥物低劑量時有去甲基化作用，高劑量時有細胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優化中。高危MDS患者，是應用去甲基化藥物的適宜對象；對于低危患者并發嚴重血細胞減少和/或輸血依賴，也是去甲基化藥物治療的合適對象。療程增加可提高AZA或地西他濱治療有效率。 。 細 胞 毒 性 化 療 高危組尤其原始細胞增高

27、亞型的MDS預后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。 預激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs14d）基礎上加用G-CSF，并聯合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內多使用預激方案，由于MDS多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響

28、，但年齡60歲的患者對化療耐受較差。 造血干細胞移植 造血干細胞移植治療MDS：臨床研究表明，異基因造血干細胞移植是治療MDS的有效手段。低危型療效優于高危型。HLA相合親屬供者移植優于HLA相合非親屬供者移植。高危型患者，特別是相對年輕、核型正常者應盡早行造血干細胞移植治療。應用小移植(非清髓性移植)治療，患者的年齡可以放寬到70歲。應用異基因造血干細胞移植治療，是唯一能使MDS得到治愈的一種手段，從8O年代初期開始用造血干細胞移植治療MDS，患者存活時間最長者已經接近2O年。 1FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應證。

29、2IPSS系統中的中危-2及高危MDS是進行Allo-HSCT的適應證。IPSS高危染色體核型的患者預后差，宜進行Allo-HSCT。 3嚴重輸血依賴，且有明確克隆證據的低危組患者，應該在器官功能受損前進行Allo-HSCT。 4MDS患者有強烈移植意愿。造血干細胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）即從供者體內取出一定數量的造血干細胞作為移植物，用一定劑量的化療和(或)放療組成的預處理方案，清除受者有病的造血與免疫系統，即清除受者體內的腫瘤細胞、異常的克隆細胞及異常的發病機制，再將采集的供者的造血干細胞回輸移植到受者體內，重建受者造血和免疫系統，從而達到治療疾病的目的。 療效判斷標準 基本緩解：貧血及出血癥狀消失，PBHb達