1、第十九章 神經-肌肉接頭疾病Diseases of Neuromuscular Junction神經病學(第 5 版)本章重點1. 重癥肌無力(MG)的概念、臨床表現及治療2. MG有哪些臨床診斷試驗3. MG危象的概念、類型及臨床表現、鑒別診斷及搶救原則4. MG與肌無力綜合征的鑒別第一節 概述概念q神經-肌肉接頭 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一組NMJ處傳遞功能障礙疾病電沖動必須通過NMJ &突觸間化學傳遞中樞運動神經末梢支配骨骼肌運動NMJ傳遞是復雜的電化學過程 突觸: 突觸前膜: 內含神經遞質乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與

2、突觸后膜(肌膜)皺摺內乙酰膽堿受體(acytylcholine receptor, AChR)結合運動單位: 運動神經元及支配的肌纖維概念產生AChR自身抗體,使AChR受損或減少重癥肌無力肉毒桿菌中毒高鎂血癥抑制膽堿酯酶活力,導致ACh作用過度延長ACh合成&釋放減少有機磷中毒Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物阻礙鈣離子進入神經末梢美洲箭毒素與AChR結合,阻斷ACh與AChR結合 肌無力本組疾病發病機制涉及不同的環節第二節 重癥肌無力Myasthenia Gravisr 神經-肌肉接頭處(neuromuscular junction)定位 發生傳遞障礙的(transmis

3、sion dysfunction) 獲得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性神經肌肉接頭概念E 部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動性E 肌無力特點: 活動后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重臨床特征概念4 人群發病率820/10萬4 患病率約50/10萬4 2040歲常見, 40歲女性患病率為男性23倍, 中年以上發病者以男性居多4 胸腺瘤: 5060歲MG患者多見, 90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音臨床表現 4肢體無力, 上肢重于下肢, 近端重于遠端4呼吸肌、膈肌受累, 出現咳嗽

4、無力、呼吸困難4偶心肌受累可突然死亡4呼吸肌麻痹&繼發吸入性肺炎可導致死亡嚴重時出現 平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現 奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 鋰鹽, 四環素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀感染妊娠月經前常, 精神創傷, 過度疲勞避免使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現 4受累肌易疲勞: 持續活動導致暫時性肌無力加重, 短期休息后好轉是MG特征性表現3. 臨床檢查疲勞試驗: 持續向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善4受累肌無力不符合任一神經神經根&中樞神 經系統病變分布4進展性病例受累肌可輕度肌

5、萎縮, 感覺正常, 通常 無反射改變 臨床表現 患者急驟發生延髓肌&呼吸肌嚴重無力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象. 是MG常見的致死原因 4. 危象肺部感染&手術(胸腺切除術)可誘發危象,情緒波動&系統性疾病可加重癥狀臨床表現 膽堿能危象 (Cholinergic crisis)肌無力危象 (Myasthenic crisis)反拗危象 (Brittle crisis) 4. 危象臨床表現 1. Osserman分型 被國內外廣泛采用經2年從型發展為aB型型: 眼肌型A型: 輕度全身型B型: 中度全身型型: 重癥急進型型: 遲發重癥型臨床分型 型: 占15%20%

6、, 僅眼肌受累A型: 30%, 進展緩慢, 無危象, 可合并眼肌受累, 對藥物敏感。B型: 25%, 骨骼肌&延髓肌嚴重受累, 無危象, 藥物敏感性欠佳型: 約10%癥狀同型型: 15%, 癥狀危重, 進展迅速, 數周至數月達高 峰, 胸腺瘤高發, 可發生危象, 藥效差, 常需氣管 切開&輔助呼吸, 死亡率高臨床分型 具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MGn 患者多為女性, 2030歲起病n AChR-Ab檢出率較低n 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好2. 根據發病年齡性別伴發胸腺瘤AChR-Ab(+) HLA相關性&治療反應等綜合評定n MG分

7、為兩個亞型:臨床分型 具有HLA-A2A3抗原的MGn 多為男性, 4050歲發病n AChR-Ab檢出率較高, n 多合并胸腺瘤n 皮質類固醇療效好 臨床分型 3. 其他類型4約12%MG母親的新生兒出現吸吮困難, 哭聲微弱, 肢體無力, 呼吸功能不全癥狀4生后48h內出現癥狀, 持續數日至數周, 逐步改善, 直至完全消失4母親&患兒都能檢出AChR-Ab, 新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失4嚴重呼吸功能不全患兒可血漿交換治療, 呼吸機支持&營養 (1) 新生兒MG臨床分型 n 少見, 癥狀重, 家族史. 新生兒期通常無癥狀,n 嬰兒期表現眼肌麻痹&肢體無力(2) 先天

8、性MGAChR基因突變導致離子通道病, 包括:慢通道綜合征: 離子通道開放期異常延長 對ACh反應增強 奎尼丁有效快通道綜合征: 對ACh反應減弱 抗膽堿酯酶藥可能有效臨床分型 3. 其他類型. 可發現胸腺瘤. 40歲以上患者常見輔助檢查 1. 胸部X線 & CT平掃W 約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激 出現衰減反應(神經肌肉傳遞障礙) 眼肌型陽性率低, 故正常不能排除診斷2. 電生理檢查低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經)輔助檢查 3. AChR-Ab測定 85%90%的全身型, 50%60%單純眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗體水平可與臨床狀況不平行輔助檢

9、查 1. 診斷 根據病變主要侵犯骨骼肌癥狀的波動性晨輕暮重特點服用抗膽堿酯酶藥物有效等通常可確診診斷&鑒別診斷 可疑病例可通過下述檢查確診n 重復活動后受累肌肉 肌無力明顯加重AChR-Ab滴度測定診斷&鑒別診斷 1. 診斷 n AChR-Ab增高n 敏感性88%n 特異性99%n 但正常不能排除診斷疲勞試驗(Jolly試驗)疲勞試驗(Jolly試驗)+ 重復活動后受累肌肉 肌無力明顯加重診斷&鑒別診斷 1. 診斷 新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 約持續2h為(+)新斯的明(neostigmine)試驗注射前注射后診斷&鑒別診斷 n 阿托品0.4

10、mg肌注可拮抗流涎增多 腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應抗膽堿酯酶藥物試驗1. 診斷 騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s內i.v注射8mg 30s內肌力改善, 持續約5min為(+)抗膽堿酯酶藥物試驗診斷&鑒別診斷 騰喜龍(tensilon)試驗1. 診斷 q 用低頻(5Hz)&高頻(10Hz以上)重復刺激 尺神經、腋神經&面神經q 如動作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率 約80%q 應停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查, 否則可假陰性 神經重復電刺激檢查診斷&鑒別診斷 1. 診斷 2. 鑒別診斷 (1) MG與

11、Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點MGLambert-Eaton綜合征綜合征病變性質及部位自身免疫病, 突觸后膜AChR病變導致NMJ傳遞障礙自身免疫病, 累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發疾病其他自身免疫病癌癥, 如肺癌臨床特點眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波動性肌無力, 活動后加重、休息后減輕, 晨輕暮重四肢肌無力為主, 下肢癥狀重, 腦神經支配肌不受累或輕疲勞試驗(+)短暫用力后肌力增強、持續收縮后又呈病態疲勞是特征性表現Tensilon試驗(+)可呈(+), 但不明顯低頻高頻重復電刺激波幅均降低, 低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血

12、清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷 明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀(2) 肉毒桿菌&有機磷中毒蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙診斷&鑒別診斷 2. 鑒別診斷 n 肌萎縮側索硬化n 進行性肌營養不良伴延髓麻痹甲亢&神經癥等診斷&鑒別診斷 2. 鑒別診斷 (3) 其他肌無力1. 抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根據癥狀確定個體化劑量)E 吞咽困難可餐前30min服藥E 晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mgE 少數患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射 可改善癥狀, 不能影響

13、病程治療 腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管 分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多治療 1. 抗膽堿酯酶藥v 抗膽堿酯酶藥反應較差, 已行胸腺切除患者適用v 用藥早期肌無力可能加劇, 應住院治療, 劑量& 療程個體化Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內障, 骨質疏松, 戒斷綜合征等 副作用病因治療治療 2. 皮質類固醇大劑量潑尼松(開始6080 mg/d) p.o, 癥狀好轉逐漸減至維持量(隔 日515mg/d)隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數月療效達峰甲基潑尼

14、松龍沖擊療法: 1g/d, 連用35d, 13個療程用于反復發生危象&大劑量潑尼松不緩解治療 2. 皮質類固醇硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始4嚴重或進展型病例胸腺切除術后, 用抗膽堿酯酶藥 改善不明顯可試用4小劑量皮質類固醇療效不持續患者骨髓抑制, 易感染應定期檢查血象&肝、腎功能, 白細胞3109/L停用治療 3.免疫抑制劑病因治療驍悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常遲至數月起效選擇性抑制T & B淋巴細胞增生治療 3.免疫抑制劑 副作用輕微(腹瀉惡心腹痛發熱白細

15、胞 減少&水腫等)療效持續數日&數月, 安全, 費用昂貴 暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀胸腺切除術前處理, 避免&改善術后呼吸危象治療 4. 血漿置換病因治療4劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用35d4用于各種類型危象, 較血漿置換簡單易行4副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 12d可緩解治療 5. 免疫球蛋白病因治療胸部CT(縱隔窗)胸腺瘤治療 6. 胸腺切除200%為(+)與MG表現相反輔助檢查 高頻電刺激20HZ(尺神經)波幅遞增輔助檢查 1. 神經重復電刺激檢查可呈(+)反應, 但不如MG明顯 3. NMJ突觸前膜電壓門控性鈣通道自身Ab-P/Q亞型, 對任何病因Lambert-Eaton綜合征均呈高度敏感性 &特異性4. AChR-Ab滴度不高, 個別病例合并眼瞼下垂& AChR-Ab水平增高 輔助檢查 2. 騰喜龍新斯的明試驗1. 中老年男性肺癌患者4出現肌無力&易疲勞4患肌短暫用力收縮后肌力反而增強, 持續