1、核苷類抗病毒藥 今天我來跟大家講講生活中常見的的核苷類似物。 核苷類似物是最大的一類抗病毒藥物，也是最重要的抗病毒藥物。 治療皰疹的阿昔洛韋，第一種治療艾滋病的藥物齊多夫定，治療乙肝的恩替卡韋，以及吉利德制藥的明星，丙肝藥史上最貴的藥片：索菲布韋都屬于這一類藥物說在最前面 在講解核苷類似物的原理之前，讓我們先簡單介紹下什么是核苷酸。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本組成單位，它由磷酸，五碳糖，堿基構成。如下圖所示，這是一個腺嘌呤脫氧核苷酸的結構。 13.3.1 非開環核苷類作為第一個合成所得到的抗病毒核苷類化合物，上市時間為1959年，藥效需要在體內轉換為三磷酸脂的形式才能發揮作用，這是

2、此類藥物的作用機制。典型非開環核苷類 碘苷（Idoxuridine ）：在體內被磷酸化后生成三磷酸脂，與胸腺嘧啶核苷選競爭DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成 注：由于其毒副作用較大現僅用于0.1%的滴眼液治療千層單純皰疹病毒角膜炎曲氟尿苷（Trifluridine） ：對單純皰疹病毒型和型均有效，用于治療眼睛皰疹感染和抗碘苷的病毒疾病阿糖胞苷（Cytarabine）：治療帶狀皰疹病毒引起的感染，如帶狀皰疹性角膜炎，因其毒性較大，目前主要用于抗腫瘤。 13.3.2 開環核苷類開環核苷類NNHNNOOOHOHO HNH2123567894鳥苷鳥苷NNHNNOCH2NH2O(CH2)2OH12356

3、7894阿昔洛韋阿昔洛韋NNNNCH2NH2O(CH2)2OH123567894更昔洛韋更昔洛韋地昔洛韋地昔洛韋NNNNCH2NH2HCCH2OHCH2OH123567894開環核苷類典型藥物介紹齊多夫定齊多夫定Zidovudine NNHOHOCH2OOCH3N3又名疊氮胸苷（又名疊氮胸苷（Azidethymidine）縮寫）縮寫AZT。商品名：商品名： 克度；立妥威（克度；立妥威（Retrovir） 1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市. 齊多夫定在細胞內需要轉化為活性三磷酸齊多夫定齊多夫定在細胞內需要轉化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發揮作

4、用；其抗病毒作用有高度選擇性。）才能發揮作用；其抗病毒作用有高度選擇性。 在使用過程中，主要產生骨髓抑制毒副作用（粒細胞在使用過程中，主要產生骨髓抑制毒副作用（粒細胞減少和貧血），會產生耐藥性。減少和貧血），會產生耐藥性。 阿昔洛韋（阿昔洛韋（Aciclovir）化學名化學名 9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤羥乙氧基甲基）鳥嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H- purin-6-one）NNHNNOH2CNH2OOH123567894作用機理：作用機理： 在細胞內由病毒的胸苷激酶迅速轉化為活性的在細胞內由病毒的胸苷激酶迅速轉化為

5、活性的Acyclovir單磷酸酯，干擾病毒單磷酸酯，干擾病毒DNA合成。合成。利巴韋林（RIBAVIRIN ） 化學名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺 分子式：C8H12N4O5 藥理作用：為廣譜抗病毒藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，從而抑制病毒的RNA和DNA合成，對DNA病毒和RNA病毒均有抑制復制作用。作用機理 核苷類這種藥物在藥學上被歸類為競爭性抑制劑。競爭性抑制劑的原理就是設計一種和底物結構相似的藥物，讓它“欺騙”病毒的酶，代替底物和酶結合，使酶不能和底物結合。然而，核苷（酸）類似物是一種特殊的競爭性抑制劑，它不僅能與病

6、毒的聚合酶結合，還能作為反應物參與到反應當中。 無論是人體的DNA聚合酶，RNA聚合酶，還是病毒的RdRp和RT，它們核酸合成的原理都是一樣的，都是沿著核酸的5端到3端進行合成。作為原料的核苷酸，首先被三磷酸化變成三磷酸核苷如圖所示。除了ATP，其它的NTP都是細胞中的激酶合成的。 核苷類抗病毒要要想發揮作用，首先也要被三磷酸化，因為三磷酸化合物不穩定，不能直接服用。三磷酸化的核苷類也能像三磷酸核苷那樣，被病毒聚合酶添加到核酸鏈上。 然而，當病毒聚合酶試圖加入下一個核苷酸時，問題出現了。像齊多呋定，拉米夫定由于在3碳原子的位置上缺乏羥基，下一個核苷酸無法添加到上面。這導致病毒聚合酶無法繼續延長核酸鏈，于是反應中止。 因此，一個核苷（酸）類似物要產