1、3/22/2022精選ppt12 3v 中藥提取是隨中藥劑型的改革而產(chǎn)生、發(fā)展的，既沿承中藥湯劑、酒劑等傳統(tǒng)劑型浸提特色，反映中醫(yī)藥研究的成果，適應(yīng)藥劑隨時(shí)代進(jìn)步提高與滿足中藥現(xiàn)代化的要求。 v 中藥提取直接關(guān)系到中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，是中藥生產(chǎn)過(guò)程中最復(fù)雜、最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，沒有中藥提取的現(xiàn)代化，中藥現(xiàn)代化就是一句空話。中成藥的生產(chǎn)隨著綜合國(guó)力的提升有了很大的改觀，先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備和先進(jìn)的管理經(jīng)驗(yàn)紛紛在大中型企業(yè)得到應(yīng)用和實(shí)施。 v 近30年來(lái)，中醫(yī)藥科技人員對(duì)傳統(tǒng)浸提方法工藝參數(shù)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的考察與研究，建立了目前公認(rèn)的參數(shù)確定方法，為中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化提供了科學(xué)依據(jù)。 v 為了確保藥品的質(zhì)量，從199

2、5年起對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行GMP認(rèn)證，特別是2001年新修訂的藥品管理法明確對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)行強(qiáng)制認(rèn)證制度 ，使得中藥生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、過(guò)程控制、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量管理水平等均上了一個(gè)新的臺(tái)階。4v1.21.2中藥提取生產(chǎn)的特點(diǎn)中藥提取生產(chǎn)的特點(diǎn) v1.2.1 原料的多樣性v（1）原料形態(tài)的多樣性 v（2）原料成分的復(fù)雜性 v（3）有效成分含量的懸殊性 v（4）處方的差異性 v1.2.2提取操作的不穩(wěn)定性v1.2.3提取生產(chǎn)過(guò)程的復(fù)雜性5v1.3 1.3 中藥提取存在的不足中藥提取存在的不足v 1.3.1 提取原料質(zhì)量把關(guān)不嚴(yán) v 1.3.2 未嚴(yán)格按照提取工藝規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn) v 1.3.3 提取工藝和設(shè)備比較簡(jiǎn)

3、單、落后 v 1.3.4 提取過(guò)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不完善 v 1.3.5 生產(chǎn)企業(yè)GMP觀念淡漠 6 2.1 2.1 中藥提取工序的定位中藥提取工序的定位 中藥成分復(fù)雜，為了提高療效、減小劑量、便于制劑，藥材一般需要經(jīng)過(guò)提取、純化處理。這是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟，提取、純化工藝的合理、技術(shù)的正確運(yùn)用直接關(guān)系到藥材的充分利用和制劑療效的充分發(fā)揮，可以看做中藥制劑的原料生產(chǎn)過(guò)程之一。中藥制劑的效果不可能通過(guò)活性成分的檢測(cè)來(lái)決定，是在生產(chǎn)過(guò)程形成的，從藥物的有效性分析，提取過(guò)程對(duì)藥效起著決定作用，所以，對(duì)中藥提取過(guò)程進(jìn)行全面重點(diǎn)監(jiān)控是極其重要和必要的。中藥提取過(guò)程中提取、過(guò)濾、濃縮、干燥等單元

4、操作對(duì)提取物成分及成分的量比有著重要影響 。72.2 中藥規(guī)范提取應(yīng)遵循幾條準(zhǔn)則 GMP的實(shí)質(zhì)是通過(guò)必備的硬件保障以及嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)程，防止藥品在生產(chǎn)全過(guò)程中出現(xiàn)藥品交叉污染、污染、混淆、人為差錯(cuò),在藥品生產(chǎn)過(guò)程中“嚴(yán)格執(zhí)行GMP意味著不給任何偶然發(fā)生的事件以機(jī)會(huì)，即在中藥提取生產(chǎn)過(guò)程建立健全質(zhì)量保證體系并嚴(yán)格實(shí)施執(zhí)行 。2.2.1 藥品藥品GMP及檢查標(biāo)準(zhǔn)及檢查標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)藥品GMP（1998年修訂）中在廠房與設(shè)施、物料等章節(jié)中對(duì)中藥生產(chǎn)有規(guī)定，在專業(yè)性的附錄專列中藥制劑（共19條），對(duì)涉及中藥制劑生產(chǎn)作了較為詳細(xì)的規(guī)定。 在新發(fā)布的GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)中，在機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、物料、生產(chǎn)管理等項(xiàng)均

5、有具體的規(guī)定。 82.2.2 藥品藥品GMP實(shí)施指南實(shí)施指南（2001年） 該指南列出中藥制劑及前處理及提取的工序規(guī)范操作要求； 中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范及實(shí)施細(xì)則中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范及實(shí)施細(xì)則 由國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布下發(fā)推行，該規(guī)范及實(shí)施細(xì)則頒布推行，對(duì)以系統(tǒng)的完善的科學(xué)的管理方法指導(dǎo)中成藥的工業(yè)生產(chǎn)中質(zhì)量管理工作起著重要的作用，其中提出“中藥提取物及凈藥粉可視為制劑原料藥”的規(guī)定至今仍有一定的指導(dǎo)意義。92.2.3 中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則 中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜溶劑和方法從凈藥材中富集有效物

6、質(zhì)、除去雜質(zhì)的過(guò)程。是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟。在提取、純化及其后續(xù)的制劑過(guò)程中，濃縮、干燥也是必要的工藝環(huán)節(jié)。 基本內(nèi)容（1）工藝路線研究，（2）工藝條件優(yōu)化研究，（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：有效成分有效成分提取、純化的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是得率、純度。有效部位有效部位提取、純化的評(píng)價(jià)指標(biāo)除得率、含量等外，還應(yīng)關(guān)注有效部位主要成分組成的基本穩(wěn)定。單方或復(fù)方單方或復(fù)方提取純化的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)考慮其多成分作用的特點(diǎn)，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡量改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。 102.2.4 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)中藥前處關(guān)于加強(qiáng)中

7、藥前處理和提取監(jiān)督管理工作的通知理和提取監(jiān)督管理工作的通知（國(guó)藥監(jiān)安200284號(hào)，2002年3月16日） v就有關(guān)中藥前處理和提取問題作出了規(guī)定，強(qiáng)調(diào)“中藥前處理和提取是中藥生產(chǎn)的重要工序，也是保證中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)”，v強(qiáng)調(diào)重視對(duì)中藥提取工藝過(guò)程的質(zhì)量控制。2.3 2.3 中藥提取規(guī)范生產(chǎn)必須面臨與解決的中藥提取規(guī)范生產(chǎn)必須面臨與解決的問題問題 112.3.1 硬件建設(shè)先天不足，改造不到位硬件建設(shè)先天不足，改造不到位 在上一輪強(qiáng)制GMP認(rèn)證中，企業(yè)只重視了制劑車間的建設(shè)，而對(duì)提取老廠房的改造、新廠房的建設(shè)、設(shè)備更新的投入明顯不足，有的甚至未建中藥提取車間，成為中藥企業(yè)實(shí)施GMP的第一大難

8、題，硬件的不到位，在一定程度上影響中成藥的質(zhì)量保證。 一些中藥企業(yè)沒有自己的前處理車間，而是委托加工點(diǎn)加工，派駐點(diǎn)員監(jiān)督生產(chǎn)過(guò)程，企業(yè)對(duì)加工受托企業(yè)沒有管理權(quán)，在一定程度上前處理提取階段很難控制。 2.3.2 軟件簡(jiǎn)單系統(tǒng)性差，難以滿足中藥提取軟件簡(jiǎn)單系統(tǒng)性差，難以滿足中藥提取生產(chǎn)過(guò)程的規(guī)范化要求生產(chǎn)過(guò)程的規(guī)范化要求 中藥多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，而對(duì)于中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究還很薄弱，許多機(jī)理尚未闡明。在中藥生產(chǎn)過(guò)程中各工序的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠具體科學(xué)，許多質(zhì)量指標(biāo)還是物理外觀指標(biāo)多，定性指標(biāo)不多，定量指標(biāo)更少。122.3.3 2.3.3 中藥生產(chǎn)技術(shù)人員缺乏中藥生產(chǎn)技術(shù)人員缺乏 在中藥生產(chǎn)過(guò)程中

9、各工序的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠具體科學(xué)，許多質(zhì)量指標(biāo)還是物理外觀指標(biāo)多，定性指標(biāo)不多，定量指標(biāo)更少。 中藥生產(chǎn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化方面存在著薄弱環(huán)節(jié)，只能靠加強(qiáng)生產(chǎn)管理才能得以保證產(chǎn)品質(zhì)量，所對(duì)于GMP軟件部分提出了更高的要求。 2.4.中藥提取工序的質(zhì)控要點(diǎn) 132.4.1 規(guī)范工藝操作要求，確保提取有效性規(guī)范工藝操作要求，確保提取有效性（1）建立、健全生產(chǎn)工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作文件，各關(guān)鍵工序的標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、干燥、過(guò)篩、混和、儲(chǔ)存等技術(shù)參數(shù)經(jīng)驗(yàn)證后予以明確，每批提取物有產(chǎn)量和收率限度。（2）生產(chǎn)操作記錄表式設(shè)計(jì)科學(xué)，實(shí)時(shí)記錄保持真實(shí)性完整性。如投料工序有稱量、投料等記錄；提取工序有提取溶媒、升溫時(shí)間、

10、提取溫度、提取時(shí)間、溶媒回收等記錄；濃縮工序有濃縮設(shè)備編號(hào)、濃縮溫度、干燥時(shí)間、干燥浸膏提取量記錄；各工序使用設(shè)備有編號(hào)等記錄。（3）提取生產(chǎn)過(guò)程所需的文件及記錄可參照GMP實(shí)施指南（2001年）中藥提取項(xiàng)下要求制定。2.4.2 規(guī)范工藝質(zhì)量管理，保證質(zhì)量可控性規(guī)范工藝質(zhì)量管理，保證質(zhì)量可控性（1）中藥材和中藥飲片混合投料時(shí)，要記錄每批中藥材和中藥飲片的接收編號(hào)和數(shù)量。（2）每種提取物有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法。（3）對(duì)每種提取物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，確定有效期。 14v2.4.3 重視中藥提取物生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)重視中藥提取物生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)微生物污染的控制微生物污染的控制v（1）未經(jīng)凈制的

11、中藥材不直接用于提取加工。v（2）鮮用中藥材應(yīng)在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)提取加工。v（3）提取、濃縮等廠房有良好的排風(fēng)、排濕等措施。v（4）提取設(shè)備盡量密閉或加蓋。v（5）有實(shí)時(shí)監(jiān)控措施，保證中藥提取物的儲(chǔ)存符合溫度、濕度要求。151617v3.13.1中藥提取規(guī)范化生產(chǎn)的要求中藥提取規(guī)范化生產(chǎn)的要求v 3.1.1 中藥制劑的生產(chǎn)有著自身的特點(diǎn)和特定的規(guī)則，所以在中藥生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98年修訂）及中藥制劑（附錄七）對(duì)中藥制劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求與規(guī)定。v 3.1.2 中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程分為中藥前處理（含中藥炮制）、中藥提取和中藥制劑及中藥包裝四個(gè)環(huán)節(jié)，而其中前處理與提取是中藥制劑中

12、的關(guān)鍵質(zhì)控要點(diǎn)，同時(shí)又是實(shí)施中藥工業(yè)現(xiàn)代化的核心。中藥制劑生產(chǎn)前需現(xiàn)制作凈藥材粉或中藥提取物。v 3.1.3 中藥制劑提取物工藝過(guò)程包括凈藥材配料（按工藝要求分別配料）、提取（需用不同溶媒冷/熱浸責(zé)、滲漉、煎煮、回流提取、萃取、提揮發(fā)油）、濃縮（常壓/尚口、減壓、真空）、干燥（噴霧、熱風(fēng)循環(huán)、真空），根據(jù)工藝要求干膏粉碎等；中藥提取物生產(chǎn)易產(chǎn)生大量水蒸汽，并使用大量易燃易爆熔媒；中藥提取物生產(chǎn)及凈藥材的凈制易產(chǎn)生大量廢渣。v 3.1.4 注射劑提取物應(yīng)精制，中藥注射劑、滴眼劑提取應(yīng)使用純化水，中藥注射劑提取物精制廠房應(yīng)符合相應(yīng)潔凈級(jí)別的原料藥精、烘、包生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求。18 3.2

13、 3.2 中藥提取過(guò)程生產(chǎn)管理通則中藥提取過(guò)程生產(chǎn)管理通則 3.2.1 原輔料的驗(yàn)收及復(fù)核人原輔料的驗(yàn)收及復(fù)核人 3.2.2 稱量、配料稱量、配料 3.2.3 提取提取 3.2.4 過(guò)濾過(guò)濾 3.2.5 精制精制（沉淀、轉(zhuǎn)溶） 3.2.6 濃縮濃縮 3.2.7 干燥干燥 3.2.8 粉碎粉碎 3.2.9 中間站與冷庫(kù)中間站與冷庫(kù) 19 中藥制劑由于前處理復(fù)雜，劑型繁多，工序時(shí)間長(zhǎng)等問題，一些工藝參數(shù)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制還停留在傳統(tǒng)的方法中，缺乏可行、明確的數(shù)據(jù)來(lái)控制質(zhì)量，從而使一些中藥企業(yè)仍存一些困惑，物料平衡就是其中一個(gè)問題。 由于中藥材產(chǎn)地、收獲季節(jié)、種子資源的不同可能對(duì)中藥生產(chǎn)中的物料平衡

14、帶來(lái)影響，使收率大于或小于常規(guī)范圍。企業(yè)可能采取一些不能接受的辦法、措施，人為地實(shí)現(xiàn)物料平衡，由于這是引起差錯(cuò)或混藥的關(guān)鍵點(diǎn)，在檢查中是應(yīng)引起注意的。 例例 有的企業(yè)為了進(jìn)行中藥制劑生產(chǎn)的物料平衡，在提取結(jié)束后測(cè)定提取物的浸膏含固量，再根據(jù)浸膏含固量計(jì)算確定下道工序的其它原料、輔料的投料量，這一監(jiān)控方法保證成品得率基本穩(wěn)定在合理的范圍。204.24.2參照潔凈參照潔凈( (室室) )區(qū)管理的理解問題區(qū)管理的理解問題 “用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等的的廠房應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈(室)區(qū)管理”。 目前各地都中藥提取廠房中濃縮膏

15、處理有不同的方法：非潔凈廠房收濃縮膏，采用取樣車，收膏部分設(shè)計(jì)為潔凈間，采用管道輸送。采用噴霧干燥，收粉部分為潔凈間。常壓敞口濃縮間獨(dú)立間隔，應(yīng)有有效的防污染設(shè)施。以上都不違反規(guī)范要求，但具體采用哪種應(yīng)與工藝相結(jié)合。對(duì)此不能硬套標(biāo)準(zhǔn)，需客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)、驗(yàn)證結(jié)果，否則應(yīng)采取其他方法滅菌。對(duì)中藥注射劑的提取物精制等操作則應(yīng)參照有關(guān)原料藥規(guī)定執(zhí)行。4.3 4.3 中藥提取工序的再驗(yàn)證問題中藥提取工序的再驗(yàn)證問題 中藥企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)改變觀念，把驗(yàn)證工作和產(chǎn)品質(zhì)量緊密地聯(lián)系在一起。采用高新技術(shù)改造中藥傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，直接涉及到采用先進(jìn)設(shè)備，但若設(shè)計(jì)到工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化，對(duì)質(zhì)量有影響的（主要是）必須報(bào)告，一般都

16、應(yīng)進(jìn)行較嚴(yán)密的驗(yàn)證，以保證設(shè)備變化后仍能獲得穩(wěn)定可靠的產(chǎn)品質(zhì)量。21 中藥生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行物料平衡的規(guī)定時(shí)部要進(jìn)行科學(xué)的摸索與數(shù)據(jù)積累，同時(shí)在生產(chǎn)工藝、設(shè)備的不斷更新、改進(jìn)中，數(shù)據(jù)也應(yīng)隨之改。在實(shí)際的生產(chǎn)中應(yīng)充分運(yùn)用這一工具來(lái)使我們所做的一切更科學(xué)。企業(yè)應(yīng)對(duì)得率的規(guī)定進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證，對(duì)于每個(gè)工序的限定中允許減少的部分說(shuō)明去向，允許增加的部分說(shuō)明情況；如果工藝或設(shè)備進(jìn)行改進(jìn)后應(yīng)再做驗(yàn)證，證明原有限定是否符合更新后的生產(chǎn)條件。 提取工序再驗(yàn)證的項(xiàng)目有（1）提取工藝驗(yàn)證，內(nèi)容包括溶媒濃度、加入量、時(shí)間、溫度、次數(shù)；（2）減壓濃縮工藝驗(yàn)證，內(nèi)容包括真空度、溫度、藥液加入速度、時(shí)間；（3）噴霧干燥工藝驗(yàn)證

17、，內(nèi)容包括霧化溫度、壓力、藥液加入速度、風(fēng)量；（4）產(chǎn)品驗(yàn)證，內(nèi)容包括按照工藝規(guī)程是否可以生產(chǎn)合格的產(chǎn)品，以上各驗(yàn)證操作可采用回顧性驗(yàn)證，即對(duì)批生產(chǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，考察數(shù)據(jù)是否發(fā)生漂移，為生產(chǎn)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。（5）清潔驗(yàn)證，可采用同步驗(yàn)證。有關(guān)中藥提取驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容可參照中藥生產(chǎn)驗(yàn)證指南及GMP實(shí)施指南中藥提取項(xiàng)下的要求。 22234.4 4.4 中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提取中存在的問題及解決方法中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提取中存在的問題及解決方法 中成藥標(biāo)準(zhǔn)中多年不變的制法項(xiàng)內(nèi)容顯現(xiàn)出滯后于藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀、落后于制劑工藝的改進(jìn)和發(fā)展，出現(xiàn)了與藥品生產(chǎn)實(shí)際狀況脫節(jié)或不符的問題，影響了藥品的生產(chǎn)和監(jiān)督管理。4.4.1

18、提取液濃縮的問題提取液濃縮的問題 從目前生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備情況來(lái)看，藥液濃縮一般都是在減壓狀態(tài)下進(jìn)行。減壓濃縮可以提高濃縮效率，縮短藥液受熱時(shí)間，降低藥液濃縮時(shí)的溫度，有效地減少活性成分的損失。 另外，與后續(xù)操作工序（設(shè)備）的銜接也存在迂回，如原來(lái)顆粒劑采用濕法制粒，所需的提取物（浸膏）濃度要高，現(xiàn)多采用沸騰制粒，就不需要較高濃度的浸膏，否則無(wú)制粒，而且要加水稀釋才能制粒。 244.4.24.4.2提取物制備存在的問題提取物制備存在的問題 目前對(duì)中藥提取物的管理還存在著不少問題，如名稱不規(guī)范、有的缺少質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后不能對(duì)中藥提取物的內(nèi)在質(zhì)量實(shí)施有效的控制、有的未規(guī)定制備方法、有的品

19、名相同但制備方法不同等等。 生產(chǎn)工藝可以生產(chǎn)出同一種化學(xué)物質(zhì)，但卻不可能生產(chǎn)出在臨床上具有相同作用的中藥提取物。中藥提取物是大部分中成藥生產(chǎn)的原料。 我國(guó)是中成藥的生產(chǎn)大國(guó)，也是中藥提取物的生產(chǎn)大國(guó)，可是至今國(guó)家尚無(wú)對(duì)中藥提取物的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)規(guī)定。 因此，統(tǒng)一中藥提取物的制備方法，是確保公眾用藥安全有效的當(dāng)務(wù)之急。254.4.3 提取工藝方面的問題提取工藝方面的問題 隨著近年來(lái)制劑工藝的發(fā)展和生產(chǎn)設(shè)備的更新?lián)Q代，有些藥品標(biāo)準(zhǔn)中制法項(xiàng)的內(nèi)容已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代生產(chǎn)設(shè)備的制劑工藝及生產(chǎn)工藝多樣性的要求，原來(lái)的規(guī)定限制了制劑工藝的操作方法，不利于生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和提高，影響了藥品的生產(chǎn)和監(jiān)督管理。

20、 如提取時(shí)間：一般情況下，中成藥標(biāo)準(zhǔn)的制法項(xiàng)對(duì)處方藥味的提取次數(shù)和提取時(shí)間均有規(guī)定。 如采用動(dòng)態(tài)提取設(shè)備或加壓提取沒備，藥材的出膏率會(huì)大大高于一般減壓提取設(shè)備。出膏率高出一定范圍后，成品制成量還會(huì)超出標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的量，從而嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。 26v4.4.4 4.4.4 標(biāo)準(zhǔn)中提取方法與生產(chǎn)工藝的問題標(biāo)準(zhǔn)中提取方法與生產(chǎn)工藝的問題v 藥品管理法第十條“除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)”。v 從目前藥品注冊(cè)的法規(guī)來(lái)看，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門只在藥品注冊(cè)

21、批件中批準(zhǔn)了藥品標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽與使用說(shuō)明書，從未批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)企業(yè)只是在進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)上報(bào)了小、中試生產(chǎn)資料，由于我國(guó)新品研發(fā)水平不高，小、中試生產(chǎn)的規(guī)模、設(shè)施設(shè)備、批量數(shù)量均與正式生產(chǎn)的實(shí)際情況相差較遠(yuǎn)，按申報(bào)的資料根本無(wú)法進(jìn)行大生產(chǎn)。 v 按GMP的規(guī)定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，注冊(cè)申報(bào)階的小、中試生產(chǎn)規(guī)模無(wú)法進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，這是目前藥品監(jiān)管系統(tǒng)不協(xié)調(diào)引起的矛盾。如何解決，從政策角度難以及時(shí)解決，企業(yè)要進(jìn)行大生產(chǎn)必須按企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備實(shí)際情況制定生產(chǎn)工藝規(guī)程及中間品的內(nèi)控指標(biāo) ，經(jīng)驗(yàn)證（或試驗(yàn)生產(chǎn)）能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，才能投入批量生產(chǎn)，這樣既符合GMP的規(guī)定，又保證產(chǎn)品質(zhì)量。27v

22、目前多數(shù)中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)下對(duì)中藥提取過(guò)程只作方法規(guī)定，未對(duì)方法的操作條件和參數(shù)進(jìn)行規(guī)范，在對(duì)藥材的生產(chǎn)、加工、供應(yīng)過(guò)程進(jìn)一步規(guī)范后，規(guī)范中藥制劑的制法是保障各個(gè)生產(chǎn)企業(yè)或同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的不同批次產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、均一的重要前提。比較特殊的是中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有“制法”一項(xiàng)內(nèi)容，其實(shí)質(zhì)仍然是注冊(cè)申報(bào)時(shí)上報(bào)的小、中試生產(chǎn)資料的歸納或一般企業(yè)生產(chǎn)工藝的匯總，企業(yè)要進(jìn)行大生產(chǎn)也要參照上述原則進(jìn)行，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有“制法”的描述內(nèi)容比較簡(jiǎn)單，有的內(nèi)容過(guò)時(shí)，二個(gè)中藥生產(chǎn)企業(yè)的具體情況有不盡相同，與中藥設(shè)備技術(shù)進(jìn)步無(wú)法銜接，如中藥丸劑原來(lái)大多采用泛制法，無(wú)法保證質(zhì)量，現(xiàn)在多采用塑制法，這一類

23、工藝無(wú)實(shí)質(zhì)改變的做法目前各個(gè)企業(yè)都普遍存在，而這一類工藝無(wú)實(shí)質(zhì)改變?nèi)粢醋?cè)法規(guī)申請(qǐng)上報(bào)程序復(fù)雜，且無(wú)明確的規(guī)定；只要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，能保證產(chǎn)品質(zhì)量，都是可以接受的。 v 什么是影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝？應(yīng)理解為引起藥品基本成分改變的生產(chǎn)工藝。但是，如原來(lái)是藥材采用分次提取，現(xiàn)在采用逆流連續(xù)提取，溶媒性質(zhì)不改變及總提出物量改變不大，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，能保證產(chǎn)品質(zhì)量，則可以認(rèn)為未引起藥品質(zhì)的改變，是可以接受的。28v4.5.4.5.中藥提取過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化中藥提取過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化(GEP)(GEP)與藥品質(zhì)量標(biāo)與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系準(zhǔn)的關(guān)系 藥品標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)內(nèi)容中操作條件及參數(shù)的不確定因素不

24、僅是目前難于有效控制中成藥質(zhì)量的原因，也是為提高中藥質(zhì)量而實(shí)施中藥提取過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)證進(jìn)程的巨大障礙。藥品生產(chǎn)企業(yè)按藥品GMP管理過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)工藝的制訂必須依據(jù)該產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中處方項(xiàng)和制法項(xiàng)下的內(nèi)容要求，各生產(chǎn)企業(yè)的工藝技術(shù)改進(jìn)必須在標(biāo)準(zhǔn)要求范圍內(nèi)執(zhí)行，否則必須按藥品注冊(cè)管理辦法要求和審報(bào)程序進(jìn)行工藝變更重新申報(bào)評(píng)審。29v 為發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)，加速中藥現(xiàn)代化，加強(qiáng)與GMP的聯(lián)系，建立中藥提取過(guò)程管理規(guī)范GEP(Good ExtractinB Practice)是完全必要的，GEP過(guò)程涉及提取、濃縮、層析、萃取、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥等單元操作，每個(gè)單元操作過(guò)程對(duì)中藥最終質(zhì)量的影響都至關(guān)重要。可以通過(guò)GEP驗(yàn)

25、收，組成一批專業(yè)的GEP企業(yè)，并通過(guò)不斷的專業(yè)化推動(dòng)提取技術(shù)的發(fā)展，從而從根本上彌補(bǔ)中藥生產(chǎn)過(guò)程中的技術(shù)和控制缺陷。為使各企業(yè)中藥提取過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化管理，通過(guò)“標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃”提高和完善標(biāo)準(zhǔn)中“制法”的內(nèi)容，再通過(guò)質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行中藥提取過(guò)程的管理是促進(jìn)各企業(yè)巾藥提取過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化的有效途徑，也是促進(jìn)中藥提取過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程的有效手段，也唯有通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)提高方可使規(guī)范中藥提取過(guò)程成為現(xiàn)實(shí)。305.5.結(jié)結(jié) 論論 v 中藥是個(gè)復(fù)雜的體系，如何在保證原處方的前提下生產(chǎn)出既符合中醫(yī)臨床用藥要求又質(zhì)量可控的藥品是制藥企業(yè)永遠(yuǎn)面臨的一個(gè)課題。 v 1.中藥的有效性是千百年來(lái)臨床實(shí)踐的結(jié)果，尤其是其復(fù)方制劑不同于西

26、藥，由于其成分的復(fù)雜性，對(duì)于其有效成分的確定、活性物質(zhì)的評(píng)判尚有大量的工作要做。況且，目前我國(guó)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)指標(biāo)并非完全代表其有效成分或活性成分，也就是說(shuō)中藥的療效在生產(chǎn)過(guò)程控制中尤為重要，這也正是中藥與西藥有所區(qū)別的地方。GMP是由美國(guó)及其西方國(guó)家率先實(shí)施，而我國(guó)中藥企業(yè)的GMP是由西方制藥企業(yè)的GMP派生出來(lái)。在我國(guó)的大部分中藥企業(yè)中，提取和制劑是分離的兩個(gè)部分，所以對(duì)中藥的提取過(guò)程進(jìn)行全方位的重點(diǎn)監(jiān)控是非常重要和必要的。31v 中藥提取是其制劑的原料藥生產(chǎn)過(guò)程，有必要按照原料藥的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)對(duì)待，中國(guó)藥典2005年版（一部）共收載植物油脂及提取物31個(gè)，為規(guī)范中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)起到了很好的示范作用，說(shuō)明中藥提取物可以制定標(biāo)準(zhǔn)，但是除了個(gè)別有效成分取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)外，其余的均是企業(yè)自行生產(chǎn)的，在某種程度是失控的，因此建議：（1）國(guó)家在條件成熟時(shí)初步對(duì)提取物實(shí)施按照原料藥一樣的批準(zhǔn)文號(hào)管理，這樣可以規(guī)范中藥提取過(guò)程，逐漸實(shí)現(xiàn)中藥原料生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)的分工與規(guī)范，也可以對(duì)中藥提取生產(chǎn)