1、精選優質文檔-傾情為你奉上1. 驗證方針與本文件的目的1.1 驗證方針GMP是保證生產出符合既定質量標準藥品的唯一手段，而驗證是證明和保證關鍵生產要素，包括設施、系統、儀器設備、生產工藝、分析方法、清潔規程以及消毒/滅菌規程符合既定要求的公認方法。 沒有良好有效的驗證工作，就談不上GMP管理體系的有效，也就無法保證藥品的質量。因此，驗證工作是GMP管理的最重要工作之一。鑒于驗證工作的如此重要性，本公司將驗證工作放在GMP管理的重要位置，并給予高度重視。為此提出下列驗證方針：l 充分認識，高度重視；建立規程、依規行事；客觀記錄、慎重結論；資源保證。所有新的關鍵方法、規程、工藝及新的關鍵系統、設備

2、在投入使用前應經驗證。l 當發生的變更影響產品質量時，所涉及的變更應經過驗證。l 當驗證狀態發生漂移時應進行再驗證。l 關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟應進行驗證。l 檢驗方法發生變化時應進行驗證。1.2 本文件的目的本驗證總計劃（VMP）根據本公司驗證管理規程（文件號XXXXX）制定，概括地描述了本公司應該進行的驗證和確認活動的管理原則，包括驗證方針、組織機構、范圍領域、文件管理、計劃安排、實施程序、簡要方法和可接受標準等，以確保本公司的驗證工作按照規定得到良好執行，滿足GMP有關驗證的要求。本驗證總計劃是公司驗證工作的跨年度的通用指導性管理文件，公司有關部門可根據具體情況以“年度（階段）驗證計劃

3、”具體化當年的驗證活動，也可以“項目（如新建車間、特別項目）驗證計劃”對“年度驗證計劃”進一步細化，以清晰文件，方便工作。2 一般概述2.1 公司簡介l 公司基本情況公司全稱是 ，公司成立于_年，專門從事于_類產品的研究、開發和商品化生產。公司現有XX 個生產車間,車間面積共計_多平方米，符合中國GMP標準，已通過 XX認證。_年本公司原料藥的年產量達XX。簡要介紹公司平面布局情況、品種情況、車間情況、生產能力情況、倉庫情況、其他建筑物情況。 “附錄1 ，公司總平面布局圖”l 人員概況及公司組織機構圖簡要介紹公司人力情況：公司組織機構圖（見附錄2，公司組織機構圖）。2.2工藝概述工藝流程圖簡要

4、介紹（見附錄3，工藝流程圖）生產線介紹（前處理、發酵、合成、精制、公用設施）操作流程（人員流程、物料流程、樣品流程、環境控制）（可以附件形式列出）2.3產品概述產品列表，注明生產地點序號藥品名稱規格生產地點122.4本驗證總計劃制定的背景為開拓海外市場，為了保證公司原料藥的生產符合中國、ICH、歐美等相關GMP法規和指南的要求，接受可能的GMP審計/檢查，特別制定此VMP。2.5驗證范圍本驗證總計劃覆蓋本公司全部劑型和品種，包括xxx原料藥涉及的工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證、生產/檢驗設備驗證以及所涉及的廠房及輔助系統驗證。具體包括：Ø 關鍵生產和檢驗設備確認。Ø 分析

5、方法驗證。Ø 生產工藝驗證和變更驗證Ø 清潔規程或清潔規程驗證。Ø 消毒/滅菌規程驗證Ø 變更驗證Ø 例行的再驗證2.2 驗證基本要求依據本驗證總計劃制訂“年度（階段）驗證計劃”或“項目驗證計劃”；根據“年度（階段）驗證計劃”或“項目驗證計劃”制訂具體驗證對象的驗證方案；驗證方案應經過相關部門的審核和批準；成立驗證小組，對驗證方案進行培訓，以確保驗證小組成員能正確執行驗證方案；驗證方案批準后，驗證小組，按驗證方案執行驗證。當驗證結束后，所有的驗證結果必須記錄并評估，并應該包括所有的偏差和漏項，最后給出驗證結論。所有的驗證文件必須為我公司自己完成

6、的文件，供應商提供的驗證文件與報告可以供參考。3 驗證組織結構及人員職責3.1 組織結構圖驗證管理委員會主任：副總經理（質量）委員： QA經理、QC經理、生產保障部經理、生產部經理、各車間主任工作小組-公用工程組長-生產保障部人員-QA人員-相關專業技術人員工作小組-設備組長-生產保障部人員-QA人員-相關專業技術人員工作小組-分析方法組長-QC人員- QA人員-相關專業技術人員工作小組-工藝組長-生產人員- QA人員- QC人員-相關專業技術人員3.2 驗證委員會本公司驗證工作的最高領導和組織機構，驗證總負責人為副總經理（質量），由QA經理、QC經理、生產保障部經理、生產部經理、各車間主任做

7、為委員組成驗證委員會。（根據實際情況調整）3.3 驗證小組驗證小組是為完成每個項目驗證工作而成立的工作小組，該小組應是多學科的，組長由熟悉本項目驗證要求的人員擔任，小組成員掌握的技術能協助驗證和確認工作的圓滿完成。組長一般由驗證委員會根據實際情況指定，小組成員由驗證組長在起草驗證方案時根據要求指定。3.4 職責3.4.1 驗證委員會職責人員職責總負責人l 帶領驗證委員會，按照本驗證總計劃與各項次級驗證計劃，領導和組織本公司的全部驗證活動的發動和實施。l 參與驗證方案與驗證報告的審核；l 確保為相關部門的驗證工作提供足夠的資源，以達到VMP中規定的驗證目標，并符合GMP要求。XXl 組織本驗證總

8、計劃的起草；l 審核驗證總計劃，確保驗證活動計劃符合GMP要求；l 確保各項驗證活動按GMP要求開展和實施；l 批準驗證方案與驗證報告；l 驗證活動中偏差調查結論的批準；l 建立驗證檔案。QA經理l 確保按照QA合格標準及GMP要求完成所有的驗證和確認；l 審核驗證計劃、方案和報告；l 驗證過程偏差的調查；l 驗證的協調工作；l 根據批準的驗證報告發放驗證合格證書驗證委員會其他成員l 審核驗證計劃、方案和報告。參與和支持有關驗證的實施，確保正式生產使用的設施、設備、工藝、檢驗方法和系統等經過驗證。3.4.2 驗證小組職責人員職責驗證組長組織起草本小組負責的驗證項目的驗證方案、組織項目的具體驗證

9、、督促驗證小組成員按照驗證方案的要求做好驗證記錄、起草驗證報告、整理驗證檔案；當漏項或偏差發生時，負責對其評估并報驗證領導小組批準；組織相關的驗證培訓。驗證小組成員協助起草驗證方案和報告、按照方案參與實施驗證、并做好記錄、例外情況及時匯報和記錄。3.4.3 驗證培訓公司所有驗證管理人員和操作人員都應參加所參與的驗證方案的培訓，該培訓應被記錄備案。驗證過程中，驗證計劃、驗證方案以及驗證中應該掌握的技能的培訓，應遵循培訓管理辦法。4 驗證計劃、方案、報告的起草審批程序4.1 驗證計劃由質量受權人起草，驗證方案和報告由驗證小組組織起草。 4.2 以上文件的審核由驗證委員會全體成員審核。4.3 所有驗

10、證計劃、方案、報告均由驗證委員會負責人(或QA)批準。（此處據實際情況調整）5 文件5.1 文件范圍驗證文件包括驗證計劃、方案、記錄、報告和驗證證書。5.1.1 驗證計劃包括“驗證總計劃”、“年度（或階段）的驗證計劃”以及“項目（或分項）驗證計劃”，是對本公司全部、某個年度（階段）或者某個項目的驗證工作的規劃和要求。內容一般包括：項目概述、驗證的范圍、所遵循的法規標準，被驗證的領域和對象、驗證的組織機構，驗證合格的標準，驗證文件管理要求，驗證大體進度計劃等內容。5.1.2 驗證方案一個描述某個具體驗證項目如何進行驗證、并確定驗證合格標準的書面方案。通常由三大部份組成：一是驗證項目概述，闡述需要

11、檢查、校正及試驗的具體內容；二是對需要驗證的關鍵點設定可接受標準和驗證方法，即檢查及試驗達到什么要求以及如何檢查的方法；三是記錄格式，即檢查及試驗應記錄的內容、結果及評估意見。5.1.3 驗證報告對驗證方案及已完成驗證試驗的結果、漏項及發生的偏差等進行回顧、審核并做出評估的說明文件。與方案的內容一致的可以不重復方案內容，僅寫明與對應的方案相同即可。5.2 文件內容與文件格式的一般要求5.2.1 方案和報告1文件題目、文件編號及版本號，報告中應有對應的方案編號。2目錄、文件頁碼，如：第X頁共Y頁。3文件簽字，包括起草、審核和批準。4文件分發的對象。5驗證項目的基本情況概述。6每個關鍵驗證項目的簡

12、述，具體詳細的驗證方法和程序描述，可接受的確認及合格標準，觀察或檢測結果記錄表格等。7驗證實施的時間計劃安排。8適用于本項目的其它相關文件的參引（如SOP、指導文件等）9偏差的處理方案，報告中應有每個偏差的處理情況總結與記錄。10報告是對每一個驗證關鍵點的總結，包括結論、確認和建議。11文件變更歷史/修訂原因。12附錄，如包括的原始數據及其它支持性信息等。無法存放在文件附錄中的文件，要有足夠的參引。（以上格式應與實際的驗證格式一致）對一些特別簡單的驗證項目，可將方案和報告一體化。驗證執行時可直接將檢測數據填在方案的記錄表格中，由此形成驗證報告。5.2.2 驗證記錄驗證記錄是在驗證過程中的實驗、

13、校驗以及檢查的記錄，格式可以是日常的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗證而專門設計的記錄格式，具體的記錄格式可以在附錄中，也可以按照5.2.2方案。5.3 驗證文件的編號每個驗證的項目，其驗證文件的編號是唯一的。不同驗證項目，驗證文件的編號不能重復。驗證文件的編號按照如下表所示方式：驗證項目方案編號方法報告編號方法備注XXX分析方法。“*”為代表兩位數字，采用流水號的方法給出。公用設備、系統清潔驗證主廠房生產設備xx車間生產設備分析儀器xx工藝驗證xx工藝驗證xx工藝驗證xx工藝驗證（以上僅供參考，根據實際情況描述或參引管理程序）5.4 驗證文件歸檔 所有文件都應該在驗證結束后，由驗證小組組長

14、負責整理，將所有驗證文件的原件交負責存檔的QA存放在一個安全的地方，可隨時進行調閱和審核，方案和驗證/確認報告必須至少存放15年，驗證經理應建立并保存所有驗證檔案的索引。驗證過程的記錄作為驗證報告的附屬檔案與驗證報告一起保存。6 驗證實施6.1 驗證前的準備6.1.1安全與健康對設備安全檢查之前，不能進行驗證或確認工作。這些安全檢查記錄必須歸檔，并且檢查合格。驗證或確認執行時，必須遵循相應的公司安全和健康預防措施及原則。6.1.2 校驗在驗證方案準備階段，應確定使用的驗證用的相關儀器儀表及設備上的儀表是經過校驗的。校驗儀器應根據相關SOP進行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準儀器都要貼上標簽以

15、示校準狀態。6.2 可能涉及到的驗證類型與選用原則6.2.1 預驗證預驗證指一項工藝、過程、系統、設備、方法等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。是考察和確認驗證對象有效、可靠及有良好重現性，以評價是否可投入使用的依據。預驗證一般需要有比較充分和完整的設備、產品和工藝的設計開發資料。引入新產品、新設備以及新的生產工藝時應用預驗證的方式，預驗證的成功是實現新工藝、新設備從研究、試車階段向生產階段轉移的必要條件，工藝或設備是交付常規生產的起點。可能的情況下，預驗證應是第一選擇的驗證類型。6.2.2 同步驗證在不適合預驗證的情況下的退步選擇。指在投入正式生產使用的同時，對某一驗證項目

16、進行的驗證，即從實際使用和運行過程中獲得的數據作為驗證的依據，以證明驗證對象達到預定要求的一系列活動。同步驗證實際上是特殊監控條件下的試生產，于此既可獲得合格產品又可得到驗證結果，即“工藝的重現性及可靠性”的證據，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。原則上，高風險的無菌產品和生物技術產品生產工藝的初始驗證或高風險的關鍵工藝步驟（如除菌過濾工藝）的變更驗證不適用同步驗證。6.2.3 回顧性驗證對于已經投入使用一段時間、無論是否經歷過任何驗證的驗證對象，進行歷史數據的收集、總結和分析，得出是否符合預定要求的結論的一種驗證。回顧性驗證的樣本數應足夠的大，最少不少于10個樣本。與初始使用時比較發生過重

17、大變化的驗證對象不適合回顧性驗證。6.2.4 再驗證指一項工藝、過程、系統、設備或材料等經過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態沒有發生漂移而進行的驗證。關鍵工藝、設施、設備需要進行定期再驗證。 6.2.5 變更驗證指一項工藝、過程、系統、設備或材料等經過驗證后，發生了重大變更，對變更后是否仍有效和可靠進行的再驗證。6.3 驗證的實施流程按照本計劃，成立驗證小組，起草驗證方案，驗證方案經批準后，由驗證小組實施，結束后形成驗證報告，并經QA經理評價和批準，驗證小組將所有驗證文件整理交QA歸檔。（此處可結合2.4部分做一個流程圖。）6.4 本驗證總計劃主要覆蓋的驗證對象6.4.1 關

18、鍵生產和檢驗設備確認6.4.2 分析方法驗證6.4.3 生產工藝驗證6.4.4 清潔規程6.4.5 消毒/滅菌規程驗證6.4.6 例行的再驗證6.4.7 變更驗證6.5 驗證的時間計劃安排本驗證總計劃為指導和原則性文件，它應為“年度（階段）驗證計劃”和/或“項目驗證計劃”所支持。驗證工作的時間計劃安排將“年度（階段）驗證計劃”和/或“項目驗證計劃”中說明。7 驗證方法和可接受標準每個具體驗證必須按照驗證總計劃和/或次級驗證計劃的要求制定具體的驗證方案，驗證方案中應詳細描述所使用的驗證方法和驗證可接受標準。各類驗證的驗證方法和驗證可接受標準，根據本公司以下規程，結合具體驗證的驗證目的等建立和制定

19、。7.1 設備及公用工程系統驗證7.1.1 設備及公用工程系統驗證的內容包括預確認、安裝確認、運行確認和性能確認。7.1.2 預確認 目的：對待訂購設備或設施技術指標適用性的審查及對供應廠商的選定（設計、選型論證的書面報告）,主要評價選定的設備或設施是否符合URS的要求。一般由設備能源部、品保部、采購部和使用部門共同進行。一般應包括以下內容：a) 設備主要性能指標的確認；b) GMP要求文件資料的確認c) 主要部件GMP符合性的確認，如材質等；d) 所附設備備品備件的確認；e) 便于清洗的結構確認；f) 設備所附儀器、儀表的確認；g) 供應商的資質、資格確認。h) 其他方面的確認7.1.3 安

20、裝確認目的：證實所供應的設備規格應符合要求,設備所應備有的技術資料齊全。開箱驗收應合格，并確認安裝條件（或場所）及整個安裝過程符合設計要求。7.1.3.1 設備到貨時確認以下內容符合要求：a) 設備到貨包裝的完好性；b) 設備名稱、生產廠家、型號、編號等設備信息與設計要求及裝箱單一致；c) 技術資料的確認，如：圖紙、操作手冊、裝箱單、說明書、維保等文件；d) 設備所附儀器儀表的確認，如數量、是否經過校驗、精度是否符合要求；e) 設備供應廠家提供的設備技術參數與要求一致；f) 備品備件是否齊全；7.1.3.2 設備安裝時確認符合以下要求：a) 安裝過程符合供應廠家提供的規范要求和生產要求，并符合

21、GMP要求；b) 安裝環境符合要求，包括設備對環境的要求及設備安裝后對環境的影響；c) 主要部件的GMP符合性確認，如材質、是否便于清潔等；d) 設備需潤滑部件的密封性的確認、使用的潤滑油的確認e) 配套的公用工程設施如潔凈級別、動力系統（水、電、氣、汽等）等符合設備要求。7.1.3.3 設備安裝后確認以下內容：a) 計量器具校驗符合標準要求，制定的計量校驗規程適用；b) 完成設備標準操作規程、計量設備校驗規程、設備清潔規程等文件；制定設備維護計劃、潤滑計劃；c) 將設備納入全廠設備管理范圍進行管理。d) 將整套設備文件按照設備管理規程進行管理。7.1.4 運行確認根據使用SOP草案對設備的每

22、一部分及整體進行足夠的空載試驗/負載試驗來確保該設備能在要求范圍內準確運行并達到規定的技術指標。一般由設備能源部人員、車間操作人員、QA共同進行，確認包括以下內容：a) 確認設備運行的結果符合生產廠家提供的技術指標，如運行速度、安全、控制、報警等指標；b) 確認設備運行符合即將生產產品質量標準要求；c) 確認配套的設施能夠滿足設備運行要求；d) 確認將使用的材料能夠滿足設備生產要求；e) 確認SOP的適用性。f) 儀表的可靠性g) 設備運行的穩定性。h) 根據設備的不同特性需確認的內容，如罐體夾層的密閉性，設備降溫或升溫性能等；7.1.5 性能確認當運行確認合格后，按照既定的操作SOP，以空白

23、物料或實際物料生產要求進行運行設備，通過實際運行的結果或生產產品的質量指標確認設備的適用性及穩定性。關鍵設備的性能確認可以在工藝驗證同時進行。7.1.6 設備及公用工程系統的再驗證如果存在下列情形之一時，須進行設備及公用工程系統的再驗證：a) 設備或公用工程系統大修后或有重大變更時；b) 相關SOP有重要修改；c) 趨勢分析中發現有系統性偏差；d) 規定的驗證周期：我公司關鍵生產設備、設施的驗證周期一般為兩年，可根據首次驗證結果、驗證對象不同在驗證方案中進行適當規定。e) 再驗證的項目根據具體情況確定。7.2 檢驗方法驗證7.2.1 檢驗方法驗證的前提a) 檢驗方法開發階段已完成方法的測試條件

24、的優選工作，排除了干擾因素。對定量測定而言，方法的準確度和精密度試驗應在這一階段完成。b) 所使用儀器已經過確認和校正且在有效期內。c) 人員應經過充分的培訓，熟悉方法及所使用的儀器。d) 已具備符合法定要求的標準品。e) 穩定性應在開始進行方法驗證前考察試驗溶液和試劑的穩定性，確保在檢驗周期內試驗溶液和試劑是穩定的。7.2.2 驗證方案的建立檢驗方法的驗證方案質檢部化驗員及技術中心的技術人員共同起草。根據產品的工藝條件、原輔料化學結構、中間體、分解產物查閱有關資料，提出需驗證的項目、各項目的指標要求及具體的操作步驟。最后經有關人員審批后方可實施。7.2.3 法定藥典中未收載方法的驗證實施對于

25、藥典中未收載的方法，儀器的安裝確認完成以后，在其性能試驗符合要求的情況下，需要完成的驗證內容如下：a) 準確度準確度是指用該方法測定的結果與真實值接近的程度，一般用回收率表示。準確度的測定至少要取方法范圍內的3個濃度級別，每個濃度級別至少要測定3次。如某方法的范圍是80120，則應取80、100、1203個濃度，每個濃度測定3次，計算9個測定結果的回收率及相對標準偏差，回收率及相對標準偏差均應在規定限度之內。b) 精密度精密度指在規定的測試條件下，同一個均勻樣品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差(變異系數)表示。精密度又分為重復性、中間精密度、重現

26、性3類。在相同條件下，由同一分析人員測定所得結果的精密度稱為重復性；在同一實驗室，不同時間由不同分析員用不同設備測定結果的精密度，稱為中間精密度；在不同實驗室由不同分析人員測定結果的精密度，稱為重現性。重復性：方法重復性的確定至少要取方法范圍內的3個濃度級別，每個濃度級別至少要測定3次；或取100的樣品濃度至少測定6次。應自樣品制備開始制備6份樣品溶液，所得結果的相對標準偏差即為方法重復性。自動進樣器重復性的測試，一般取同一樣品溶液至少重復進樣10次，其相對標準偏差不應大于l。中間精密度：中間精密度主要是為考察隨機變動因素(如時間、人員、設備等)對精密度的影響，但不必對每個可能的影響因素進行單

27、個的考察，可設計方案對其進行統一考察。色譜分析方法由于受外界因素的影響較大，故一般需考察中間精密度，至少應在兩種不同條件下進行考察(如不同時間，更換實驗人員等)。c) 專屬性專屬性系指在其他成分(如雜質、降解產物、輔料等)可能存在下，采用的方法能準確測定出被測物的特性。d) 檢測限檢測限指樣品中被測物能被檢測出的最低量。非儀器分析目視法：通過用已知濃度的樣品分析來確定可檢出的最低水平作為檢測限。儀器分析方法：用已知濃度的樣品與空白試驗對照，以信噪比為2：l 或3：l 來確定檢測限的最低水平。不論用哪種方法，均需制備相應檢測限濃度的樣品，反復測試來確定e) 定量限定量限系指樣品中被測物能被定量測

28、定的最低量，其測定結果應具一定準確度和精密度。雜質和降解產物用定量測定方法研究時，應確定定量限。f) 線性線性指在設計的范圍內，測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關系的程序。應在規定的范圍內測定線性關系。可用一貯備液精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品 (至少5份不同濃度的供試品)進行測定。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數線性回歸，求出回歸方程及相關系數。g) 范圍范圍指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間。分析方法的范圍應根據具體分析方法以及對線性、準確度、精密度的結果和要求確定。無特殊要求時，通常采用以下標準。h) 耐用性耐用性指測定條件有小的變動

29、時，測定結果不受影響的承受程度。典型的變動因素有：被測溶液的穩定性，樣品提取次數、時間等。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成和pH、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、柱溫、進樣器和檢測器溫度等。如果測試條件要求比較苛刻，則應在方法中寫明。不同檢驗方法驗證需要進行驗證的項目參考：驗證項目類型類型類型類型類型定量分析限度測試準確度要求要求*精密度要求要求要求專屬性要求要求要求*要求檢測限要求*定量限要求*線性要求要求*范圍要求要求*注：“”表示不作要求；“*”表示需根據實驗特性決定是否作要求。類型I：指用于測定原料藥中主要

30、成分或制劑中活性組分(包括防腐劑)的定量分析方法。類型：指用于測定原料藥中雜質或制劑中降解產物的分析方法，包括定量分析和限度試驗。類型：指用于測定性能特性(如溶解度、溶出度)的分析方法。類型：指鑒別試驗。7.2.4 法定藥典中已收載方法的驗證的實施對于藥典中規定的法定方法，儀器的安裝確認完成以后，在其性能確認符合要求的情況下，應用實際待測品或模擬品對其進行系統適用性試驗，以確認儀器是否符合使用要求。一般應至少連續測試3次。適用性驗證內容包括準確度試驗，精密度測定，線性范圍試驗三個方面。7.2.4.1 準確度試驗a) 準確度試驗是指測量值與真值接近的程度。常用回收率表示。b) 原料藥用已知含量的

31、對照品或標準品作樣品。c) 回收率的接受指標一般為95%105%，具體指標根據實際情況確定。7.2.4.2 精密度測定a) 精密度也稱為重現性，系指在同一試驗條件下，用同一方法對某一成分進行多次測定，所測得的值彼此符合的程度。常用相對標準偏差（RSD）來表示。一般要求做平行試驗5次以上。b) 對常用檢驗方法來說，檢驗結果的RSD1.0%；儀器分析一般RSD2.0%。c) 對于新的檢驗方法而言，所配的標準液、滴定液、及樣品液等，不僅要測定一天內的RSD值，還應考察天與天之間的RSD值。該項也可稱為穩定性試驗。7.2.4.3 線性范圍試驗a) 取樣量或樣品濃度在一定范圍內變化時測定結果也成正比的變

32、化，這樣的范圍稱之為線性范圍。b) 至少在可能達到測定值的80%120%范圍內試驗時，濃度與其對應的測定值經二次回歸得到的相關系數r應0.99。7.2.5 再驗證再驗證的目的是已驗證的狀態沒有發生飄移。在下述情況下對檢驗方法需進行再驗證：a) 儀器更新或大修。b) 對檢驗方法獲得的結果作趨勢分析，發現系統性偏差；c) 對檢驗規程進行了修訂或檢測條件發生變更；d) 經過一段時間對檢驗方法進行再驗證（可根據具體情況由驗證小組決定是否進行定期的再驗證）。7.3 工藝驗證7.3.1 驗證內容及方法：7.3.4.1 驗證方案的內容原則上包括：適用范圍概述：簡要說明驗證產品信息，如處方、工藝規程、生產歷史

33、等，同時說明驗證目的及驗證方法。產品及生產質量管理文件。工藝流程圖：依據工藝規程繪制簡要工藝流程圖，為制定驗證內容提供依據。主要原材料：包括主要原材料名稱、規格、生產廠家及質量標準。主要生產設備：包括設備名稱、規格型號、生產廠家。日常生產控制：依據工藝規程說明在正常生產過程中例行的控制。驗證內容確定：說明驗證的內容，驗證條件的設計（模擬實際生產狀態和允許的最差條件）及確認的依據及原因。7.3.4.2 驗證方法：驗證項目：依據產品不同和工藝方法不同制定不同的驗證項目以及驗證參數。目的：說明進行各項驗證的目的。取樣：詳細說明驗證過程中的取樣方法、取樣數量及取樣頻次樣品處置、必要時以圖示表示，以便操

34、作人員實施。檢驗方法：詳細說明檢驗方法，必要時說明檢驗依據。接受標準：接受標準一般可采用兩種方法確定：如果驗證項目在日常生產工藝過程中有控制，并有標準，即以此標準為接受標準。如果驗證項目在日常生產過程中無控制及標準，接受標準由生產車間依據經驗及工藝過程要求自己確定，但必須合適。7.3.2 驗證實施：工藝驗證過程依據已經批準的驗證方案進行，原則上須在工藝過程、工藝參數等不變的條件下工藝驗證連續進行三批次。如果在驗證過程中發生偏差，應執行偏差處理規程，由驗證小組決定驗證是否有效以及是否需要增加驗證批次等。7.3.3 驗證報告：由QA驗證管理員匯總驗證記錄、結果，給出驗證報告，報告包括以下內容：概述

35、：說明驗證實施的依據及過程執行中是否存在偏差、偏差的處理情況。 驗證的批次、驗證時間、驗證產品批號等，即對整個驗證實施過程小結。結論：包括總結論及各項驗證項目結論。分項結論：根據各項驗證結果說明工藝參數是否合適。 總結論：包括工藝通過驗證合格，是否需要調整，若調整是否需要重新驗證等。 數據統計分析：包括驗證項目，接受標準，實際驗證結果及評價。進行成品加速穩定性試驗，以證明成品穩定性及包裝材料的適用性。附件：將工藝規程及主要工藝參數、生產記錄做為驗證報告附件，以說明驗證條件和依據。7.3.4 再驗證7.3.4.1 變更時的再驗證當與產品質量相關的標準生產工序發生變更,有可能影響產品質量時,均需進

36、行再驗證。這種變更包括原材料、生產工藝、儀器、中間體控制、作業區域、生產輔助體系(水、蒸汽等)的變更。變更時的再驗證，應和最初驗證一樣，以可能受影響的工序作為驗證對象。并根據實際變更情況決定是否進行產品的加速穩定性試驗。7.3.4.2 定期的再驗證a) 即使是富于經驗的操作人員按設定的方法正確的動作，生產工藝仍可能逐級產生變化。因此，雖然沒有變更發生，也應定期進行再驗證。目的是為了確證前次驗證后的工藝都在管理范圍之中，并對收集的數據所反映出的傾向進行評價。b) 在有計劃地進行再驗證時，要注意以下幾點：產品處方、生產方法、批次規模、關鍵生產設備、內包裝材料等有無變更，如有變更，是否履行了變更管理

37、規程，并評價了其對產品的影響；是否按計劃適時進行了計量校驗；是否按計劃進行了廠房、設施、設備的維修保養；標準操作規程是否有適當的更新；是否遵守了標準操作規程（包括清潔SOP）。提供產品的留樣觀察情況報告。c) 我公司定期的再驗證周期一般為兩年，可根據首次驗證情況在驗證報告中予以規定。7.3.4.3 異常情況下的再驗證若在產品生產過程的日常驗證活動中有異常情況發生，或生產工藝有異常情況發生，或產品質量有異常情況發生時，應回到最初設計階段進行再驗證。7.4 清潔驗證7.4.1 清潔驗證范圍的確定主要是與產品直接接觸的生產設備、容器、工具。7.4.2 清潔驗證前應明確a) 制造產品的類型和數目。b)

38、 產品處方/材料的特性。c) 設備的特性。d) 設備在生產過程中的作用。e) 評價清洗過程的潛在問題。f) 檢查是否起草完整的清潔SOP。7.4.3 驗證產品的確定對于合成區專用設備可不做驗證。對于潔凈區專用設備，及非專用設備應做清潔驗證，按下列方法進行：a) 進行產品分組列出待進行清潔驗證的設備所生產的產品具有類似的毒性、類似的處方、類似的管理方法和危險水平，在類似的設備上生產，并采用相同的清洗規程的產品，劃為一組。b) 在已確定的產品分組中，選擇一種最不易清洗的產品作為驗證產品。7.4.4 驗證方法以正確的取樣方法及測試方法測定驗證對象清洗程度，為確定清洗效果的穩定性和重現性，驗證至少須連

39、續三次。7.4.5 取樣方法a) 洗液法：取清洗過程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于儲罐、提取罐、混合機、攪拌釜等內部殘留物的測試，在試驗方面必須根據檢出的靈敏度規定洗液量。b) 棉簽取樣：用清潔及用純化水或乙醇浸潤的棉簽等擦拭指定的區域面積，適用于各種機械表面殘留物的測試，取樣部位必須選擇機械設備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清洗驗證的關鍵點。7.4.6 接受標準確定7.4.6.1 化學驗證及可接受標準a) 所選擇的驗證產品生產結束后，按規定的清洗程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。b) 沖洗溶劑取樣法目的：評價活性成分在整個設備內表面（或與產品接觸部位）的潛在殘留量。應采用對活性成分溶解效果好且對設備及人員較為安全的溶劑。取樣位置：設備出料口。檢驗方法：HPLC或效果類似的方法（檢驗方法應經過驗證）。c) 最難清洗部位棉簽取樣。目的：評價活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽用合適的溶劑潤濕。取樣位置：選擇設備最難清洗的部位。檢驗方法：HPLC或效果類似的方法（檢驗方法應經過驗證）。d) 殘留限度標準l 殘留限度標準一：設備中的總殘留限度=最小批產量×0.1%l 殘留限度標準二：污染不超過10PPM計算公式：設備中XXXX產品總允許殘留量10ppm×最小批量（注：取小批量應采取各產品的最小批量