1、鎂離子在創(chuàng)傷性腦損傷中的應用研究進展         【摘要】  鎂離子（Mg2+）是人體必需的陽離子，在腦組織內參與細胞多種重要的代謝活動。研究發(fā)現，Mg2+作為內源性保護因子通過多種機制在繼發(fā)性腦損傷過程中起到保護作用；與創(chuàng)傷性腦損傷的傷情及預后密切相關；動物實驗證明鎂劑治療創(chuàng)傷性腦損傷有明顯療效，但臨床研究分歧較大。本文就近年來關于Mg2+對腦損傷的生物學保護機制，Mg2+對創(chuàng)傷性腦損傷診斷和預后的評價作用以及治療作用評價等方面的研究進展情況進行綜述，旨在對今后的研究有所幫助。 【關鍵詞】 

2、; 鎂離子；腦損傷   繼發(fā)性腦損傷是創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）引起死亡和致殘的重要原因之一。導致繼發(fā)性腦損傷的確切機制還不清楚，但目前認為創(chuàng)傷后腦內神經生化及代謝的異常連鎖反應可能是導致繼發(fā)性腦損傷的主要原因。早在1988年，澳大利亞學者Vink等1利用磁共振波譜分析技術（MRS）發(fā)現實驗性腦損傷后腦組織及神經細胞內Mg2+含量明顯下降，且下降程度和傷情呈正相關。此后，人們對Mg2+在腦損傷后的作用研究越來越多。近年來的動物和臨床實驗表明，Mg2+作為一種內源性保護因子在創(chuàng)傷后腦內異常連鎖反應中起著重要作用。鎂劑對創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損

3、傷有一定的保護作用。   1  鎂離子對腦損傷的生物學保護機制   1.1  減輕急性能量代謝障礙  細胞能量的急性缺乏幾乎可誘導腦細胞生物合成的完全抑制。Mg2+在腦組織內參與細胞多種重要的代謝活動，如細胞糖酵解、氧化磷酸化、細胞呼吸、DNA、RNA和蛋白質合成等。Mg2+缺乏將導致細胞能量代謝障礙，引發(fā)腦水腫。鈣超載是誘導線粒體通透性轉換（MPT）的主要因素，而MPT可導致線粒體膜通道的開放，膜電位的喪失及呼吸鏈的分離，使細胞內能量衰竭。MPT還能釋放特異蛋白，激活細胞的程序性死亡。而Mg2+是Ca2+的天然拮抗劑，可防

4、止線粒體內鈣超載所致的線粒體損傷。腦損傷后大鼠腦細胞線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性均明顯下降，Ca2+、丙二醛（MDA）含量增加，Mg2+含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯降低。Mg2+治療后上述指標明顯改善，說明Mg2+可以改善腦損傷后線粒體酶活性，維持線粒體氧化磷酸化過程，保證ATP合成2。   1.2  維持細胞膜的穩(wěn)定，減輕鈣超載  腦損傷后鈣超載是導致神經細胞死亡的共同途徑。細胞外Mg2+通過與Ca2+競爭結合位點而抑制Ca2+內流，通過Mg2+、Na+交換而抑制Ca2+、Na+交換，進而阻止Ca2

5、+內流。此外，Mg2+還通過 Mg2+、Ca2+交換促使細胞內過多的Ca2+外流，防止細胞內鈣超載。Mg2+還可以維持細胞膜上 Na+- K+-ATP酶的活性，進而維持神經細胞正常 Na+、K+濃度梯度，穩(wěn)定細胞膜，防止細胞水腫3。   1.3  抑制興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的釋放  EAA引起的興奮毒性作用有兩個方面：（1）Na+、Cl-、H2O的內流，致神經元水腫；（2）通過激活EAA受體，直接或間接啟動電壓依賴性Ca2+通道，Ca2+大量內流。Na+、Ca2+交換減弱及產生第二信使可使細胞內儲存Ca2+釋放

6、增加，導致細胞內鈣超載。這些因素是導致繼發(fā)性腦損傷的重要機制。作為中樞興奮性遞質的EAA含量低，主要儲存于突觸前末梢內。這些EAA以Ca2+依賴方式釋放，與突觸后膜的EAA受體結合從而發(fā)揮其生理功能。現已有兩種EAA受體被發(fā)現，N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體和氨基-3-羥基-5-甲基-4-異戊丙酸/紅藻氨酸（AMPA）受體4。這兩種受體的激活均會導致細胞內Ca2+的升高，導致細胞急性水腫、崩解及死亡。實驗證明5，TBI早期 EAA大量釋放。鎂劑可抑制早期 EAA釋放，達到腦保護作用。   1.4  抑制脂質過氧化反應  腦損傷后自由基介導的脂質過

7、氧化反應增強是導致腦細胞水腫、變性壞死的重要原因。低Mg2+時，依賴Mg2+的花生四烯酸合成酶的活性降低，在磷脂酶A的作用下，引發(fā)花生四烯酸代謝瀑布，產生大量自由基。另外，Mg2+缺乏可導致細胞內Ca2+增加，致黃嘌呤氧化酶大量產生，激活ATP酶使ATP分解，ATP分解合成的次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下產生各種自由基反應，導致細胞膜的結構和功能破壞。Mg2+能通過多種機制阻斷Ca2+內流，抑制自由基的形成，減輕脂質過氧化反應，防止細胞膜損害，減輕腦水腫。Altura等6研究發(fā)現，暴露在低鎂環(huán)境中的犬血管平滑肌3 h后MDA濃度就上升，1824 h后升高到正常水平的312倍。且Mg2+濃度越低，

8、MDA水平就越高。給實驗性腦損傷模型鼠Mg2+治療能降低腦組織MDA的含量7。   1.5  抑制神經元去極化  腦組織缺血缺氧可導致急性能量代謝障礙，抑制膜Na+-H+-ATP酶的活性，導致神經元去極化，激活神經原 T型和 N型Ca2+通道，大量Ca2+內流，導致細胞破壞。另外，細胞外液中Mg2+可電壓門控NMDA受體。細胞超極化時，NMDA受體通道完全被阻滯。細胞去極化時，Mg2+的阻滯作用逐漸減少并消失。研究發(fā)現8，經Mg2+治療的大鼠腦細胞去極化時間及腦蛛網膜下腔出血急性期損傷面積明顯小于安慰劑組。推測Mg2+的神經保護作用可能在于減少了腦細胞缺

9、血性去極化時間。   1.6  抗血管痙攣  Mg2+可以拮抗鈣超載，并與肌凝蛋白、肌鈣蛋白C的某些位點競爭，有強大的對抗內皮素1（ET-1）、血管緊張素、前列腺素F-（PGF-）、血清素和EAA的作用，從而對抗血管痙攣。許多研究表明，Mg2+具有預防血管痙攣的作用9。   1.7  抑制炎性細胞因子的釋放  多種細胞因子作為啟動因素引起的腦損傷后繼發(fā)炎癥反應是造成神經元損害的重要原因。一氧化氮（NO）是一種重要的神經遞質，具有調節(jié)血管張力、抑制血小板聚集等保護作用。但同時又是一種炎性介質，過量的NO，具有損傷線粒

10、體、抑制細胞呼吸、破壞DNA、自由基作用，介導EAA等神經毒性作用。Yang 等10的研究表明，硫酸鎂治療可能是通過抑制NO合成酶的活性，減少NO的生成來對腦組織提供一定程度的保護作用。腦損傷后細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）的過度表達是促使白細胞在血管內大量聚集和黏附的重要原因，IL-1和TNF介導腦損傷后神經元壞死、缺失。顱腦損傷后腦組織IL-1的表達增加，早期應用硫酸鎂可以抑制創(chuàng)傷腦組織內IL-1的過高表達，起到保護創(chuàng)傷神經元的作用11。   1.8  抑制細胞凋亡  腦損傷后的神經功能障礙與傷后神經細胞凋亡密切相關。細

11、胞的死亡是由于細胞器（如線粒體）不可逆受損，細胞膜通透性增高，細胞質內容物漏出到細胞外基質中。而凋亡是由基因調控介導的細胞程序性死亡，在這個過程中細胞膜通透性沒有改變，細胞器完好保存。在最后階段，細胞碎片萎縮卷曲到原生質膜上形成凋亡小體，然后被周圍健康細胞吞噬。實驗證明，Mg2+對缺血缺氧性腦損害引起的神經元凋亡有一定的預防作用12。在培養(yǎng)的犬腦血管平滑肌細胞中，細胞外Mg2+濃度降低會導致核轉錄因子kpapaB（NF-B）的活化和磷酸化（降解）6。而NF-B是一種具有多向轉錄調節(jié)作用的蛋白，可發(fā)揮抗凋亡作用。   2  鎂離子對創(chuàng)傷性腦損傷診斷和預后的評價作用&

12、#160;  研究已經證明，無論是創(chuàng)傷性或缺血性腦損傷，腦組織以及神經細胞內、血清Mg2+含量皆明顯下降。31P磁共振頻譜分析（MRS）檢測實驗性液壓性腦損傷后，腦組織及神經細胞內Mg2+含量明顯下降，受傷腦區(qū)細胞內Mg2+含量下降最顯著。而且Mg2+下降程度和腦外傷傷情明顯相關，傷情越重，Mg2+含量降低越顯著。腦損傷后Mg2+含量下降出現較早且持續(xù)時間較長，下降程度較大1，13。Sakamoto等14對腦外傷患者血清和腦脊液中Mg2+、Ca2+等指標進行觀察，發(fā)現重型腦外傷患者血清和腦脊液中Mg2+、Ca2+濃度均下降，中輕型腦外傷患者血清Mg2+、Ca2+濃度下降，但腦脊液中下

13、降不明顯。認為特重型（GCS 34分）TBI患者與血清和腦脊液中Mg2+濃度相關，其他TBI患者（GCS 515分）與血清和腦脊液中Mg2+濃度無關。提示中輕型腦外傷患者血腦屏障仍然存在，患者保留了正常調節(jié)機制，而特重型患者血腦屏障已被破壞。而Kahrnamnan等15在一項臨床試驗中，將30例TBI病人分為輕、中、重三組，傷后5天查血清Mg2+濃度，結果發(fā)現三組病人Mg2+濃度均有顯著性差異（P0.01）。認為TBI病人傷情與血鎂濃度相關，檢測血清Mg2+濃度可用來作為TBI臨床分級指標之一。大量的動物和臨床試驗均證實，對TBI在有效時間窗內實施Mg2+治療可改善TBI的預后。Vink等16

14、于傷后30 min內給TBI鼠硫酸鎂（250 mol/kg）治療，顯著改善了鼠傷后4周的感覺、運動功能和認知功能。認為創(chuàng)傷后應用Mg2+可弱化TBI后永久的運動和認知功能障礙。張賽等17將入選重型顱腦損傷（sTBI）患者隨機分為硫酸鎂治療組和常規(guī)治療組（各27例），發(fā)現硫酸鎂治療組病死率低于常規(guī)治療組（P0.05），恢復良好及中殘率高于常規(guī)治療組，但差異無統計學意義（P0.05）。認為硫酸鎂能降低sTBI患者血清MDA含量，具有改善預后的趨勢。            3  鎂離子對創(chuàng)傷

15、性腦損傷的治療作用評價   鎂劑的傳統應用以硫酸鎂口服導瀉、利膽和降壓、抗驚厥為主。近年來，隨著對其病理生理機制研究的不斷深入，發(fā)現Mg2+參與細胞能量代謝、核酸合成，與神經、肌肉、心臟、血管等組織器官的功能密切相關，己廣泛應用于婦產科、心內科等。在神經外科，鎂劑目前主要應用于腦卒中和蛛網膜下腔出血，并取得顯著療效。關于鎂劑在TBI中的應用還處于研究階段。鎂劑來源廣泛，價格便宜，使用安全，是理想的腦保護劑。在一項氯化鎂治療鼠雙側前中部皮層損傷引起的認知功能障礙的研究中，研究者用電離損傷造模，實驗組應用氯化鎂（1 mmol/kg或2 mmol/kg）分別于傷后30 min、24 h、72 h腹腔內注射，結果發(fā)現，Mg2+能改善創(chuàng)傷后的認知行為，且呈劑量依賴關系18。李玉等19的實驗表明，大鼠彌漫性腦損傷后短期內腦組織含水量快速增加，傷后6 h就達到較高水平；大鼠彌漫性腦損傷后血清中Mg2+含量約傷后60 h降到最低，以后逐漸回升，但傷后336 h仍低于對照組；彌漫性腦損傷后補充鎂劑應從傷后6 h就開始。補充時間應不低于2周。Turkoglu等20比較了硫酸鎂與地塞米松磷酸鈉治療實驗性腦水腫的效果。認為與激素比較，硫酸鎂由于沒有不良反應而被發(fā)現是最有效的選擇。臨床上聯合使用亞低溫和大劑量硫酸鎂治療彌漫性軸索損傷有明顯療效21。國外一項大型關于TBI后硫酸鎂