1、農(nóng)藥登記審查技術(shù)規(guī)范農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)檢定所二零一零年六月目錄第一章總則第二章產(chǎn)品化學(xué)資料審查原則第三章毒理學(xué)資料審查原則第四章藥效資料審查原則第五章殘留資料審查原則第六章環(huán)境影響資料審查原則第七章標(biāo)簽審查原則第八章綜合審查原則第九章續(xù)展登記審查原則第十章相同產(chǎn)品認(rèn)定原則第十一章廣告審查原則附件：1、農(nóng)藥產(chǎn)品規(guī)格要求2、幾種特殊作物藥效試驗點數(shù)要求第一章總則第一條為進(jìn)一步統(tǒng)一農(nóng)藥登記審查標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范審查行為，確保農(nóng)藥登記審查工作科學(xué)、合理、公正、公平，根據(jù)農(nóng)藥管理條例、農(nóng)藥管理條例實施辦法和農(nóng)藥登記資料規(guī)定等有關(guān)法規(guī)規(guī)章，結(jié)合農(nóng)藥登記審查工作實際，特制定本規(guī)范。第二條本規(guī)范適用于農(nóng)藥田間試驗審批、農(nóng)藥臨

2、時登記、農(nóng)藥正式登記、農(nóng)藥續(xù)展登記、農(nóng)藥廣告審查等行政許可事項的技術(shù)審查。第三條本規(guī)范規(guī)定了農(nóng)藥登記審查的通用技術(shù)規(guī)范，對特殊農(nóng)藥應(yīng)結(jié)合其實際特點并參照本技術(shù)規(guī)范進(jìn)行審查。第四條農(nóng)藥登記實行分專業(yè)審查，從事分析、生測、毒理、殘留、環(huán)境、監(jiān)督和藥政的人員，按照各自職責(zé)分工負(fù)責(zé)產(chǎn)品化學(xué)、藥效、毒性、殘留、環(huán)境影響、標(biāo)簽和綜合資料的相關(guān)審查工作。第五條農(nóng)藥登記權(quán)分析、藥效、毒理、殘留、環(huán)境影響等試驗應(yīng)由農(nóng)業(yè)部考核確認(rèn)的試驗單位完成。除農(nóng)藥登記資料規(guī)定要求必須在我國進(jìn)行的試驗項目外，其他項目可以使用根據(jù)我國簽署的雙邊或多邊協(xié)定確定的或登記評審委員會審議認(rèn)可的境外機(jī)構(gòu)出具的試驗報告。試驗報告應(yīng)為中文或英

3、文，內(nèi)容應(yīng)符合我國農(nóng)藥登記試驗的有關(guān)規(guī)定，英文報告應(yīng)附加中文摘要資料。GLP試驗機(jī)構(gòu)出具的報告應(yīng)同時附獲得GLP認(rèn)證的相關(guān)證明材料。對特殊農(nóng)藥的有關(guān)試驗，如目前尚無農(nóng)業(yè)部認(rèn)可的試驗單位能夠承檢或試驗單位暫時不具備試驗條件，生產(chǎn)企業(yè)可與農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所商定，委托具有試驗?zāi)芰Φ膯挝贿M(jìn)行。第二章產(chǎn)品化學(xué)資料審查原則第六條形式審查（一）完整性審查提供的產(chǎn)品化學(xué)資料項目應(yīng)完全符合農(nóng)藥登記資料規(guī)定。（二）有效性審查新農(nóng)藥應(yīng)提交國家級質(zhì)檢報告和方法驗證報告，其他類型登記農(nóng)藥應(yīng)提交省級以上法定質(zhì)量檢測機(jī)構(gòu)出具的質(zhì)檢報告和方法驗證報告。產(chǎn)品質(zhì)量報告和方法驗證報告應(yīng)由同一檢驗單位出具。全組分分析試驗應(yīng)由農(nóng)藥部認(rèn)可

4、的全組分分析試驗單位完成，同時應(yīng)提交全組分試驗備案表。格項目的檢驗方法應(yīng)優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際公認(rèn)的檢測方法。第七條技術(shù)審查（一）原藥（母藥）1 .有效成分識別各項數(shù)據(jù)應(yīng)完整、準(zhǔn)確。有效成分的中文通用名稱、英文通用名稱、中文化學(xué)名、化學(xué)文摘（CAS）登錄號、結(jié)構(gòu)式參照GB4839-2009農(nóng)藥中文通用名稱的規(guī)定；英文化學(xué)名稱參照IUPAC名稱或英國作物保護(hù)委員會（BCPC）的e-PesticideManual。國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會（CIPAC）數(shù)字代號，可登錄HTTP:查詢。有效成分如異構(gòu)體，則異構(gòu)體的命名及其異構(gòu)體比例應(yīng)準(zhǔn)確；如有效成分以酯或鹽等形式存在

5、，應(yīng)明確有效成分存在的形式的具體名稱。結(jié)構(gòu)式、實驗式應(yīng)與有效成分名稱相對應(yīng)。2 .有效成分純品的物化性質(zhì)純品的理化性質(zhì)是純度不低于98%時，該化合物所具有的理化性質(zhì)。新農(nóng)藥有效成分理化性質(zhì)應(yīng)提供測定報告，但已在其它國家獲得登記的新農(nóng)藥，其有效成分理化性質(zhì)可以查詢。理化性質(zhì)的測定如采用已有國際、國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法檢測的，可提交標(biāo)準(zhǔn)方法代碼，不必重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)方法中的內(nèi)容，但需補(bǔ)充相關(guān)的試驗細(xì)節(jié)。自創(chuàng)測定方法的，應(yīng)提供完整的檢查方法。理化性質(zhì)檢測報告應(yīng)符合試驗導(dǎo)則或方法標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，通常包括的內(nèi)容有：被試物和對照物信息、材料與方法的描述、實驗現(xiàn)象描述、試驗結(jié)果、統(tǒng)計方法、結(jié)果討論與評價、結(jié)論、試驗開始時

6、間和試驗完成時間、試驗地點、試驗單位等。有效成分理化性質(zhì)的查詢，應(yīng)詳細(xì)說明：a.數(shù)據(jù)來源，如文獻(xiàn)名稱、期刊的卷、期、頁等；b.與上述查詢數(shù)據(jù)對應(yīng)樣品的純度，來源；c.測定方法。若采用國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)標(biāo)明方法號，否則，應(yīng)提供完整的檢測方法。3 .原藥（母藥）的物化性質(zhì)原藥產(chǎn)品一般不能引用文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)，需給出檢測方法和測定結(jié)果；如采用已有國際、國家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法的，可提供標(biāo)準(zhǔn)方法代碼，不必重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)方法中的內(nèi)容，但需補(bǔ)充相關(guān)的試驗細(xì)節(jié)。自創(chuàng)測定方法應(yīng)提供完整的檢測方法。如果原藥含量達(dá)到98%以上，可以引用有效成分理化性質(zhì)數(shù)據(jù)。原藥理化性質(zhì)檢測報告的要求同有效成分理化性質(zhì)。4 .控制項目及其指標(biāo)

7、（1）有效成分含量明確有效成分的最低含量（以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示），不設(shè)分級。有效成分含量的確定，可以參照全組分分析試驗報告中的數(shù)據(jù)，以平均值減去3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差作為含量的下限（允許申請人制定更嚴(yán)格的下限，如2倍標(biāo)準(zhǔn)偏差）。若在合成過程中采用專門技術(shù)，有目的地提高了某個或某幾個異構(gòu)體的含量時，必須注明異構(gòu)體比例關(guān)系。注意與名稱相符。（2）相關(guān)雜質(zhì)含量明確相關(guān)雜質(zhì)的最高含量（一質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示），并說明確定最高含量的主要依據(jù)，一般以檢測結(jié)果的最高值或平均值加上3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差作為確定雜質(zhì)最高含量的依據(jù)。農(nóng)藥產(chǎn)品中應(yīng)該控制的相關(guān)雜質(zhì)包括，但不限于以下幾類：A國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有限量要求的雜質(zhì)；B屬于農(nóng)藥有效成分，但

8、在登記產(chǎn)品中作為雜質(zhì)的；C農(nóng)藥登記管理部門對某農(nóng)藥或雜質(zhì)做出禁、限制規(guī)定的；D專家審查確定應(yīng)加以限量的雜質(zhì)。（3）其他添加成分含量根據(jù)實際情況對所添加的穩(wěn)定劑、安全劑等，應(yīng)明確其名稱和含量。穩(wěn)定劑和安全劑要求提供基本的理化性質(zhì)及相關(guān)參數(shù)，安全劑還需要提供有關(guān)檢測方法。（4）酸度、堿度或pH范圍酸度或堿度以硫酸或氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示，不考慮其實際存在形式。PH值范圍應(yīng)當(dāng)規(guī)定上下限。企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定具體范圍，以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定為原則。（ 5）固體不容物規(guī)定最大允許值，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示。應(yīng)根據(jù)化合物性質(zhì)選擇能使有效成分完全溶解并且毒性相對較低的溶劑，如丙酮、水、乙醇。（ 6）水分或加熱減量規(guī)定最大

9、允許值，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示。企業(yè)根據(jù)實際情況確定限量指標(biāo)，以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定為原則。5 .與產(chǎn)品質(zhì)量控制項目及其指標(biāo)相對應(yīng)的檢測方法和方法確認(rèn)所有產(chǎn)品質(zhì)量控制項目都應(yīng)有相對應(yīng)的檢測方法，并要求對有效成分、相關(guān)雜質(zhì)和安全劑含量的測定方法進(jìn)行方法確認(rèn)。檢測方法包括方法提要、原理（如化學(xué)反應(yīng)方程式等）、試劑、儀器、操作條件、試液配制、測定步驟、結(jié)果計算、允許差和相關(guān)譜圖等。檢測方法的確認(rèn)應(yīng)包括方法的線性關(guān)系、精密度、準(zhǔn)確度、原始譜圖等，對低含量（0.99。(3)精密度至少作5次平行樣品的測定，計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RS6%數(shù)據(jù)結(jié)果的合格性應(yīng)以修改的Horwits公式為依據(jù)：RSDr%1098-102190-11

10、01-1097-1030.1-180-120195-1050.175-1250.01-0.190-1100.0180-120(5)最低檢出濃度(LOQ)含量低于0.01%時，需要提供檢測方法的最低檢出濃度。采用信噪比S/N=3來計算最低檢測濃度6 .控制項目及其指標(biāo)確定的說明對控制項目及其指標(biāo)的制定依據(jù)和合理性做出必要的解釋。7 .原藥5批次全組分分析報告全組分包括有效成分0.1%以上含量的任何雜質(zhì)和0.1%以下的相關(guān)雜質(zhì)。對農(nóng)藥產(chǎn)品中的相關(guān)雜質(zhì)包括，但不限于以下幾類：國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有限量要求的雜質(zhì)；屬于農(nóng)藥有效成分，但在登記產(chǎn)品中作為雜質(zhì)；農(nóng)藥登記管理部門對某農(nóng)藥或相關(guān)雜質(zhì)做出禁、限制

11、規(guī)定的；FAO/WHO藥標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的雜質(zhì)；科學(xué)推測可能存在的新相關(guān)雜質(zhì)。A. 定性分析對有效成分提供：紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、質(zhì)譜（MS）和核磁共振譜（NMR的試驗方法、解析過程和結(jié)構(gòu)式。對雜質(zhì)提供：紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振中至少一種定性試驗方法、解析過程、結(jié)構(gòu)式、和雜質(zhì)名稱。反離子的鑒別：當(dāng)有效成分以一種鹽等形式存在時，而有效成分的鑒別方法不能鑒別其反荷離子時，應(yīng)單獨提供適應(yīng)于其反荷離子的鑒別方法。這個方法對原藥或母藥尤其重要，以便于讓制劑加工者確認(rèn)他們使用的原材料。反荷離子的鑒別試驗可以是有效成分鑒別試驗的一部分。例如，反荷離子可以用熔點法，或有效成分采用紅外光譜法進(jìn)行鑒別時，

12、其鹽的特征譜帶應(yīng)滿足分析要求。B. 定量分析提供各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)、測定方法及方法確認(rèn)過程。8 .產(chǎn)品質(zhì)量檢測報告和方法驗證報告提供符合規(guī)定的法定質(zhì)量檢測機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品質(zhì)量檢測報告和方法驗證報告，產(chǎn)品質(zhì)量檢測報告和方法驗證報告應(yīng)由同一檢測機(jī)構(gòu)出具。產(chǎn)品質(zhì)量檢測報告項目應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品質(zhì)量控制項目中規(guī)定的所有項目。方法驗證報告包括：色譜條件的改變、儀器的改變、樣品制備的改變、平行測定的所有結(jié)果、色譜圖（包括標(biāo)樣和樣品），并對方法的可行性進(jìn)行評價，加蓋檢測單位公章。如果涉及到異構(gòu)體拆分、也應(yīng)當(dāng)對拆分方法進(jìn)行驗證，含量低于1%的母藥除外。方法驗證報告主要對有效成分、相關(guān)雜質(zhì)、安全劑的測定方法進(jìn)行驗證，對于

13、其他項目的方法由企業(yè)自行完成相關(guān)數(shù)據(jù)，可不提供檢驗機(jī)構(gòu)出具的方法驗證報告。9 .生產(chǎn)工藝應(yīng)包括：原材料的名稱、代碼、純度。代碼可以是CAS號或供應(yīng)商個規(guī)定的代碼。反應(yīng)方程式（包括主產(chǎn)物、副產(chǎn)物）。生產(chǎn)流程圖。10 .包裝應(yīng)包括材料、形狀、尺寸、重量、運輸和貯存注意事項、安全警示、驗收期等。（二）制劑1. 有效成分的識別具體要求同原藥。2. 原藥（母藥）基本信息制劑生產(chǎn)廠家應(yīng)提供原藥（母藥）產(chǎn)品中有效成分（實際存在的形式）含量、相關(guān)雜質(zhì)含量、異構(gòu)體比例等。若加工制劑使用的原因?qū)Ξ悩?gòu)體的比例有規(guī)定，在制劑中葉應(yīng)做出相應(yīng)的規(guī)定。3. 產(chǎn)品組成制劑產(chǎn)品中所有組分的具體名稱、含量及其在產(chǎn)品中的作用。對于

14、限制性組分，如滲透劑、增效劑、安全劑等，還應(yīng)當(dāng)提供其想名稱、結(jié)構(gòu)式、基本物化性質(zhì)、來源、安全性、境內(nèi)外使用情況等資料。4. 加工方法描述應(yīng)描述主要設(shè)備和加工過程。加工方法的描述應(yīng)充分反映出有效成分在加工過程中是否轉(zhuǎn)化為其衍生物。5. 鑒別試驗如采用化學(xué)法作為鑒別試驗方法，應(yīng)提供知識2中鑒別方法。異構(gòu)體的鑒別應(yīng)與所用原因或母藥相對應(yīng)。反離子的鑒別：當(dāng)有效成分以某種鹽的形式存在，而不同的鹽活性又有明顯差異時，有效成分的鑒別方法應(yīng)能鑒別鹽的種類。農(nóng)藥登記資料規(guī)定中規(guī)定“對有效成分含量低于1%的衛(wèi)生用藥，在對產(chǎn)品有效成分的鑒別試驗（包括異構(gòu)體的鑒別）做出說明的情況下，可以不提供相應(yīng)的異構(gòu)體拆分方法”。

15、根據(jù)上述規(guī)定，企業(yè)可以不提供制劑異構(gòu)體拆分方法及方法驗證報告，但提交的資料中應(yīng)包含下列內(nèi)容：（ 1）當(dāng)產(chǎn)品中有效成分含量是某一特定異構(gòu)體的含量時，有效成分含量應(yīng)當(dāng)是總含量乘以所使用原藥中有效異構(gòu)體比例系數(shù)。（ 2）當(dāng)有效成分由一個以上異構(gòu)體按不同比例組成時，應(yīng)規(guī)定總含量，及不同異構(gòu)體所占的比例。（ 3）鑒別試驗中，應(yīng)說明原藥中異構(gòu)體的比例范圍，及原藥異構(gòu)體的拆分方法和色譜圖。6. 理化性質(zhì)此項數(shù)據(jù)不能查詢，需要提供該產(chǎn)品理化性質(zhì)的測定結(jié)果和檢測方法。制劑理化性質(zhì)檢測報告要求同有效成分理化性質(zhì)。不同劑型的農(nóng)藥產(chǎn)品，至少應(yīng)提交以下理化性質(zhì)資料。氣霧劑：藥液外觀、藥液密度、產(chǎn)品可燃性（資料中明確標(biāo)明

16、為易燃易爆產(chǎn)品的除外）、產(chǎn)品腐蝕性、產(chǎn)品爆炸性（資料中明確該產(chǎn)品包裝為壓力容器，注明相關(guān)注意事項，并提交推進(jìn)劑的爆炸性數(shù)據(jù)范圍等資料的產(chǎn)品除外）；蚊香、蠅香、電熱蚊香片：外觀、可燃性（以自然溫度表示）電熱蚊香液：外觀、密度、粘度、閃點、腐蝕性、爆炸性；餌劑：外觀、可燃性（可根據(jù)產(chǎn)品組成加以說明）；防霉防蛀劑：對二氯苯、樟腦需提交外觀、密度、其他理化性質(zhì)可引用原藥的理化性質(zhì)資料；花露水、趨避劑、涂抹劑：外觀、密度、粘度、閃點、腐蝕性、爆炸性；煙劑：外觀、密度或堆密度、可燃性；粉劑、顆粒劑：外觀、密度或堆密度、可燃性、爆炸性、腐蝕性；乳油、微乳劑、可溶液劑：外觀、密度、閃點、爆炸性、腐蝕性；(10

17、)可濕性粉劑、可溶粉劑、可溶粒劑、可溶片劑、水分散粒劑、可分散片劑：外觀、密度或堆密度、可燃性、爆炸性、腐蝕性；(11)懸浮劑、懸浮種衣劑、懸乳劑、水乳劑、微囊懸浮劑：外觀、密度、粘度、閃點、爆炸性、腐蝕性；可分散油懸浮劑：外觀、密度、粘度、爆炸性、腐蝕性；(13)水劑：外觀、密度、閃點、爆炸性、腐蝕性；(油劑、超低容量液劑：外觀、密度、粘度、閃點、爆炸性、腐蝕性。7. 產(chǎn)品質(zhì)量控制項目(1)有效成分含量(包括異構(gòu)體比例)有效成分由多種存在形式(例如鹽或酯)的，除標(biāo)明有效成分母體含量外，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明制劑中其衍生物的含量。有效成分含量一般以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示，并按表2的要求規(guī)定有效成分含量的允許波動范圍

18、表2產(chǎn)品中有效成分含量范圍要求標(biāo)明含量X（會g/100ml,20C士2c允許波動范圍X2.515%X（對乳油、懸浮劑、可溶液劑等均勻制劑）25%X（對顆粒劑、水分散粒劑、氣霧劑、蚊香等非均勻制劑）2.5X10士10%X10VX256%X25VX502.5%2.5g/100ml注意事項：a.如液體制劑產(chǎn)品以質(zhì)量濃度（g/L）表示有效成分含量，同時要注明有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)（%。b.電熱蚊香片的含量通常以mg/片表示，它的含量限量允許波動范圍，先折算成質(zhì)量分?jǐn)?shù)，然后從表2中選擇適當(dāng)?shù)膶?yīng)值。c.對有效成分質(zhì)量w2.5%的氣霧劑或w2.5mg/片的電熱蚊香片產(chǎn)品，允許波動范圍是有效成分含量的士25%d.

19、對盤香產(chǎn)品，其有效成分含量范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值的40%不低于標(biāo)明值的20%e.特殊產(chǎn)品可以參照表2,制定有效成分含量范圍要求。f. 對氣霧劑產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提交拋射劑（不能將氯氟化碳類物質(zhì)作為拋射劑）的名稱及含量等資料，但不必再產(chǎn)品質(zhì)量控制項目中作出規(guī)定。g. 對應(yīng)含一種或幾種不同生物活性同分異構(gòu)體的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)異構(gòu)體的名稱，在控制指標(biāo)中規(guī)定相應(yīng)異構(gòu)體的含量，或規(guī)定總酯含量，同時規(guī)定相應(yīng)異構(gòu)體比例。h. 允許波動范圍涉及到分析結(jié)果的平均值，也考慮了生產(chǎn)、取樣和分析中存在的誤差，但不包括特殊情況下要求的超量。如果制劑加工時需要有一個超量來補(bǔ)償貯存中的分解量，可以偏離表中給出的上限，但在資料中，應(yīng)說明

20、這一超量的合理性。（2）相關(guān)雜質(zhì)含量同原藥產(chǎn)品化學(xué)資料審查原則。對農(nóng)藥產(chǎn)品中的相關(guān)雜質(zhì)，包括但不限于以下幾類：a. 國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有限量要求的雜質(zhì)；b. 屬于農(nóng)藥有效成分，但在登記產(chǎn)品中作為雜質(zhì)的，應(yīng)對該雜質(zhì)進(jìn)行限量規(guī)定和檢測；c. 農(nóng)藥登記管理部門對某農(nóng)藥或相關(guān)雜質(zhì)做出禁、限制規(guī)定的，應(yīng)按規(guī)定要求執(zhí)行；d. 專家審查確認(rèn)應(yīng)加以限量的雜質(zhì)。（3）其他限制性組分同原藥產(chǎn)品化學(xué)資料審查原則。（4）其他與劑型相關(guān)的控制項目詳見附件1.附件1中未列出的劑型，可參照聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FA。、世界衛(wèi)生組織（WH。制定的規(guī)格要求。創(chuàng)新劑型的控制項目可根據(jù)有效成分的特點、施用方法、安全性等因素制定相關(guān)的控

21、制項目。（5）貯存穩(wěn)定性包括低溫穩(wěn)定性（適用于液體制劑）、熱貯穩(wěn)定性（適用于固體、液體制劑）、凍融穩(wěn)定性（適用于微膠囊制劑）。a. 低溫穩(wěn)定性:測定方法應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T19137-2003）,并給出低溫穩(wěn)定性合格的判斷依據(jù)。如在農(nóng)藥產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中另有規(guī)定的，從其規(guī)定。b. 熱貯穩(wěn)定性：測定方法執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T19136-2003），并給出熱貯穩(wěn)定性合格的判斷依據(jù)。一般熱貯穩(wěn)定性有效成分分解率不大于5%，有機(jī)磷產(chǎn)品人熱貯分解率不大于10%，衛(wèi)生用農(nóng)藥的分解率不大于10%，熱貯后相關(guān)雜質(zhì)的含量應(yīng)符合產(chǎn)品規(guī)格要求。如在農(nóng)藥產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中另有規(guī)定的，從其規(guī)定。c. 凍

22、融穩(wěn)定性：微膠囊懸浮劑的凍融過程，可能導(dǎo)致無法預(yù)料的、不可逆的反應(yīng)，包括無法控制的有效成分結(jié)晶所引起的膠囊的失效。因此該制劑是否具體抵御反復(fù)的結(jié)凍和融化過程的能力，是應(yīng)該考慮的一項重要的性質(zhì)。除非另有協(xié)議，結(jié)凍和融化穩(wěn)定性試驗應(yīng)在室溫、（202）和（-102）之間做4個循環(huán)，每個循環(huán)為結(jié)凍18小時，融化6小時。8 與質(zhì)量控制項目及其指標(biāo)相對應(yīng)的檢測方法和方法確認(rèn)所有產(chǎn)品質(zhì)量控制項目都應(yīng)有對應(yīng)的檢測方法，并要求對有效成分、相關(guān)雜質(zhì)、安全劑、滲透劑和增效劑含量的測定方法進(jìn)行方法確認(rèn)。檢測方法應(yīng)包括方法提要、原理（如化學(xué)反應(yīng)方程式等）、試劑、儀器、操作條件、試液配制、測定步驟、結(jié)果計算、允許差和相關(guān)

23、譜圖等。檢測方法的確認(rèn)應(yīng)包括方法的線性關(guān)系、精美度、準(zhǔn)確度、原始譜圖等，對含量（0.01%）的控制項目及其指標(biāo)還應(yīng)當(dāng)給出最低檢測濃度。具體要求同原藥。9 .質(zhì)量控制項目及其指標(biāo)確定的說明對控制項目及其指標(biāo)的制定依據(jù)和合理性做出必要的解釋。10產(chǎn)品質(zhì)量檢測與測定方法驗證報告同原藥審查要求。11. 包裝、運輸和貯存注意事項、安全警示、有效期等農(nóng)藥產(chǎn)品有效期審查應(yīng)遵循以下原則：根據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO和世界衛(wèi)生組織（WHO的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合我國農(nóng)藥生產(chǎn)和使用的實際情況，原則上有效期為兩年，最多不超過三年。對已制定了國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，對有效期的要求從其規(guī)定。申請有效期為三年的產(chǎn)品，應(yīng)提交三年常

24、貯存穩(wěn)定性試驗報告，并經(jīng)相關(guān)處室審批通過。常溫貯存穩(wěn)定性試驗報告的內(nèi)容、產(chǎn)品保質(zhì)期質(zhì)量要求以及審查標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合農(nóng)藥常溫貯存穩(wěn)定性試驗通則（NY/T1724-2007）的規(guī)定。當(dāng)企業(yè)對某些特殊產(chǎn)品欲規(guī)定三年以上的有效期時，企業(yè)應(yīng)提交相應(yīng)周期的常溫貯存穩(wěn)定性試驗報告，由我所組織專家綜合審查并做出決定。12. 常溫貯存報告常溫貯存穩(wěn)定性試驗應(yīng)執(zhí)行農(nóng)藥常溫貯存穩(wěn)定性試驗通則（NY/T1427-2007）的規(guī)定。對某些已知比較穩(wěn)定的有效成分，可提供0和24個月兩個時間點的檢測數(shù)據(jù)。產(chǎn)品有效期審查的基本要求：（1） 有效成分分解率不大于10%，但分解率大于5%時，應(yīng)提交分解產(chǎn)物的資料。（2） 相關(guān)雜質(zhì)含量符

25、合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（3） 樣品的主要質(zhì)量控制指標(biāo)和貯前相比沒有明顯的變化。（4） 包裝材料耐制劑腐蝕。13.30貯存18周穩(wěn)定性試驗報告（僅限于質(zhì)量無明顯差異的相同產(chǎn)品）取3批次正常生產(chǎn)的原包裝產(chǎn)品進(jìn)行試驗。在貯存過程中應(yīng)于貯存初始和貯存結(jié)束2個時間點對樣品進(jìn)行檢測。試驗報告內(nèi)容應(yīng)包括但不限于，外觀、有效成分含量及分解率、相關(guān)雜質(zhì)含量、分解產(chǎn)物含量（當(dāng)有效成分分解率大于5%時）和制劑的主要質(zhì)量控制指標(biāo)（參見NY/T1427-2007附錄），觀察包裝物是否變形、滲漏和其他被腐蝕現(xiàn)象，并提交1批次原始記錄及原始譜圖（包括標(biāo)樣和樣品）的復(fù)印件。產(chǎn)品有效期審查的基本要求同常溫貯存報告。第八條專業(yè)審查結(jié)論應(yīng)從

26、以下五個方面對產(chǎn)品化學(xué)資料進(jìn)行評價，并給出產(chǎn)品化學(xué)資料是否符合登記要求的結(jié)論：1. 產(chǎn)品化學(xué)資料是否齊全；2. 產(chǎn)品質(zhì)量控制指標(biāo)是否合理；3. 分析方法是否可行；4. 質(zhì)檢報告和方法驗證報告是否符合要求；5. 劑型是否合理，產(chǎn)品組成是否符合該劑型的要求。第三章毒理學(xué)資料審查原則第九條形式審查（1） 完整性審查根據(jù)產(chǎn)品申報的登記階段和登記類別，對照資料要求，檢查毒理學(xué)試驗資料項目是否齊全。（2） 有效性審查1. 毒理試驗單位應(yīng)在農(nóng)業(yè)部920號公告公布的農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗單位名單中。2. 農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗單位資質(zhì)分A/B/C三級，不同資質(zhì)級別試驗單位可承擔(dān)的試驗項目范圍不同，試驗單位在其資質(zhì)范圍

27、內(nèi)完成的試驗報告才予認(rèn)可。3. 試驗單位在2008年8月1號以后承接的毒理試驗，報告封面上應(yīng)注明協(xié)議備案號。第十條技術(shù)審查試驗規(guī)范性審查審查試驗的設(shè)計、方法、觀察和檢查指標(biāo)已經(jīng)結(jié)果處理等是否原則上符合農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法（GB15670的要求，不得出現(xiàn)可能影響試驗評價的偏差或信息缺失。（二）判定產(chǎn)品毒性級別1 .農(nóng)藥產(chǎn)品的毒性級別根據(jù)急性經(jīng)口、經(jīng)皮和吸入毒性試驗的LD50或LC50來判定。三項試驗所用試驗動物一般應(yīng)為大鼠。2 .每項試驗中應(yīng)分別對雌、雄性動物分別判定毒性級別（見表3）當(dāng)農(nóng)藥對兩種性別的實驗動物毒性級別不一致時，按毒性級別高的計。表3農(nóng)藥毒性分級標(biāo)準(zhǔn)劇毒高毒中等毒微毒急性經(jīng)口L

28、D50(mg/kg)5-5050-500500-50005000急性經(jīng)皮LD50(mg/kg)20-200200-20002000-50005000急性吸入LC50(mg/kg)20-200200-20002000-500050003 .當(dāng)根據(jù)不同試驗判定的毒性級別不同時，取最高級別作為該產(chǎn)品的毒性級別。注：急性吸入毒性試驗中，當(dāng)受試物濃度已達(dá)最大可能達(dá)到的濃度時，仍無動物死亡，則此試驗結(jié)果可不作為判定毒性級別的主要依據(jù)。4. 其他應(yīng)注意的事項（1）制劑的毒性不能高于原藥的毒性。（2）混配劑不能增毒。（3）劇毒、高毒農(nóng)藥不得用于防治衛(wèi)生害蟲，不得用于蔬菜、瓜果、茶葉、和中草藥材。（4）衛(wèi)生用農(nóng)

29、藥，除原藥不能為劇毒或高毒外，中等毒及中等毒以上的制劑不得用于室內(nèi)。（3） 毒理學(xué)試驗審查1. 急性經(jīng)口毒性試驗一般情況下，出顆粒劑和由專業(yè)人員施用于空倉或糧食熏蒸的產(chǎn)品外，制劑的急性經(jīng)口毒性不能為劇毒或高毒。2. 急性經(jīng)皮毒性試驗制劑的急性經(jīng)皮毒性不能為劇毒或高毒。3. 急性吸入毒性試驗出由專業(yè)人員施用與空倉和糧食熏蒸的產(chǎn)品外，農(nóng)藥產(chǎn)品的急性吸入毒性不能為劇毒或高毒。4. 皮膚刺激性試驗按照皮膚刺激反應(yīng)進(jìn)行分級。制劑對皮膚有腐蝕性的，應(yīng)進(jìn)一步提交原藥的皮膚刺激性試驗報告進(jìn)行審查。如果原藥無皮膚腐蝕作用，而制劑有皮膚腐蝕作用，則不能批準(zhǔn)該制劑登記；原藥和制劑均有眼睛腐蝕作用的，由評委會討論能否

30、批準(zhǔn)該制劑登記。6. 皮膚致敏性試驗按照致敏率進(jìn)行分級。制劑不能為強(qiáng)度致敏物或極強(qiáng)度致敏物。7. 致突變試驗包括Ames試驗、體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗、體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗和體內(nèi)哺乳動物骨髓細(xì)胞微核試驗。（1）當(dāng)前三項中有一項為陽性，而第四項為陰性時，需增加一項體內(nèi)試驗，首選體內(nèi)UDS式驗；如果前三項均為陰性，而第四項為陽性，應(yīng)增加體內(nèi)哺乳動物生殖細(xì)胞染色體畸變試驗或顯性致死試驗。（2）對四項試驗結(jié)果出現(xiàn)了兩項或兩項以上的陽性結(jié)果，則一般不能通過。如該品種在生產(chǎn)中不可缺少，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的試驗，對產(chǎn)品綜合評價，權(quán)衡利弊后再做決定。8. 亞慢性毒性試驗對試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計和分析，評價

31、毒性反應(yīng)、程度、靶器官和劑量-反應(yīng)關(guān)系，在綜合分析的基礎(chǔ)上提出試驗的霧作用劑量。9. 致畸試驗將試驗各項數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計處理，鑒定農(nóng)藥是否有母體毒性、胚胎毒性以及致畸性，提出無作用劑量和/或最小致畸劑量。在進(jìn)行結(jié)果評價時，應(yīng)考慮所有動物品系的歷史資料，包括自發(fā)畸變種類和頻率。10. 繁殖毒性試驗計算各項繁殖指數(shù)，進(jìn)行系統(tǒng)分析，觀察受試物組合對照組有無顯著性差異和劑量-反應(yīng)關(guān)系，以確定受試物的繁殖毒性，同時根據(jù)某一指標(biāo)的差異進(jìn)一步評價繁殖毒性的損害作用特點。對試驗結(jié)果分析應(yīng)與亞慢性毒性試驗、致畸試驗及其他試驗結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行綜合分析。11. 慢性毒性試驗對所有試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計和分析，結(jié)合前期試驗，

32、同時考慮毒性效應(yīng)和病理檢查結(jié)果，綜合評價染毒劑量與毒性反應(yīng)、及其發(fā)生程度之間的關(guān)系。在綜合分析的基礎(chǔ)上，提出試驗的無作用劑量。12. 致癌試驗按世界衛(wèi)生組織的四條判斷致癌試驗陽性的標(biāo)準(zhǔn)。（1） 腫瘤只發(fā)生在染毒組動物中，對照組無該類型腫瘤；（2） 染毒組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但染毒組發(fā)生率明顯增高；（3） 染毒組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫瘤或只少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤；（4） 染毒組與對照組動物腫瘤的發(fā)生率無顯著差異，但染毒組中腫瘤發(fā)現(xiàn)的時間較早。上述四條中，染毒組與對照組之間的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后任何一條有顯著性差異即可認(rèn)為該受試物的致癌試驗為陽性結(jié)果。染毒組和對照組腫瘤發(fā)生差別不

33、明顯，但癌前病變差別顯著時，不能輕易否定受試物的致癌性。13. 毒性代謝動力學(xué)試驗根據(jù)試驗結(jié)果對受試物進(jìn)入機(jī)體的途徑、吸收的速度和程度，受試物及其代謝產(chǎn)物在臟器、組織和體液中的分布特征，生物轉(zhuǎn)化的速度和程度，主要代謝產(chǎn)物和生物轉(zhuǎn)化通路，排泄的途徑、速度和能力，受試物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積的可能性、程度和持續(xù)時間作出評價。結(jié)合相關(guān)學(xué)科的知識對各種毒物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行獨立學(xué)意義的評價。14. 每日允許攝入量（ADI）或臨時每日允許攝入量（TADI）根據(jù)已有毒理學(xué)資料，選擇無作用劑量，并應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，評價ADI或TADI是否可行。（四）應(yīng)注意的問題在毒理學(xué)資料審查中，應(yīng)注意區(qū)分試驗指標(biāo)和作用是否

34、具有毒理學(xué)意義，參考背景信息和相關(guān)試驗結(jié)果，并結(jié)合人群接觸毒性情況等資料，對產(chǎn)品的毒理學(xué)特征進(jìn)行全面分析和綜合評價。第十一條專業(yè)審查結(jié)論在各部分審查的基礎(chǔ)上，給出產(chǎn)品的毒理學(xué)審查結(jié)論。通過審查的，應(yīng)明確產(chǎn)品的毒性級別及有關(guān)要求；不能通過的，說明原因或要求補(bǔ)充的材料；特殊問題可提請評委會或?qū)＜矣懻摗５谒恼滤幮зY料審查原則第十二條形式審查（一）完整性審查按照申請人確定的登記類別，應(yīng)提交完整、真實、科學(xué)、可靠的資料。對照農(nóng)藥登記資料規(guī)定以及946號、1157號、1158號等公告及農(nóng)藥登記管理政策和規(guī)定的相關(guān)要求，逐項審查企業(yè)提交的試驗申請和登記申請的藥效資料是否完整。1. 試驗申請資料（1）田間試驗申請表；（2）作用方式、作用譜、作用機(jī)理或機(jī)理分析；（3）室內(nèi)活性測定報告；（4）對當(dāng)茬試驗作物的室內(nèi)安全性試驗報告；（5）混配目的說明和室內(nèi)配發(fā)篩選報告（混配制劑）；（6）改變劑型、含量、使用方法、使用劑量的目的意義；（7）試