1、發(fā)布日期20080709欄目化藥藥物評價>>綜合評價標題藥品制備工藝研究和工藝驗證的再次認識作者魏農(nóng)農(nóng)部門正文內(nèi)容摘要本文對參考相關(guān)文獻以及審評工作中的積累，對工藝研究和驗證的目的、基本要求以及研究或驗證的內(nèi)容進行了一定的思考和總結(jié)，希望對制備工藝的研究和驗證有所啟示。關(guān)鍵詞制備工藝研究，工藝驗證一、工藝研究的目的和意義一直以來，在藥品注冊和審評中，無論是研發(fā)還是監(jiān)管，對藥品質(zhì)量標準的評價較為關(guān)注。在技術(shù)審評報告中，對質(zhì)量標準的評價也是審評的重要部分，中報單位也充分認識到質(zhì)量研究的重要性。止匕外，相關(guān)質(zhì)量研究指導原則的建立和不斷推行，也使研發(fā)者把質(zhì)量研究作為藥品申請注冊最重要的部分

2、詳加研究。現(xiàn)在，我們對藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來而不是檢驗出來的這一觀點有了清晰的認識，生產(chǎn)過程的全面控制以及關(guān)鍵工藝參數(shù)直接影響著藥品的質(zhì)量?；谶@種認識，在藥學的技術(shù)評價中，需要將處方篩選、制備工藝研究和驗證的評價作為重要評價內(nèi)容體現(xiàn)在審評報告中。制備工藝研究就是對工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進而確定質(zhì)量標準控制項目，并最終通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。工藝研究的目的就是為了保證在產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。所以制備工藝研究對產(chǎn)品的質(zhì)量關(guān)系重大。本文就生產(chǎn)工藝研究所涉及的內(nèi)容進行梳理，

3、通過參考美國FDA對仿制藥制備工藝的技術(shù)資料的具體要求，探討工藝中可能的影響因素，初步探索工藝研究和驗證的基本內(nèi)涵。此認識僅為個人觀點，其內(nèi)容是否全面，觀點是否正確，仍需要與中心同仁共同探討。二、工藝研究的基本思路工藝研究通過工藝參數(shù)的優(yōu)化研究，確定達到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。也就是說，在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實施（操作）提供可靠的實驗依據(jù)。同時在產(chǎn)品的注冊申報資料中對生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵參數(shù)也能進行充分的驗證。其研究可分為兩階段實施。首先在樣品的小試階段，通過對工藝參數(shù)的評價，對處方的合理性進行驗證，確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵參

4、數(shù)。其次通過中試樣品或生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，確定工藝的耐用性，為生產(chǎn)工藝建立操作范圍，并通過過程控制得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。在建立以上研究參數(shù)后，最后對工藝進行驗證。1、小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容：確認最佳處方組成；對關(guān)鍵參數(shù)的評價以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認。確認最佳處方的組成在處方篩選和優(yōu)化過程中，通過藥物與輔料相容性的研究以及處方的優(yōu)化，基本得到有試驗數(shù)據(jù)支持的處方組成。但由于在處方篩選中使用的設(shè)備以及條件不一定適合生產(chǎn)，所以這種處方組成是否能在制備過程中制得符合要求的樣品，需要在小試生產(chǎn)中得到確認。例如，在小試樣品的生產(chǎn)中，如果顆粒的流動性存在問題，導致在灌

5、裝膠囊或壓片時樣品的片重或含量均勻性存在不足，則需要根據(jù)具體的工藝和設(shè)備，可以通過添加潤滑劑或助流劑，改善顆粒的流動性等，對處方進行調(diào)整，進而確定最佳的處方組成。工藝參數(shù)的評價一般情況，對于口服固體制劑的生產(chǎn)，一般包括物料的粉碎、物料的混合、濕顆粒的制備、濕顆粒的干燥、整粒、顆粒與潤滑劑/助流劑的混合、壓片、包衣，最后是包裝。如果將每一步驟作為生產(chǎn)單元，則應(yīng)該對每一生產(chǎn)單元的參數(shù)進行評價，以保證下一道工序質(zhì)量。例如，對于小劑量規(guī)格的藥品，具粉碎工藝、粉碎粒度以及與輔料的混合工藝對于產(chǎn)品的含量均勻性影響較大，所以在此階段的工藝評價中，需要對原料藥和輔料粉碎方法、粉碎時間以及主輔料的粉碎粒度、混合

6、時間等進行研究，重點考察混合的均勻性。又如，在片劑包衣工藝中，片芯的預熱溫度、預熱時間，泵的型號，噴槍數(shù)量，噴槍的分布，噴射速度，噴槍孔徑，噴槍與包衣鍋的角度，噴槍與片芯的距離等均影響片劑的包衣，在此階段需要對這些參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行研究和評價。關(guān)鍵參數(shù)的確定通過對每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認，選擇和確定對產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的一些參數(shù)作為制備過程中必須監(jiān)控的參數(shù)，即得到所謂的關(guān)鍵工藝參數(shù)。也就是說，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，在規(guī)范的生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到保證。如對于膠囊劑的生產(chǎn)，若采用高速制粒后灌裝，則主輔料的粉碎時間、混合時間、粘合劑加入方式、粘合劑加入量、制粒溫度等均可視為

7、工藝的關(guān)鍵參數(shù)。通過小試樣品工藝研究、優(yōu)化以及工藝參數(shù)的評估，確定生產(chǎn)規(guī)模的處方組成，并為生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的制備提供相關(guān)工藝參數(shù)范圍。2、中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝的確認和工藝驗證在完成小試樣品工藝優(yōu)化后，通過中試放大或生產(chǎn)規(guī)模的工藝，主要對工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過程控制點等，為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。眾所周知，對某一關(guān)鍵參數(shù)的控制不是控制該參數(shù)固定不變的數(shù)值，而是在一定范圍內(nèi)對這一關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，例如，對壓片力的控制在3-5kg范圍之間，均能有效保證片劑在規(guī)定的時間崩解或溶出。中試規(guī)模樣品的工藝研究的重點之一就是在GMP車間內(nèi)，對生產(chǎn)設(shè)備以及制備工藝的關(guān)鍵參數(shù)進行確定

8、，結(jié)合小試樣品工藝研究數(shù)據(jù)，通過放大的設(shè)備對生產(chǎn)工藝進行重現(xiàn)性試驗，確定工藝參數(shù)范圍，為生產(chǎn)規(guī)模樣品的生產(chǎn)提供試驗數(shù)據(jù)，并通過此研究，確定生產(chǎn)工藝的基本流程。工藝耐用性，就是在關(guān)鍵參數(shù)控制范圍內(nèi)，均能較好重新生產(chǎn)，有效保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。工藝的耐用性研究又進一步驗證工藝的可行性。過程控制點一般包含關(guān)鍵工藝參數(shù)、制劑中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程中的環(huán)境控制。工藝參數(shù)可以保證產(chǎn)品在此工藝條件下具有較好的工藝重現(xiàn)性，而制劑中間體的質(zhì)量控制就是在工藝參數(shù)控制的條件下，對制劑中間體的質(zhì)量進行定量的控制，以此保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例如，在遇水分不穩(wěn)定藥物的片劑或膠囊劑生產(chǎn)過程中，在原輔料的粉碎設(shè)備、粉碎

9、時間以及混合設(shè)備、混合時間等關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后，原輔料的混合均勻性以及混合后中間體的水分控制也是作為過程控制點需要對每批樣品進行定量檢查的。制備過程中的環(huán)境控制參數(shù)主要是片劑生產(chǎn)中的環(huán)境溫度、濕度、潔凈度的要求，注射劑生產(chǎn)過程中潔凈度、無菌環(huán)境、溫度等控制。保證片劑/膠囊或注射劑微生物限度或無菌保障水平符合要求。環(huán)境控制參數(shù)有時對于制劑的生產(chǎn)非常重要。通過中試或生產(chǎn)規(guī)模的工藝研究，確定關(guān)鍵參數(shù)范圍、工藝的耐用性以及規(guī)定過程控制點后，通過樣品的生產(chǎn)檢驗以及對上述參數(shù)的數(shù)據(jù)評估，最終確定生產(chǎn)工藝。三、工藝驗證確定生產(chǎn)工藝后，需要對確定后的工藝進行工藝驗證。工藝驗證是在符合GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)模

10、或生產(chǎn)規(guī)模，對工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點全面地檢驗，通過樣品生產(chǎn)的過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗，全面評價工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。1、工藝驗證的規(guī)模和批次工藝驗證的規(guī)模應(yīng)該是中試以上或生產(chǎn)規(guī)模，按照既往國際多中心臨床研究品種的技術(shù)資料，中試規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/3-1/5,例如，對于處在II期臨床研究的樣品，臨床研究樣品的生產(chǎn)規(guī)模在50-70萬片時，其中試規(guī)模樣品量一般在20萬片左右。但對于我國具體國情，這種要求可能難以達到。工藝驗證的批次一般要求按照工藝研究的研究結(jié)果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量要求的樣品。2、工藝驗證中的過程控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認經(jīng)過工藝驗證

11、和數(shù)據(jù)的積累，確定生產(chǎn)過程關(guān)鍵控制參數(shù)以及過程控制點，并建立生產(chǎn)過程的SOP,至此制備工藝研究以及工藝的驗證基本完成。四、小結(jié)工藝研究和工藝驗證是藥學研究的重要部分，同樣也是藥學評價的重要內(nèi)容。通過對工藝及其驗證的評價，改變了以往藥學審評中重質(zhì)量評價，而輕工藝”的病詬，將藥學評價重點前置”。將工藝評價和質(zhì)量評價置于同等重要的地位，這樣才能真正體現(xiàn)過程控制的思路。以上思考僅是對文獻的歸納和總結(jié)，其中也是審評經(jīng)驗的積累。內(nèi)容和觀點未免有所不全或偏頗，希望通過與中心同仁以及業(yè)內(nèi)人士的共同交流討論，對此做出明晰的認識。摘要1按照藥品注冊管理辦法要求，應(yīng)該對生產(chǎn)工藝進行驗證。本文參考國內(nèi)外關(guān)于生產(chǎn)控制和

12、驗證的文獻，對口服固體制劑的生產(chǎn)和驗證進行初步的考慮，希望對國內(nèi)生產(chǎn)者有所幫助。關(guān)鍵詞口服固體制劑；工藝驗證1、前言口服固體制劑對生產(chǎn)工藝過程進行驗證是非常重要的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開發(fā)階段合理的處方與工藝篩選，然后進行驗證，并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認處方與工藝的可靠性和重現(xiàn)性。按照藥品注冊管理辦法的要求，需要在申報資料中體現(xiàn)處方的篩選、優(yōu)化以及生產(chǎn)工藝的驗證資料。對于口服固體制劑的生產(chǎn)，一般包括物料的粉碎、物料的混合、濕顆粒的制備、濕顆粒的干燥、整粒、顆粒與潤滑劑/助流劑的混合、壓片、包衣，最后是包裝。如果將每一步驟作為生產(chǎn)單元，則應(yīng)該對每一生產(chǎn)單元所用的

13、設(shè)備、物料的質(zhì)量等進行驗證，以保證下一道工序質(zhì)量。這其中設(shè)備的驗證屬于制劑GMP驗證范疇，本文就生產(chǎn)工藝進行描述，對每一工藝可能的影響因素進行列表說明，通過每一工藝設(shè)備參數(shù)和工藝參數(shù)的優(yōu)化確認，設(shè)定達到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍，也就是說，在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實施（操作）提供可靠的實驗數(shù)據(jù)依據(jù)，同時在產(chǎn)品的注冊申報資料中對生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵參數(shù)也能進行充分的驗證。在藥品的技術(shù)審評中，對生產(chǎn)工藝的技術(shù)評價也是建立在生產(chǎn)工藝的驗證基礎(chǔ)之上的。本文以包衣片劑的生產(chǎn)過程和關(guān)鍵參數(shù)的確認。簡單說明口服固體制劑在制備過程中的驗證。2、包

14、衣片劑的生產(chǎn)流程以及關(guān)鍵工藝、工藝參數(shù)的確定包衣片劑一般包括：主輔料的粉碎、主輔料的混合、濕顆粒的制備、濕顆粒的干燥、顆粒的整粒、顆粒與潤滑劑/助流劑的混合、片芯的壓制以及最后的包衣工藝。2.1具體的生產(chǎn)控制和參數(shù)確定見下表工藝流程“設(shè)備型號*技本毒頰范圍*目標多柒，實際產(chǎn)量Q理論產(chǎn)量產(chǎn)率（嘯J+粉碎b粉碎設(shè)備型號"量大粉碎魚，最小會碑置0主藥耨碎時間（min）主要耨砰粒度輔料粉碎時間（min）精料粉碎粒度，產(chǎn)主藥酚碎后的重堇輔料粉碎后的重量主藥實際投藥董#輔料實際4-±Ttt-JDi.孜約里應(yīng)不保干攢藥量的鴕用混合爐混合設(shè)備型號最大混合邕"量小濯合邕P混合轉(zhuǎn)遞OpmA濕管時間（min）C主輔料混合后的班際重量G主輔招的冥際投