1、全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析自 1986 年第一只單抗進入市場以來，截至2013 年，經美國FDA批準上市的單抗藥物一共有46 種，進入臨床試驗階段的單抗則接近220 多種，治療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病、治療器官移植排斥反應、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以腫瘤和自體免疫疾病藥物市場最大，種類最多。2010 年腫瘤和自身免疫抗體藥物占據整個單克隆藥物市場76%的份額。此外，抗體還應用于病毒感染、心腦血管、骨質疏松等領域。在已批準的抗體藥物中，抗腫瘤藥物占42.5%，免疫性疾病藥物占32.5%，器官移植藥物占7.5%，心血管疾病藥物占7.5%，感染性疾病藥物占2.5%，其他藥物占7.

2、5%。圖 1：全球已批準單抗藥物- 治療領域分類國際批準的抗體藥物中，主要靶點有二十五個，包括CD20、 CD25、 CD33、 CD52、 CD6、CD3、 CD11a、 Her2、 GpIIb/IIIa 、 呼吸道合胞體病毒F 蛋白、 人表皮生長因子受體-2（ Her2） 、腫瘤壞死因子alpha （ TNF ）、VEGF（血管內皮生長因子）及EGFR（表皮細胞生長因子受體）等。抗體藥物治療因其靶向、低毒、 療效好、 能殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的腫瘤細胞，在與化療藥物聯用時取到了良好的療效，因而發展迅速，逐步的成為部分腫瘤領域一線治療選擇。1997 年，FDA批準美羅華（利妥昔單抗）用于

3、非霍奇金氏淋巴瘤；1998 年赫賽汀（曲妥珠單抗）用于Her2 陽性的乳腺癌治療。至2013 年 2 月，FDA共批準14個抗腫瘤單抗。2013 年 FDA批準Genetech 抗體偶聯抗癌藥（ADC） Ado-trastyzymabemtansine 上市，用于HER2轉移性乳腺癌的治療，為晚期HER2轉移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。抗腫瘤單抗主要分為三大類、10 個靶點：多用于治療以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的單抗，貝伐珠單抗抗血管生成作用， 結直腸癌；以表皮生長因子受體（EGFR）家族為靶點的單抗，如抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗），抗Her2 單抗（曲妥珠

4、單抗、帕妥珠單抗、TDM1）用于治療結直腸癌、乳腺癌、胃癌等實體瘤。以白細胞分化抗原CD分子為靶點的單抗，如抗CD20、 CD30、 CD52等單抗，多用于治療白血病和淋巴瘤；利妥昔單抗等。表 1：單抗藥物作用靶點與主要抗腫瘤適應癥表 2： 1994-2013 年 FDA批準的抗腫瘤單抗藥物由于腫瘤壞死因子TNF- 和白細胞介素體內濃度異常導致了自身免疫性疾病的發生，因此抗TNF- 和白細胞介素開創了治療相關重大疾病的嶄新時代，可有效治療和延緩上述疾病的發展。依那西普、英夫利昔、阿達木單抗、賽妥珠和戈利木是目前已上市的中和TNF- 的抗體，它們對氨甲喋呤治療反應不足的活動期的風濕性關節炎患者，

5、無論是單獨用藥， 還是與氨甲喋呤聯合應用，均能顯著提高患者對治療的反應，臨床上有抑制關節進行性損傷、緩解癥狀、促進關節物理功能等效果。另外，抗CD20抗體美羅華聯合氨甲喋呤，用于對其他TNF- 拮抗劑治療無效的活動期的成年人重度風濕性關節炎病例時，具有很好的療效。表 3： FDA批準的治療自身免疫性疾病的單抗藥物FDA 批準的用于其他治療領域的單抗藥物中，器官移植藥物占7.5%， 心血管疾病藥物7.5%，感染性疾病藥物占2.5%，其他藥物占7.5%。單抗藥物在抗骨質疏松、老年病眼科表 4； FDA批準的器官移植抗排斥、病毒感染、心腦血管、骨質疏松等疾病的單抗藥物單克隆抗體市場分析國際市場抗原通

6、常是由多個抗原決定簇組成的，由一種抗原決定簇刺激機體，由一個B 淋巴細Monclone antibody ）。單克隆抗體可以選擇據國際貨幣組織（IMS）不久前公布的統計數字，單克隆抗體類藥物以400 億美元領2009 年暢銷國際醫藥市場，市場價值高于同樣在生物工程藥物市場風靡的疫苗類產品和TNF（腫瘤壞死因子抑制劑類）。2007 年單克隆抗體類藥物銷售額為260 億美元，到2009 年兩年間銷售額增長了54%。Datamonitor 曾在 2008 年預測 2013 年世界單克隆抗體類藥物市場價值將翻一倍，以當前的增長情況看，這個預期應該會輕松實現。另外， 2009 年單克隆抗體銷售額占全球醫

7、藥市場總銷售額的4.9%左右， 占全球生物工程藥品和生化藥品銷售額的31%。近年來是單克隆發展的黃金期，單克隆抗體藥物以其高特異性、有效性和安全性正在發展成為國際藥品市場上一大類新型診斷和治療劑，日益成為癌癥及其他疾病治療市場的新寵。 在當今藥物市場，一大批曾經的重磅炸彈級藥物面臨著專利到期的尷尬，而至少在2013年以前由于審批、技術和知識產權難以克服的聯合障礙使得單克隆抗體藥物與非專利競爭絕緣。除此之外，單克隆抗體產品的高回報也是其他類別藥品所無法匹敵的。據統計，單克隆抗體產品平均收入是同為靶向藥物的小分子藥物的三倍。單克隆抗體產品之所以擁有高收入是因為此類藥的需求很大，該類藥針對的治療領域

8、有著高度未滿足市場需求以及競爭相對較小的特點。還有就是因為mAbs 跟上了創新靶點的步伐。單克隆抗體的競爭優勢之一是對蛋白靶點的調節作用，這是其他分子藥物無法做到的。2009 年有科學家報道發現了具有雙重靶點的新型單克隆抗體。單克隆抗體抗腫瘤藥市場的快速增長將促進該類藥銷售額的大量增長。腫瘤科醫生是最大膽應用生物類似藥的人群之一，腫瘤科住院患者的快速周轉將促進單克隆抗體(Mab)類藥物的加速增長及快速的市場滲透，Mab 類藥市場還是競爭相對小的市場。2009 年排在全球暢銷藥物排行榜前二十名的藥物中，有四只單克隆抗體藥。分別是排在第七位的阿達木單抗，第八位的貝伐單抗，第九位的利妥昔單抗和第十一

9、位的曲妥珠單抗。另外英利昔單抗也是市場較為暢銷的產品。2007 年 Datamonitor 預測八種新單抗產品將在2007 2013 年期間，共同實現年銷售額增長 110 億美元， 這八種產品是Elan/惠氏的 bapineuzumab; 安進和衛材的denosumab; 阿斯利康/雅培的Numax (motavizumab); 強生/先靈葆雅的golimumab; 基因技術/諾華的Lucentis(ranibizumab); 羅氏/中外的Actemra (tocilizumab); Biogen Idec/Elan 公司的 Tysabri(natalizumab) 以及 UCB 公司的 Ci

10、mzia (certolizumab pegol) 。中國市場在我國單克隆抗體藥物無到有，在我國醫藥市場發揮越來越重要的作用。目前我國單抗市場規模超過十億元，并且每年以50%以上的速度遞增。單克隆抗體市場近兩年在我國發展很快，不斷有新的品種被引入，因此各只藥物的市場份額也在不斷的變化中。從市場現有品種看，與世界市場仍有一定的差距，因此未來幾年中仍將不斷有新品種上市，市場格局將進一步做深入調整，但是單抗產品在我國臨床越來越廣泛的應用，和將對癌癥治療及其他相關領域市場的影響將越來越明顯的大趨勢不會變。表格 1 2005-2009 年前三季度我國單抗產品市場份額變化圖 1 2009 年前三季度各單抗

11、品種用藥金額份額在我國用藥金額最高的產品是利妥昔單抗，由羅氏公司生產，商品名為“美羅華 ”。該藥進入我國市場較早，2000 年就已經獲得進口批文。曾經在單抗市場獨占50%的份額，受各種因素影響近兩年用藥份額開始下降，2009 年前三季度份額降至36.62%。曲妥珠單抗也是在世界單抗市場較有影響達的單抗產品，由羅氏公司生產，商品名為“赫賽汀 ”。 進入我過時間相對較晚，因此市場份額始終不敵利妥昔單抗，但是近兩年市場份額一直處于明顯上升中，2009 年略有下降為22.67%。西妥昔單抗由默克公司生產，商品名為“愛必妥 ”。該藥在世界結直腸癌和頭頸部鱗細胞癌市場取得了很大的成績。在我國市場份額增長較

12、快目前份額已經超過20%。尼妥珠單抗是我國首個人源化抗腫瘤單抗藥物，由中國和古巴合資的高新技術企業北京百泰生物藥業有限公司開發 ,商品名為“泰欣生 ”。該藥于2005 年 4 月 11 日獲得國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書,于 2007 年 4 月獲得上市許可。2008年被評選為十大熱門藥品。有報道稱尼妥珠單抗是世界第三個治療實體瘤的單克隆抗體藥物。該藥2008 年進入我國醫院統計，2009 年前三季度用藥份額即達到7.55%。表格 2 2007-2009 年前三季度國內市場單抗產品生產廠家份額變化單克隆抗體在我國市場仍屬高端產品，主要依賴進口。羅氏是我國單抗市場最大的贏家， 市場份額最

13、高的品種利妥昔單抗和曲妥珠單抗均來自羅氏制藥，羅氏所有產品份額超過國內單抗產品份額半數。默克和諾華公司也都占有較高的份額。2009 年中國 百泰生制藥憑借其自主開發的一類新藥尼妥珠單抗，排在單抗生產廠家份額的前列。尼妥珠單抗的價格優勢顯而易見，有統計表明赫塞汀每支價格為2.58 萬元左右，6支一個療程，價格大約在人民幣15.4萬元。而另一個單克隆抗體藥物美羅華(Rituxan) ，400mg/支的價格為2.1 萬元左右。相比之下，“泰欣生 ”每支定價在人民幣3000元，患者完成一個療程需要16 支，價格在人民幣4.8 萬元，與國外同類產品相比，“泰欣生 ”的價格僅僅是其1/3。因此尼妥珠單抗及

14、百泰生藥業在單抗市場有著巨大的市場潛力。近些年我國生物工程產業正在逐步形成規模，各地涌現出多個生物工程研發基地，這都將為我國單克隆抗體等生物工程產品提供強大的技術支持和競爭力。盡管單克隆抗體市場在我國還較為年輕，但蘊藏著巨大的發展空間。單克隆抗體藥物現狀與前景1986年，美國FDA 批準了第一個單克隆抗體藥物上市，距今已經20 多年了。截止到現在，全世界共有21 個治療用抗體藥物被批準上市，實現300 億美元的銷售額，在國際，也在國內形成了抗體藥物開發熱潮。巨大的市場前景和現存的技術問題及壁壘并存的現實不 可避免地引發抗體藥物新一輪技術革命。而其結果又將毫無疑問地改變抗體藥物的市場格局。 抗體

15、藥物的研究開發能否真能成為中國生物技術藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？什么是我們首選的切入點，又如何形成我們自己的特色和競爭優勢？回顧國際抗體藥物20 年風雨飄搖的發展經歷，總結其中的經驗教訓無疑會給我們一些有益的啟示。1986年， 美國 FDA 批準上市了第一個抗體藥物Orthoclone， 用于治療移植物抗宿主病（ GVHD ），翻開了生物醫藥歷史嶄新的一頁。時隔8年，美國才批準了第二個抗體藥物上市。進入21 世紀，抗體藥物研發上市的速度明顯加快。20 年后的今天，全球共批準上市21個抗體藥物。進入臨床驗證的數量也直線上升，從上個世紀80 年代的 70 個，到 90 年代新增 140 個，以

16、及2000 年至 2005 年 6 月又增加的130 個，預計2010 年將再增240 個【1 】，顯示抗體藥物研究異常活躍。目前共有150 余個抗體藥物正在臨床評估中，其中16 個已進入 III 期臨床【2】。抗體藥物研發進展迅速及競爭激烈的主要原因是1） 抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎，在這一方面遠優于小分子藥物；2）雖然在世界范圍內20 年僅僅批準上市了21 個抗體藥物，事實上其淘汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉化率以及批準成功率都較高，以治療癌癥的抗體藥物為例，其批準成功率為29；3）抗體藥物即使在專利保護到期后，由于其生產條件的復雜性，也很難受到通用名藥價格的威脅；4）更為

17、重要的是已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率，大大刺激了投資熱情。目前， 上市抗體藥物中已盈利的有 8 個，其中4 個已經成為年銷售額10 億美元以上的“重磅彈 ”， 5 個銷售總額超過30 億美元【3】。預計2005-2010 年抗體藥物銷售的平均增長率為20，年銷售額將超過300 億美元，市場潛力巨大。但具有諷刺意味的是，從藥物經濟學的角度看，抗體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體是大分子糖蛋白，結構復雜、不利儲存、不能口服、進入體內5-7 天才能到達靶位置。其次，抗體藥物研發費用較高，達10 18 億美元，高于小分子藥物平均研發費的 9 億美元。第三，目前抗體藥物的單劑用量大，藥

18、物的質量標準高，生產成本高昂，導致價格昂貴，以致被喻為“經濟負作用”。以治療腫瘤的抗體藥物Avastin 為例，單個病人年度費用高達5 萬美元【4】。然而，正在形成的巨大市場是抗體藥物研發的不竭驅動力。我國在單克隆抗體技術起步非常早，80 年代曾出現過研究熱潮，但產業化成就還微不足道。目前，受國際抗體研發進展的影響，又出現了新一輪的“抗體熱 ”，北京、上海、廣州等紛紛成立了由研究機構、企業和投資商的聯合抗體研發中心和公司。面對國際抗體藥物競爭的新態勢，我國抗體藥物產業是否遇到了真正的機遇？我們選擇的切入點是什么，又如何形成自己的特色和競爭優勢？抗體藥物的研究開發能否成為中國生物技術藥物開啟國際

19、市場大門的新鑰匙？回顧國際抗體藥物20 年風雨飄搖的發展經歷，總結其中的經驗教訓無疑會給我們一些有益的啟示，這是本文的主要目的。一、上市抗體藥物的發展現狀從第一個抗體藥物上市至今20 年內， 全球共批準了21 個抗體藥物，其中美國18 個 （包括 9 個被歐盟批準上市的），中國2 個，本 1 個（詳見表一）【2】【5】。注：（1 ）為中國FDA 批準在中國上市的，（2）是本批準在本上市的，其余為美國FDA 批準在美上市的。目前上市的抗體藥物的適應癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病（見圖1）。腫瘤治療一直是抗體藥物研發最活躍的領域，1997 年美國批準第一個抗腫瘤抗體藥物tuximab 治療非何杰金氏

20、淋巴瘤（NHL ）。目前上市的抗體藥物有10 個用于腫瘤治療，在臨床 II 期或 III 期的候選抗體藥物中40是抗腫瘤的，達數十種。上市藥物中療效最確切的當屬 Avastin（ 2004 年，人源化，抗血管內皮生長因子）【 6】和 Erbitux（ 2004 年，嵌合，抗上皮生長因子）。Avastin 用于治療結腸癌癥，正在成為實體瘤治療的金標準，預期峰值收入將達到84 億美元【7】。抗體藥物通過多種機制發揮抗腫瘤作用，主要包括：抗體依賴細胞毒作用（ADCC ）和補體依賴細胞毒作用（CDCC）等直接傷腫瘤細胞，及改變細胞信號轉導，誘導瘤細胞凋亡。抗體還可以靶向運送細胞毒結合物直接傷瘤細胞【8

21、】。免疫性疾病是抗體藥物的另一主要適應癥。1986 年上市的第一個抗體藥物就是用于免疫治療的，目前上市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達8 種。 主要通過結合免疫病理過程中的重要因子、阻斷其功能而發揮作用。腫瘤壞因子（ TNF ）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要靶標。2002 年美國批準上市的唯一一個全人抗體藥物 Humira 通過結合TNF 治療風濕性關節炎（RA），2005年的銷售額14 億美元，預計到 2007 的銷售額會達到28 億美元【9】。嵌合型抗體藥物Remicade 也是TNF 抗體，適應癥是過敏性腸道疾患Crohn 氏病， 2005 年銷售額近10 億

22、美元【10】。抗TNF 抗體還可能用作牛皮癬的治療,現已進入III 期臨床。顯然，TNF 不是免疫性疾病唯一的靶標，如人源化抗體藥物Reptive 針對 T 淋巴細胞LFA1 ，從而抑制T 細胞活化和遷移【11】。近期研究發現，現用于治療RA 的 Xolair 能高度選擇性地與IgE 結合形成小復合物，抑制其與FcR結合，但不與已經和FcR1 結合的 IgE 結合，所以不會活化肥大細胞，有望為過敏性鼻炎提供一種新的療法【12】。抗體藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總數和比率均較低。上個世紀80 年代進入臨床實驗的70 余個候選抗體藥物中只有11 個針對感染性疾病，包括菌血癥與病毒性感染，其

23、中 2 個針對革蘭氏陰性菌敗血癥的IgM 抗體 enobacomab和 nebacumab進入 FDA 審批階段，但均未獲準。不過，nebacumab曾在美國以外的國家被批準上市，只是現已退市。90年代進入臨床實驗的140 余個候選抗體藥物中也僅有13 個以感染性疾病為適應癥，主要針對病毒感染（77），其中的1 個， palivizumab 1998 年被批準上市, 用于治療兒童呼吸道融合病毒感染。進入2000 年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高，僅在過去5 年中又有 22 個抗感染抗體藥物進入臨床研究，其中11 個（50）在臨床I 期， 9 個（ 41）在臨床 II 期， 2 個在臨床I

24、II 期【 1 】。用于感染性疾病治療的抗體藥物研發的相對滯后很大程度上是因為來自疫苗和小分子藥物的競爭壓力，但獲得成功和回報的機會仍然存在，如已獲得 FDA 批準的 palivizumab 在 2004 年全球銷售已近10 億美元。 另外一個值得特別關注的抗體藥物是TNX-355 。這是一種抗CD4 抗體，具有阻斷HIV 進入細胞的作用，目前已進入III 期臨床。如能成功上市，必將對小分子藥物產生重大挑戰【13】。新發傳染病、慢性遷延性感染性疾病，以及病原體耐藥性等不斷出現的令人頭痛的臨床新問題有可能會刺激對抗體藥物研發的新熱潮。抗體藥物的序列源變化。第一個抗體藥物的上市使人們對單克隆抗體的

25、“導彈 ”效應寄予了很高的期望。但是， 隨后臨床出現的問題卻令人失望，曾一度使抗體藥物的研發跌入低谷。主要問題之一是鼠源性帶來的臨床安全和療效問題。鼠源抗體可誘導產生人抗鼠抗體（ HAMA ），不僅影響療效，而且增加患者后續應用的臨床風險。1980 1987 年進入臨床研究的鼠源抗體藥物占同期總數的89，基本沒有成功；1987 90年代中期，進入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少，至 2003 年再沒有新的鼠源抗體藥物進入臨床研究，截止至 2005年 9 月在 III 期臨床研究的鼠源序列抗體藥物僅有1 個 【 2】 。 隨著分子生物學技術的迅猛發展， 人工改造鼠源性單克隆抗體成為現實。1984

26、年出現嵌合重組抗體技術，1994 年美國批準第一個嵌合抗體藥物上市，至今總數已達6 個（含在我國上市的1 個）。 由于嵌合性抗體藥物抗原性問題仍很顯著，又發展了人源化抗體或全人序列抗體技術。人源化抗體僅保留了鼠源的抗原互補決定區（CDRs），其余全部為人序列，抗原性大為降低。1997 年美國批準第一個人源化抗體藥物上市，如今總數已達10 個（含在我國和本上市的各1 個），占上市抗體藥物總數的50 （圖2） 。 目前尚處于臨床III 期還有 7個， 所以， 現在以及未來幾年，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖3） 。 90 年代發展起來的噬菌體展示技術為全人抗體藥物的產生奠定了技術基礎。目前， 噬

27、菌體展示及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體工程的主流技術平臺【14】。2003 年 FDA 批準了第一個用此技術生產的針對腫瘤壞因子的全人抗體藥物Humira，而另外5 個此類藥物尚在III 期臨床評估中（4 個完整抗體和1 個單鏈）。需要指出的是，由于涉及體外親和力成熟篩選，由此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性。1994 年 Lonberg 和 Green 領導的兩個小組各自獨立培育出帶有人免疫球蛋白基因的轉基因鼠，為全人抗體藥物制備開辟了另一方向。2006 年的第一季度，美國Amgen 公司完成了用轉基因鼠Xeno 技術生產的第一個全人抗體藥物Kepivance（用于治療血液

28、病患者進行骨髓移植出現的口腔潰瘍）的臨床研究【15， 16】。目前，一些新的更為高效篩選、制備全人抗體藥物的技術還在不斷出現和完善中，也成為單克隆抗體藥物研發的競爭熱點。抗體結合物是另一個研發趨勢，旨在增強抗腫瘤功能的同時減低抗體藥物劑量。同位素標記抗體藥物能達到靶向放射治療，有效擴大治療指數，目前批準上市的有2 個【17】。抗體還可以與特定的細胞毒性物質結合，將其靶向運送至腫瘤組織。特定的細胞毒性物質在沒有進一步修飾的情況下沒有毒性，只有經過受體介導的內吞作用，從脂質體釋放出來后才在美國上市的抗體結ozogamicin 結合，適應癥能轉變為有效形式，所以腫瘤內毒性藥物濃度遠高于正常組織。合物

29、僅有1 個 Mylotarg ，為人源化抗CD33 抗體與細胞毒性藥物是老年 AML 患者【18】，另有9 個進入臨床研究。抗體還可以與免疫毒素結合，后者也是在細胞內發揮作用，在大多數情況下1 個分子就可以一個細胞，其腫瘤細胞的傷力取決于幾個生物化學特征，如抗原結合親和性、內化率、細胞內加工和毒素本身的毒性強度。目前，還沒有任何一個免疫毒素與抗體結合的藥物上市，但進入 I 和 II 期臨床至少有5 個。 抗體還可以與細胞因子融合為雙功能分子，顯著延長細胞因子在血漿內的半衰期，用于增強腫瘤細胞的免疫原性和激活免疫系統。目前已有一個IL-2 與單抗結合的藥物進入臨床研究。抗體導向的酶前體藥物治療（

30、Anti- directed enzyme prodrug therapy, ADEPT ）目前還在臨床前研究階段，但是一個很好的發展方向。對抗體藥物結合物研發的挑戰包括體內藥代動力學、抗體結合特性和連接子（linker）穩定性的優化。抗體的種類對藥代動力學、體內分布和清除率很重要。完整的抗體并不是最有利的形式，較長的循環半衰期（數甚至幾周）可能對正常組織有損害。近幾年出現的單抗片段有更快的血液清除特性，同時促進了腫瘤穿透性和更加均一的瘤內分布。較快的血槳清除率有助于提高藥物腫瘤/血液比率，如Fv 雙體能夠在24小時內達到峰值20： 1，增大藥效的同時降低了毒性【19， 20】，也是抗體藥物的

31、一種技術發展方向。三、問題與挑戰抗體藥物經歷了20 年風雨飄搖的發展歷程，目前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題。抗體靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對很多存在于靶細胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現臨床應用的很多不確定性，由此產生安全問題。這一點在免疫疾病的抗體治療中表現的尤為突出。2004年美國批準Tysab 治療多硬化癥（MS），至2005年共治療5000 個病人，出現5 例多灶性白質腦病（PML ） ,2 例亡。 Tysab 是人源化IgG4, 通過抗 41 整合素（integn）阻斷免疫細胞向腦部遷移。嚴重副作用的出現可能

32、是因為免疫監視功能的喪失導致潛伏病毒致病。雖然 2006 年 6 月 4 美國 FDA 有條件地批準Tysab 重新上市【21】，但阻斷 41 整合素和淋巴細胞歸巢（homing）的策略受到很大質疑，預期FDA 對淋巴細胞表面表達的分子作為靶分子藥物的審批將更加謹慎【4】。2006 年 3 月由德國TeGenero 公司研制的抗CD28 抗體TGN1412（治療自身免疫性疾病）在英國Northwick Park 醫院進行臨床I 期研究，6 個健康志愿者出現嚴重反應，發生昏迷，均使用了生命支持系統和大劑量激素。其機制尚不清楚，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠和猴子）中卻沒有任何副反應的跡象【22，

33、 23】。另一個治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40（ CD154）也在臨床研究時出現了嚴重的副作用【24】。可以看出抗體藥物所存在的安全風險，針對同一靶分子不同表位有可能介導完全相反的生物學效應（激活或失活T 細胞） 。 其它適應癥的抗體治療也存在脫靶（ Off-target ） ，原因是靶分子也在其他組織存在，如Her2/neu 也出現在心臟細胞上。因此，加強靶抗原的研究具有非常重要的意義。應進一步指出的是，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內的分布、代謝、 藥效和毒副反應表現是否一致，這就為抗體“仿制藥物 ” 的開發帶來很大的臨床風險，需要引起高度重視。抗體藥物開發的第二個障礙是生產成本過高，以至成為“富貴藥 ”。成本是抗體藥物生產的一個瓶頸問題，同時也成為決定抗體藥物未來發展的一個關鍵問題。因為， 與其他科學技術發展的規律相同，具有巨大市場前景的產品在遇到難以克服的瓶頸問題時，一定會刺激產生替代技術或物質。其實目前已有很多技術，例如Aptmer 等，都可以產生具有類似抗體特異性結合和親和力特征，但分子量更小，生產更為方便和廉價。也許在將來，抗體藥物就會成為一類概念藥物，藥物的實際