1、風濕病風濕病全稱為 風濕性疾病.凡侵犯肌肉骨骼系統(如關節、肌肉、肌腱、韌帶、滑囊 等)以疼痛為主要表現的疾病,無論其發病原因如何,均屬于風濕病范疇.因此風濕病實際 上是一組疾病,這組疾病包括的范圍很廣,現在有近200種不同的疾病.風濕病學經歷了古老而漫長的開展階段.風濕(Rheuma廠詞最早見于公元前 4世紀希波克拉底全集(Hippocratic Corpus)有關人體解剖一文中.當時認為人體生命決定于血液、 粘液、黃膽汁和黑膽汁的平衡.如果冷濕粘液下注于內臟、四肢,那么會引起疼痛等病變.當 時風濕病僅是一種病理概念.直至1617世紀,Baillou等才將風濕病概念應用到臨床疾病或癥候群與某

2、些綜合征上.在19世紀以前,西醫學對關節炎和風濕病的熟悉是很模糊的.例如風濕熱和痛風, 雖然早在公元前400年左右,Hippocrates即對這兩種疾病的病癥有過扼要的記載,然而直到2000余年后的1676年,Sydenham才對這兩種疾病作了比擬詳細的描述,據記載其對痛風 之所以能夠生動描寫,在很大程度上是由于 Sydenham本人是一名痛風病患者.19世紀,風濕病學才有了比擬迅速的開展.人們從臨床病癥、體征、實驗檢查等多方面仔細觀察,對體液病理學說及所有關節炎都是痛風的變種的學說提出了疑心.如 Garrod發現在痛風病人的血液中尿酸鹽過多,而且這些尿酸鹽以結晶形式還可在關節內沉積下來,這對

3、痛風的病因病理有了本質的熟悉,從而使該病與其他關節炎有了清楚的區別.1800年,巴黎醫生Landre Beauvais首次對類風濕關節炎作出了詳細的描述.1858年,英國醫生 Garrod第一次提出將該病以類風濕關節炎(rheumatoidarthritis) 命名,使類風濕關節炎成為一種獨立的疾病.1857年Adams在Heberden氏(17101801)發現骨性關節炎的特征性表現 一Heberden氏結節的根底上,將骨性關節炎與其他關節炎分開.19世紀風濕病學的另一進步是一些醫生開始探索以手術方法治療類風濕關節炎等風濕類疾病.早在1887年,Schuller即開始應用滑膜切除術治療膝關節

4、炎及類風濕關節炎.由 于歷史條件的限制,雖然手術方法尚有缺陷,手術后關節功能也不甚滿意,但這一大膽的探索無疑為風濕病的治療開辟了一條新途徑,并為當今關節炎外科治療的開展奠定了根底.進入20世紀,越來越多的風濕類疾病為人們所熟悉,如 1933年瑞典眼科醫生 Sjogren 報道了原因不明的表現如枯燥性角膜炎、口腔枯燥,并大局部合并類風濕關節炎的一組病例,他不僅詳細介紹了枯燥性角膜結膜炎,而且還注意到唾液腺、口腔及呼吸道粘液腺分泌減少和類風濕關節炎、貧血等全身的病癥表現,此后即將此病稱為 Sjogren氏綜合征(Sjogren's syndrome).1937年土耳其皮膚病醫生 Behce

5、t報道了以前房積膿性虹膜睫狀體炎、復發性 口腔粘膜潰瘍和外生殖器潰瘍為特征的一組綜合征,并稱之為白塞氏綜合征(Behcet's syndrome).這些病名一直沿用至今.20世紀以來風濕病學的重大突破,在于提示了免疫學等根底學科與風濕病、特別是結締組織的關系.近半個世紀以來,越來越多的風濕病學醫生走進實驗室,與根底學科研究人員一道,將風濕病的根底研究推進到分子水平.1940年挪威免疫學家 Waaler發現在70%80%的類風濕關節炎患者的血液中可測定出一種抗體,稱之為類風濕因子.類風濕因子的發現不僅給類風濕關節炎賦予新的特征,而且對使用免疫學方法研究風濕病是一個極大的推動.病理涉及全身

6、的間質組織, 結締組織是風濕性疾病中最重要的病變場所,無論致密結締組織如軟骨和肌腱,還是疏松結締組織,均可有廣泛的不同程度的損害.疏松結締組織損害的特點是：粘液樣水腫、類纖維蛋白變性,肉芽腫形成,炎癥細胞浸潤,晚期呈透明性或硬化等 變化,血管炎廣泛存在,尤以動脈系統中的小動脈炎為主,表現為血管內皮細胞和外皮細胞增生或全層炎癥.免疫損傷在風濕性疾病中的發病中占有重要位置,許多風濕性疾病,至少局部是由于免疫異常所致的組織損傷.免疫損傷可分四個根本類型：過敏性I型反響,可以是局部或全身型；抗體-介導n型反響, 其特點是抗體可與本來的細胞外表抗原或吸收附于細胞外表的抗原相結合,免疫復合物出型反響,特點

7、是免疫復合物在細胞或組織外表局部沉著；細胞一介導W型反響,是致敏的T細胞與特異性抗原直接接觸的結果,反響過程不需要抗體及補體,這些類型不相互排斥,在某些病人可同時存在.免疫遺傳學的進展和HLA抗原與相關疾病的研究增加了對風濕性疾病的發病機理熟悉.與 MHC基因相關的很多風濕性疾病是自身免疫性的,HLA- B27編碼的基因與強直性脊柱炎有密切的相關.遺傳因素早在1889年就有人指出,風濕病常可在同一家系成員中發病.此后 也有人發現家族性發病比率較高.父母有風濕病的兒童,其發病率高于雙 親無風濕病的兒童.有關單卵雙胞胎的研究認為,其中一個患風濕病,那么 另一個有20%勺可能亦將發病.因此在對風濕病

8、患者做了大量的研究之后, 有的學者認為風濕病的易感性與常染色體的隱性基因有關,但并未得到其 他學者的進一步證實.另一項對40對雙卵雙胞胎的研究,只有 2對有風濕病的相同病史.人類白細胞抗原系統HLA,抗原在第 6號染色體短臂上受基因支配.有人對風濕病患者進行了HLA檢查,證實 HLA-BW35與風濕病的易感性有關.芬蘭人的風濕病患者HLA-BW35占多數,而英國人的風濕病患者 HLA-BW15占少數.因此,風濕病與HLA型的關系可能還和種族有關.類風濕性關節炎患者具有HLAD印1*0405等位基因者較較一般人群為高；系統性紅斑狼瘡患者中C1q、C2、C4基因的缺失較一般人群高,說明有易感基因存

9、在.易感基因不僅增強易感性同時影響疾病的嚴重程度. 因此,認為風濕病的發病與遺傳有密切的關系,或者說基因遺傳是風濕病 發病的易感因素,但尚缺乏足夠的證據證實風濕病是一種遺傳病.隨著人 類遺傳密碼的解譯,分子生物學的開展,遺傳與風濕病發病的關系會被人 類熟悉的越來越清楚,基因治療也會成為現實的.分類風濕性疾病較為全面的分類如下：一、彌漫性結締組織病一類風濕關節炎；二少年類風濕關節炎系統性發病 Still病,多關節發病,少關節發病.三系統性紅斑狼瘡.四系統性硬化癥進行性系統性硬化癥,硬皮病五多發性肌炎與皮肌炎六壞死性血管及其他血管炎,結節性多動脈炎包括乙型病毒性肝炎并發的動脈炎及變應性肉芽腫即 C

10、hurg-Strauss血管炎,變態反響性血管炎包括Henoch-Schonlein紫 瘢,低補體血癥血管炎, Wegner肉芽腫,巨細胞動脈炎顆動脈炎,Takayasn動脈炎,粘膜皮膚淋巴結癥候群 Kawasaki病,白塞病,冷球蛋白血癥,少年型 皮肌炎.七枯燥綜合征八重疊綜合征包括未分化及混合性結締組織病.九其他 包括風濕性多肌痛,脂膜炎 Weber Christiun病,結節紅斑,復發性 軟骨炎,嗜酸細胞血癥彌漫性筋膜炎,成人起病 Still病.二、并發脊柱炎的關節炎一強直性脊柱炎.二Reiter 綜合征.三銀屑病關節炎.四炎性腸病關節炎.三、退行性關節病骨關節炎、骨關節病一原發性包括侵

11、蝕性骨關節炎.二繼發性.四、感染引起的關節炎,腱鞘炎及滑囊炎一直接引起 細菌性,包括革蘭染色陽性球菌如葡萄球菌, 革蘭染色陰性球菌 如淋菌等,革蘭染色陰性桿菌,抗酸桿菌,螺旋體包括 Lyme病,其他如麻風菌； 支原體性,病毒性包括病毒性肝炎, 真菌性,寄生蟲性, 原因不明或疑為感染性 如 Whipple 病.二間接引起反響性細菌性,包括急性風濕熱,腸道短路,痢疾后-志賀菌,耶爾贊菌yersinia及其他菌；病毒性乙型肝炎五、伴風濕性疾病表現的代謝病及內分泌病一晶體所致尿酸鈉痛風,焦磷酸鹽雙水化合物假性痛風、軟骨鈣化病, 磷灰石及其他磴性磷酸鈣,草酸鹽.二生物化學異常淀粉樣變,維生素C缺乏壞血病

12、,特異性酶缺乏癥包括Fabry病、Farber病等,高脂血癥I、n、IV型等,粘多糖病,血紅蛋白異 常病SS病等、真性結締組織病Ehler-Danlas病,Marfan病、成骨不全、彈性假黃瘤 等,血色素沉著癥,肝豆狀核變性 Wilson病,褐黃病,11 Gaucher病及其他.三內分泌病糖尿病,肢端肥大癥,甲狀旁腺機能亢進、甲狀腺病甲狀腺功能亢進、功能低減、甲狀腺炎,其他.四免疫缺陷病原發性免疫缺陷,獲得性免疫缺陷綜合征艾滋病AIDS.五其他遺傳性疾病先天性多關節彎曲,過動綜合征,進行性骨化性肌炎.六、腫瘤一原發性如滑膜瘤、滑膜肉瘤等.二轉移性.三多發性骨髓瘤.四白血病及淋巴瘤.五絨毛結節性

13、滑膜炎.六骨軟骨瘤.七其他.七、神經性疾病一神經性關節病.二壓迫性神經疾患腕管綜合征,神經根病,脊椎狹窄.三交感神經反射性萎縮.四其他.八、有關節表現的骨、骨膜及軟骨疾病一骨質稀疏周身性,局限性部位性、一過性.二骨軟化.三肥大性骨關節病.四彌漫性原發性骨肥厚包括強直性椎體肥厚Forestier病.五骨炎 周身性變形性骨炎Paget病,局限性骼骨致密性骨炎,恥骨炎六骨壞死.七骨軟骨炎別離性骨軟骨炎.八骨及關節發育不良.九骨髓滑脫.十肋軟骨炎包括 Tietze綜合征.十一骨質溶解及軟骨溶解.十二骨髓炎.九、非關節性風濕病一肌筋膜痛綜合征周身性纖維織炎、纖維肌痛,局限性.二腰痛及椎間盤病.三腱炎 腱

14、鞘炎和或滑囊炎 肩峰下、三角肌下滑囊炎,二頭肌腱炎, 腱鞘炎,鷹嘴滑囊炎,內外上牌炎, De Quervain腱鞘炎,粘附性肩囊炎,扳機 指,其他.四腱鞘囊腫.五筋膜炎.六慢性韌帶及肌勞損.七血管舒縮障礙 紅斑性肌痛病,雷諾病或現象.八其他痛癥候群包括氣候過敏、精神性風濕癥.十、其他疾病一常并發關節炎的疾病外傷直接創傷的結果,關節內部紊亂,胰腺病,類肉瘤,復發性風濕病,間歇性關節積液,結節紅斑,血友病.二其他疾病多中央性網狀內皮細胞增多癥結節性脂膜炎,家族性地中海熱,Goodpasture綜合征,慢性活動性肝炎,藥源性風濕性癥候群,透析伴隨綜合 征,異物性滑膜炎,化膿性瘞瘡及汗腺炎,掌肌及跖肌

15、膿皰病, Sweet綜合征,11 其他.臨床病癥多數風濕性疾病呈慢性病程,同一疾病在不同個體或不同時期臨床表現可能有較 大差異.病程呈反復發作與緩解.疼痛綜合征關節、肌肉、肌腱疼痛相當普遍,四肢大小關節均可累及,以對稱性關節痛居多.晨僵和雷諾征是重要的伴隨病癥.疼痛的起病、性質、部位、持續時間、是否伴全身 病癥和起病年齡均因病人而異.例如痛風發作忽然急驟,足母趾關節痛多見.類風濕 性關節起病緩慢,多影響腕、掌指、近端指間關節和頸椎.而強直性脊柱炎幾乎無例 外地先自腰痛開始,上行性進展,周圍關節受影響時,也多是下肢大關節.系統性紅 斑狼瘡除關節痛外,周身系統性表現更為明顯.局部病人最終出現關節僵

16、硬、畸形、 功能喪失、局部病人雖反復有關節腫痛,但終無畸變.皮膚表現多數患者有皮膚改變,系特異性或非特異性.表現多樣,尊麻疹、環形紅斑、丘 疹性紅斑、多形紅斑、結節性紅斑、面部紅斑等.皮膚病變的病理根底是血管炎,其 中最主要的是白細胞破碎性血管炎,受累血管大小,反響強度,持續時間,累及范圍 和病理變化均依不同皮膚損害而異.眼部表現眼部病癥可先于全身病癥數月或數年出現.有的那么成為病程中的突出表現,病變 可累及角膜、視網膜、色素層、病癥有眼部枯燥、眼內壓增高、白內障、眶肌炎、眼 肌麻痹、視力減退甚至失明.肺部表現呼吸困難是常見主訴,原因有肺炎、嗜酸細胞肺部浸潤、肺出血、局灶性肉芽腫 形成、纖維化

17、性肺泡炎、間質性肺炎和胸腔積液.消化系統表現由于根本病理改變是廣泛的小血管炎,消化系統受累范圍亦廣泛, 如胃腸道出血,穿孔或腸梗阻, 可危及生命,肝臟受累多見, 且可能是本病的突出表現, 表現有肝大、 黃疸、肝區痛、惡心、嘔吐、以慢性活動性肝炎形式出現.心血管系統表現心肌、心內膜、心包、傳導系統、動靜脈均可受累.臨床表現心臟擴大、心率加快、心瓣膜區收縮期雜音、心包摩擦音、血壓高及各種心律失常,嚴重者有心力衰竭.腎臟表現腎病變相當普遍,有腎間質炎癥、纖維化、膜性腎病、腎小球基底膜增厚、淀粉 樣變等.出現浮腫、多尿或少尿、蛋白尿、高血壓和急慢性腎功衰竭.其他可有溶血性貧血、血小板減少、口腔潰瘍、腮

18、腺腫大、中耳炎、色素沉著癥等.自身抗體與風濕病自身抗體的臨床應用主要有四個方面：1 .協助自身免疫病的診斷.2 .協助判斷病情、療效及預后.3 .協助進行不同疾病的鑒別診斷.4 .用于各類疾病的免疫病理機制研究及流行病學的調研.自身抗體檢測在自身免疫性風濕病中有著非常重要的應用價值,常見的風濕病如下：一.系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus SLE系統性紅斑狼瘡免疫學的顯著特點為出現抗核抗體.其中抗雙鏈DNA抗體及Sm(Smith)抗體最為特異.除抗核抗體外,系統性紅斑狼瘡患者還發現有抗其它細胞和細胞成分的自身 抗體,如抗紅細胞抗體、抗血小板抗體、抗神經元抗

19、體、抗淋巴細胞抗體；還發現類風濕因 子、抗磷脂抗體等.系統性紅斑狼瘡主要的自身抗體及發生率見表1.表1系統性紅斑狼瘡常見的自身抗體抗原發生率DNA60%-90%單鏈 DNA70%-95%RNA50%組蛋白30%-70%U1-nRNP30%-40%Sm20%-40%SS-A(Ro)20%-60%SS-B(La)10%-20%增殖性細胞核抗原(PCNA)3%Ku10%10%核糖體RNP (rRNP)熱休克蛋白90 ( Hsp-90)50%心磷脂40%-60%臨床表現常有面暇部紅斑、盤狀紅斑、光敏性紅斑、口腔潰瘍、非侵蝕性關節炎、漿膜 炎胸膜炎、心包炎腎炎尿蛋白>0.5g/d ,細胞管型、神經

20、系統異常癲癇發作或精神異常、血液學異常溶血性貧血、白細胞減少或血小板減少等表現.二.類風濕關節炎rheumatoid arthritis, RA該病的免疫學特點之一是存在類風濕因子,在臨床上測定的通常是 IgM型類風濕因子,已證實,類風濕關節炎還存在IgG IgA、IgE及IgD型類風濕因子.盡管類風濕因子對類風濕關節炎不特異,但仍能給臨床診斷提供重要的信息.其它對類風濕關節炎特異性較強的自身抗體有抗絲集蛋白抗體也稱抗角蛋白抗體、抗核周因子等,但其陽性率較低.類風濕關節炎常見的自身抗體及其發生率見表2.表2類風濕關節炎的自身抗體IgM型類風濕因子IgM-RFs80%組蛋白15%-50%單鏈DN

21、A8%Ul-nRNP3%類風濕關節炎相關核抗原90%-95%抗絲集蛋白抗體36%-59%抗 n 型膠原抗體(anti-collagen type n )50%該病的病理特點：關節腔：滑膜炎癥、滲液、細胞增殖、肉芽腫形成、軟骨及骨細胞 破壞等.類風濕結節： 結節中央為纖維蛋白樣壞死,外層有上皮樣細胞及成纖維細胞,并 有淋巴細胞、漿細胞等浸潤.該病的臨床特點為：關節表現：起病時通常為侵犯手與足的小關節,呈向心性和對 稱性開展；年齡較大的病人可出現近端大關節受累,關節常變形.關節外表現：血管炎、 皮膚和肌肉萎縮、皮下結節、淋巴結腫大、脾腫大、白細胞減少、胸膜炎、心包炎、間質性 肺炎以及并發枯燥綜合征

22、等.三、枯燥綜合征 sjgren' s syndrome, S$該病為明顯侵犯外分泌腺的慢性自身免疫型炎癥性疾病.淚腺與唾液腺最常被侵犯, 從而產生眼干和口干.枯燥綜合征可分為原發性即單獨發病,原因不明及繼發性常并 發于其它自身免疫病.最常見的繼發性枯燥綜合征并發于類風濕關節炎或系統性紅斑狼瘡.枯燥綜合征患者通常有多種自身抗體見表3.50%的患者有顯著的高丙種球蛋白血癥.通常這些免疫球蛋白為多克隆,但有時可見單克隆IgM.IgM水平的降低可能提示發生了惡性腫瘤.表3原發性枯燥綜合征的自身抗體SS-A(Ro)40%-95%SS-B(La)40%-95%單鏈DNA13%類風濕關節炎相關核抗

23、原70%唾液腺流出道40%-60%60%-80%類風濕因子枯燥綜合征的病理特點為,受損腺體的灶性單個核細胞浸潤,腺體增大.有報道,干 燥綜合征患者唾液腺淋巴細胞的克隆性增生,最終導致非霍奇金淋巴瘤.臨床特點：因淚腺、唾液腺分泌減少導致角膜和口腔枯燥,另外,鼻、氣管、支氣管、 陰道和皮膚均可發生枯燥；其它表現有,關節關節炎、中樞神經系統偏頭痛、精神異常、外周神經功能紊亂、腎臟腎小管酸中毒、腎結石、肺部肺部炎癥及纖維化的病 變及淋巴瘤等.四.硬皮病scleroderma, ScD硬皮病的字面意義是指皮膚變緊、變硬.該病實際上可分為局部病變與全身性病變.局部病變僅侵害少量皮膚硬斑病、局限性硬皮病 ；

24、全身性病變那么稱為進行性系統性硬化 癥progressive systemic sclerosis, PSS ,其中又可分出預后較差的彌漫型,以及預后相對較 好的局限型,也稱為 CRES琢合征,即鈣質沉著、雷諾現象、食管運動功能障礙、指趾 硬化、毛細管擴張 calcinosis, raynaud phenomenon , esophageal involvement , sclerodactyly , telangiectasis o75%的進行性系統性硬化癥患者存在抗核抗體,抗Scl-70抗體對進行性系統性硬化癥特異.進行性系統性硬化癥彌漫型的常見自身抗體見表5.80%-90%的進行性系統性

25、硬化癥局限型患者存在抗著絲點抗體.進行性系統性硬化癥的發生為各種器官膠原過度沉著造成的進行性纖維化.該病的起 始階段可觀察到病變部位較明顯的淋巴細胞浸潤性炎癥反響.進行性系統性硬化癥的臨床表現為：雷諾現象即指趾對冷的高度敏感反響,發生刺 痛、脹感及顏色變化,見于疾病早期；皮膚變化指趾皮膚病損造成的潰瘍和感染,口周皮膚病損造成張口受限,皮膚鈣質沉著性疼痛,皮膚的蠟樣感等；關節表現關節痛、輕度關節炎及關節周圍皮膚病變造成的關節活動受限；食管表現食管肌功能喪失,吞咽苦難；腸道表現腸蠕動減少,腸腫脹,擴張,便秘 ；肺部表現干性咳嗽,呼吸減少,偶 爾肺癌；心臟表現心率失常,晚期發生心衰；腎臟表現腎血管病變、腎衰；神經麻 痹、麻木；肌肉常有肌炎.表4 進行性系統性硬化癥彌漫型的自身抗體抗原發生率原纖維蛋白5%-10%PM-Scl (PM-1)50%-70%Scl-7025%-70%RNA多聚酶I4%7-2-RNP (To)罕見五、NOR-90 (核仁形成中央)罕見混合性結締組織病 mixed connective tissue disease MCTD及重疊綜合征overlapsyndromeSharp syndrome是指一種同時或不同時具有紅類風濕關節炎兩種或兩種以上結締組織病的臨床混其最顯著的免疫學特點為,血清中存在高滴度的混合性結締組織病也稱夏