1、1 驗證目的xxxx膠囊是我公司的主要產品，為評價xxxx膠囊生產工藝規程（草案）的可行性和重現性，以及生產系統要素和生產過程中可能影響產品質量的各種生產工藝變化因素，特根據GMP要求制定本驗證方案，對其整個生產過程進行驗證，以按保證在正常的生產條件下，生產出質量合格、均一、穩定的xxxx膠囊。驗證過程應嚴格按照本方案規定的內容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件），報驗證委員會批準。2 概述2.1 驗證條件本公司于2002年11月完成了硬膠囊劑生產廠房設施、主要生產設備的驗證工作，空氣凈化調節系統、工藝用水處理系統、主要生產設備均符合設計要求以及生產工藝的要求；

2、檢驗方法驗證已完成；生產工藝及工藝監控有一定經驗。在xxxx膠囊中試階段，根據中試3批次的質量情況及穩定性試驗小結，建立了大生產工藝規程（草案），投入正式生產前，擬對其生產工藝進行驗證。2.2 驗證范圍 工藝流程圖中各工序的工藝條件及產品性能的確認。2.3 生產工藝xxxx膠囊是按照下述工藝文件進行生產的。2.3.1 xxxx膠囊工藝規程（見附件）2.3.2 xxxx膠囊主處方（每10000粒膠囊用量）xxxx 1673.9g（按無水物計）硬脂酸鎂 120g淀粉 1006.1g85%乙醇 約334ml2.3.3 xxxx膠囊工藝流程圖2.4 設備 生產xxxx膠囊的所用主要設備見下表。所列設備

3、均通過安裝確認和運行確認。設備編號設備名稱設備型號生產能力位置 高效濕法混合顆粒機SHK-220FB100kg/批 熱風循環烘箱CT-C-1100kg/批硬膠囊充填機ZANASI-40E4萬粒/小時電子控制式數丸機CF-1200×25060瓶/分鐘擰蓋機A2300500瓶/分鐘自動貼簽機KK913B150200瓶/分鐘電磁感應式封口機RED-E-SYSTEM150200瓶/分鐘噴碼機LINX62002222字符/分鐘熱收縮膜機YX-350/15016包/分鐘2.5 相關文件、規程文件編碼文件名稱xxxx膠囊工藝規程xxxx膠囊中間產品質量標準xxxx膠囊中間產品檢驗規程xxxx膠囊成

4、品質量標準xxxx膠囊成品檢驗規程人員進入生產區管理規程人員進出潔凈區凈化程序物料進出潔凈區凈化管理規程30萬級潔凈區清潔SOP一般生產區清潔SOPxxxx膠囊配制SOP硬膠囊填充SOP硬膠囊揀丸SOP（續上表）文件編碼文件名稱濕法混和制粒機清潔SOP硬膠囊填充機清潔SOP電磁感應式封口機清潔SOP貼簽機清潔SOP熱收縮膜機清潔SOP混合制粒間清場SOP硬膠囊干燥間清場SOP硬膠囊揀丸間清場SOP硬膠囊填充間清場SOP軟膠囊內包間清場SOP軟膠囊外包間清場SOP濕法混和制粒機操作SOP濕法混和制粒機維護SOP硬膠囊充填機操作SOP硬膠囊充填機維護SOP擰蓋機操作SOP擰蓋機維護SOP電磁感應式

5、封口機操作SOP電磁感應式封口機維護SOP電子控制式數丸機操作SOP電子控制式數丸機維護SOP貼簽機操作SOP貼簽機維護SOP噴碼機操作SOP噴碼機維護SOP熱收縮膜機操作SOP熱收縮膜機維護SOPxxxx膠囊生產記錄硬膠囊填充裝量抽查記錄膠囊劑（硬膠囊、軟膠囊）包裝工序抽查記錄3 驗證小組成員姓名部門職務或職稱4 驗證項目、評價方法及標準4.1 人員項目評價方法判斷標準培訓查閱培訓檔案，確認是否對有關操作者進行了相關培訓，包括：GMP及藥品管理法培訓；安全防護規程；微生物基礎知識及微生物污染的防范培訓；所在崗位相關設備的操作、清洗、維修保養規程；崗位操作培訓；生產過程質量控制培訓。上崗操作人

6、員已經接受了相關的知識及操作技術培訓，并經考核合格，培訓及考核均在有效期內。健康檢查查閱生產操作人員健康檔案，確認參加生產操作的所有人員是否進行了健康檢查，身體健康。參加生產操作的人員均進行了規定項目的健康檢查，各項指標正常，身體健康，健康檢查結果在有效期內。4.2 操作間和生產設備項目評價方法判斷標準操作間各工序生產操作間已按照相應的清場SOP清場、檢查，符合要求操作間內應無與本批生產無關的任何物料和文件。設備各工序生產設備已按照相應的清潔SOP清潔、檢查，符合要求各工序生產設備維護良好，運行正常設備維護保養狀況符合標準規定的要求，運行狀況良好。文件相關文件完備，文件齊全，清晰明了，易于執行

7、。生產工藝規程、管理文件、相關SOP、相關批生產記錄已正確指定并簽發。4.3 生產環境項目評價方法判斷標準室溫和相對濕度在每批產品的生產準備開始前，檢查并記錄房間的溫度和相對濕度，在生產過程中每間隔1小時考察1次溫度和相對濕度。 溫度和相對濕度應在要求限度之內。溫度：18-26相對濕度：45-65%操作間懸浮粒子數按潔凈區懸浮粒子監測規程檢測操作間的懸浮粒子數。應符合潔凈室（區）懸浮粒子、沉降菌監控管理規程規定 操作間沉降菌按潔凈區沉降菌監測規程規定的取樣及檢驗方法，檢測空氣中的沉降菌。應符合潔凈室（區）懸浮粒子、沉降菌監控管理規程規定 操作間壓差生產操作前及生產操作過程中，每小時讀取控制區與

8、其它區域的空氣壓差表。應符合潔凈室（區）壓差監控管理規程規定4.4 公用介質項目評價方法判斷標準 純化水審查并記錄各使用點的純化水質量（理化檢驗與微生物學檢驗）：開始驗證前連續5周中的檢驗結果符合純化水質量標準要求，純化水質量穩定并無逐漸接近不合格限度的趨勢。各相關用水點，純化水質量穩定，符合相關要求壓縮空氣取樣檢測壓縮空氣的質量（包括微生物數和微粒數）。 各相關使用點，壓縮空氣質量穩定，符合相關要求4.5 原料、輔料、包裝材料項目評價方法判斷標準 質量所有原料、輔料、包裝材料是否有既定的質量標準，能否嚴格按照質量標準及檢驗規程進行質量控制。所有用到的原料、輔料、包裝材料，應按照既定質量標準進

9、行檢驗，符合要求貯存條件及使用期限檢查各種物料、內包裝材料的貯存條件，是否按各自要求的條件貯存。所有用到的原料、輔料、包裝材料，應在規定條件下貯存，且未超過使用期限。4.6 檢驗方法及設備項目評價方法判斷標準檢驗方法是否經過驗證，符合相關質量標準要求經過驗證，符合相關質量標準要求檢驗設備是否經過有關校正及檢定，達到檢驗精度，符合檢驗要求經過有關校正及檢定，達到檢驗精度，符合檢驗要求4.7 生產工藝文件項目評價方法判斷標準工藝文件的正確性核對主處方、生產規程是否是現行批準的文件，并已正確簽發（核對批號）。主處方及生產規程是現行批準的文件，并已正確簽發。操作指令的明確性在生產操作過程中，對照操作者

10、的實際操作檢查各項操作規程是否清楚、明確和充分。已寫入操作規程的指令清楚、明確、充分，操作人員能夠如實地遵守。生產指令的正確性審核主處方、操作規程的指令內容，以保證其執行過程不會引起偏差或影響產品質量。主處方、操作規程中的指令正確，不易引起誤操作。5 驗證內容5.1 生產工藝變量項目評價方法判斷標準混合、制粒生產設備：濕法混合顆粒機（SHK-220FB）工藝條件：低速攪拌時間：200s,高速攪拌時間：250s.取樣：在5個不同的部位分別取樣，每個樣品50g。檢測項目：xxxx含量均勻度。制粒：在攪拌時間設定為200s、250s、300s時分別取樣，每次取樣應在3個不同的部位分別取樣，每個樣品5

11、0s。檢測項目：目測混合均勻性。干粉混合：按制定的工藝規程混合，混合均勻，色澤、主藥含量、目測顏色均勻度一致；物料：混合均勻，色澤一致，濕顆粒成型良好.干燥生產設備：熱風循環烘箱（CT-C-1）工藝條件：干燥時間： 5560不少于7小時取樣：在干燥7小時后，在烘箱5個不同部位取樣，取樣量為50g。檢測項目：xxxx含量,水份符合xxxx膠囊中間產品質量標準整粒、總混生產設備：濕法混合顆粒機（SHK-220FB）工藝條件：低速攪拌時間：150s高速攪拌時間：250s取樣：在攪拌時間設定為100s、150s、200s、250s、300s時分別取樣。每次取樣應在5個不同的部位分別取樣，每個樣品50g

12、。檢測項目：檢測不同混合時間的雷尼替丁含量、目測顏色均勻度。符合xxxx膠囊中間產品質量標準物料平衡限度：95.0%100.0%填充生產設備：硬膠囊充填機（ZANASI-40E）工藝條件：填充速度。取樣：每10分鐘，取樣10粒。檢測項目：檢查裝量、裝量差異。計算收率和物料平衡。判斷本工序是否處于穩定狀態。符合xxxx膠囊中間產品質量標準；對取樣數據進行分析，數據（X，R）全部在上、下控制界線內，且所有數據排列無缺陷。（續上表）項目評價方法判斷標準內包裝所用生產設備：電子控制式數丸機 型號CF-1220×2取樣：每15分鐘，取樣10瓶。檢測項目：檢查包裝外觀質量；檢測裝量。包裝后的產品

13、應符合質量標準的要求。外包裝工藝條件： 1瓶及說明書1張放入小盒,每10盒封1張收縮膜,每20收縮膜裝1只紙箱。取樣：每15分鐘取樣10中盒。檢測項目：檢查裝量及外觀質量產品包裝外觀合格，裝量符合要求，在包裝生產過程中無異常現象。將全批混合樣品進行檢驗，樣品必須包括生產最初階段、中間階段及結束階段的產品。全部檢驗結果均符合質量標準的要求。審核印刷包材的物料平衡表。中盒、說明書和大箱的物料平衡應為100%。審核產成品物料平衡表產成品的物料平衡應為95.0101.0。中間產品存放期限存放條件：室溫：1826，相對濕度：45%65%取樣時間：第0天第、5天、第10天、第15天、第20天檢測項目：水份

14、、主藥含量、崩解時限、微生物限度存放期限內符合xxxx膠囊中間產品質量標準5.2 質量保證項目評價方法判斷標準文件完整復核生產過程中QA檢查結果是否正確并記錄成正確文件。全部QA文件均完整、正確。正確的檢驗方法審核所有檢驗過程是否均按檢驗規程規定的檢驗方法進行。所有檢驗方法均與檢驗規程一致。檢驗結果正確審核生產過程中檢驗結果是否在規定的標準范圍內（若有任何不符合規定的結果均應查明原因，并由質量部經理簽署意見）。所有檢驗結果均符合標準要求。6 驗證批次 本驗證試驗應連續進行3批。7 驗證結果評定與結論 生產技術部負責收集各項驗證、試驗結果記錄，根據驗證、試驗結果起草驗證報告，報驗證委員會。驗證委

15、員會負責對驗證結果進行綜合評審，做出驗證結論，發放驗證證書（見附件），確認再驗證周期。對驗證結果的評審應包括：（1） 驗證試驗是否有遺漏？驗證記錄是否完整？（2） 驗證過程中驗證方案有無修改？修改原因、依據以及是否經過批準？（3） 驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？（4） 生產工藝是否穩定，按此工藝生產能否得到質量均一、穩定的產品？（5） 有無需要改進的設備、生產條件、操作步驟？（6） 生產過程中有無需要增加的檢測、控制項目？xxxx膠囊工藝驗證記錄驗證前核實文件編碼RD-PM- -00 頁數：共6頁第1頁驗證開始日期： 年 月 日 核實人：項目

16、要 求核實情況人員培訓應完成相關法律、法規、安全知識及崗位培訓，具備上崗資格符合 不符合健康檢查所有人員應建有健康檔案，身體健康符合 不符合操作間與生產設備操作間各工序生產操作間已按照相應的清場SOP清場、檢查，符合要求符合 不符合設備各工序生產設備已按照相應的清潔SOP清潔、檢查，符合要求各工序生產設備維護良好，運行正常符合 不符合文件相關文件完備符合 不符合生產環境室溫及相對濕度各操作間室溫及相對濕度根據工序生產的特點，應符合各自的要求符合 不符合操作間沉降菌應符合潔凈室（區）懸浮粒子、沉降菌監控管理規程規定符合 不符合操作間懸浮粒子數應符合潔凈室（區）懸浮粒子、沉降菌監控管理規程規定符合

17、 不符合潔凈區壓差應符合潔凈室（區）壓差監控管理規程規定符合 不符合公用介質純化水各相關用水點，純化水質量穩定，符合相關要求符合 不符合壓縮空氣各相關使用點，壓縮空氣質量穩定，符合相關要求符合 不符合原料、輔料、包裝材料質量所有用到的原料、輔料、包裝材料，應按照既定質量標準進行檢驗，符合要求符合 不符合貯存條件及使用期限所有用到的原料、輔料、包裝材料，應在規定條件下貯存，且未超過使用期限。符合 不符合檢驗方法及設備檢驗方法符合相關質量標準要求符合 不符合檢驗設備經過有關校正及檢定，達到檢驗精度，符合檢驗要求文件生產工藝規程已正確制定并簽發符合 不符合管理文件相關SOP文件齊全，清晰明了，易于執

18、行，符合 不符合備注：xxxx膠囊工藝驗證記錄混合工序驗證記錄 文件編碼RD-PM- -00 頁數：共6頁第2頁批號生產日期檢測記錄溫度 ， 相對濕度 % 記錄人：項目 取樣點12345RSDxxxx含量（%）目測顏色均勻度操作人操作日期取樣人取樣日期檢驗人檢驗日期備注結論xxxx膠囊工藝驗證記錄干燥工序驗證記錄 文件編碼RD-PM- -00 頁數：共6頁第3頁批號生產日期檢測記錄溫度 ， 相對濕度 % 記錄人： 取樣點項目12345RSDxxxx含量（%）水份（%）操作人操作日期取樣人取樣日期檢驗人檢驗日期備注結論xxxx膠囊工藝驗證記錄整粒、總混工序驗證記錄 xxxx膠囊工藝驗證記錄填充工序驗證記錄文件編碼RD-P