1、基孔肯雅熱診斷和治療方案基孔肯雅熱（chikungunya fever ）是由基孔肯雅病毒 （chikungunya virus, CHIKV）引起，經(jīng)伊蚊傳播，以發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛為主要特征的急性傳染病。1952年首次在坦桑尼亞證實(shí)了基孔肯雅熱流行，1956年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南亞地區(qū)，近年在印度洋地區(qū)造成了大規(guī) 模流行。一、病原學(xué)CHIKV屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest （ SF）抗原復(fù)合群。病毒直徑約70nm，有包膜，含有3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼蛋白C包膜蛋白E1和E2）和4個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（nsP1、 nsP2、nsP3和nsP4）。CHIKV的基因組為不

2、分節(jié)段的正鏈 RNA長(zhǎng)度約為1112 kb。病毒基因組編碼順序?yàn)?5'- NS1 -NS2- NS NS4- C- E3- E2- E1-3'。通過(guò)病毒部分 E1 基因的系統(tǒng)發(fā)生分析可將CHIKV分為3個(gè)組：第1組包含了全部西非的分離株，第 2組是亞洲分離株，東、中、南部非 洲的分離株構(gòu)成了第 3組。CHIKV可在 Vero、C6/36、BHK-21 和 HeLa等細(xì)胞中繁殖 并產(chǎn)生細(xì)胞病變。對(duì)血細(xì)胞如原代淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長(zhǎng)類、乳鼠等動(dòng)物。CHIKV對(duì)理化因素的抵抗力較弱，對(duì)酸、熱、脂溶劑、 去污劑、漂白粉、酚、70%酒

3、精和甲醛敏感。二、流行病學(xué)（一）傳染源。人和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是 CHIKV的主要宿主。急性期患者、 隱性感染者和感染病毒的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是本病的主要傳 染源。1. 患者：基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患 該病時(shí)，在發(fā)病后 25天可產(chǎn)生高滴度病毒血癥，有較強(qiáng) 的傳染性。2. 隱性感染者：是 CHIKV的重要傳染源。3. 非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物：在叢林型疫源地，亦為本病的主 要傳染源。已證實(shí)非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長(zhǎng)臂猿、獼猴和蝙蝠可自然或?qū)嶒?yàn)感染CHIKV并能產(chǎn)生病毒血癥。（二）傳播途徑。埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白紋伊蚊（Ae.albopictus ） 是本病的主要傳播媒介。

4、主要通過(guò)感染病毒的伊蚊叮咬而傳 播。實(shí)驗(yàn)室可能通過(guò)氣溶膠傳播，目前尚無(wú)直接人傳人的報(bào) 道。（三）人群易感性人對(duì)CHIKV普遍易感，感染后可表現(xiàn)為顯性感染或隱性 感染。（四）流行特征。1. 地區(qū)分布：基孔肯雅熱主要分布于非洲、南亞和東 南亞地區(qū)。在非洲主要流行的國(guó)家為坦桑尼亞、南非、津巴 布韋、扎伊爾、塞加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達(dá)、羅得 西亞、科摩羅、毛里求斯、馬達(dá)加斯加、馬約特島、塞舌爾 及法屬留尼旺島等國(guó)家和地區(qū)。在亞洲有印度、斯里蘭卡、 緬甸、越南、泰國(guó)、老撾、柬埔寨、菲律賓和馬來(lái)西亞等。 2005 - 2007年本病在印度洋島嶼、印度和東南亞地區(qū)廣泛流 行，導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人患病。2. 人

5、群分布：任何年齡均可感染發(fā)病，但新老疫區(qū)有 差異。在新疫區(qū)或輸入性流行區(qū)，所有年齡組均可發(fā)病；在 非洲和東南亞等長(zhǎng)期流行地區(qū)，兒童發(fā)病較多。無(wú)性別、職 業(yè)和種族差異。3. 季節(jié)分布：本病主要流行季節(jié)為夏、秋季，熱帶地 區(qū)一年四季均可流行。季節(jié)分布主要與媒介的活動(dòng)有關(guān)。4. 輸入性：凡有伊蚊存在地區(qū)，當(dāng)伊蚊達(dá)到一定密度 且自然條件適合時(shí)，如有 CHIKV傳入，就可能引起流行或暴 發(fā)。三、發(fā)病機(jī)制與病理改變（一）發(fā)病機(jī)制?；卓涎艧岬陌l(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，近年來(lái)的研究有如下看法。1. 病毒直接侵犯：人被感染CHIKV的蚊子叮咬，約2天后即可發(fā)病。發(fā)病后第12天是高病毒血癥期，第34天病毒載量下降，

6、通常第5天消失。病毒通過(guò)其包膜上的 E1、 E2蛋白與巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞、小腦膜細(xì)胞等細(xì)胞上的受體結(jié)合，然后通過(guò)網(wǎng)格 蛋白(calthrin) 介導(dǎo)的細(xì)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，并在細(xì)胞復(fù) 制，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。病毒還可通過(guò)胎盤感染胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾及結(jié)締組織。2. 免疫機(jī)制：有研究發(fā)現(xiàn)，患者病后26天血清中一些細(xì)胞因子濃度增高，如干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(CXCL-10)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1 ( MCP-1)和 干擾素 誘導(dǎo)的單核因子(MIG/CXCL9)等，而且以 CXCL

7、-10 增高為主?；颊哐逯懈蓴_素、腫瘤壞死因子及Th2細(xì)胞因子，如IL-1 、IL-6、IL-10和IL-12的濃度保持在正 常圍。在恢復(fù)期，CXCL-10和MCP-1的濃度下降，由于CXCL-10 的功能是在細(xì)胞免疫反應(yīng)中對(duì)Th1細(xì)胞起化學(xué)趨化作用，因此病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展可能與其濃度持續(xù)在高水平相關(guān)。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，干擾素起著主要的抗病毒作用。（二）病理改變。1. 骨骼?。褐饕腥境衫w維細(xì)胞，在肌外膜檢測(cè)到大量的病毒，肌束膜和肌膜有少量的病毒，而且肌外膜可見(jiàn)巨 噬細(xì)胞浸潤(rùn)；在肌纖維基底層可見(jiàn)小單核細(xì)胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見(jiàn)嚴(yán)重的壞死性肌炎，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌纖維 壞死、淋巴細(xì)胞

8、和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。2 .關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞可見(jiàn)病毒抗原。3 .皮膚：深真皮層的成纖維細(xì)胞可見(jiàn)病毒抗原。4 .中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞嚴(yán) 重的空泡變性，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞和小腦膜細(xì) 胞有大量的病毒，但腦實(shí)質(zhì)及構(gòu)成血腦屏障的微血管上皮細(xì) 胞未見(jiàn)明顯改變。5 .肝臟：免疫標(biāo)記及透射電鏡顯示，在病毒感染小鼠的肝竇毛細(xì)血管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞可見(jiàn)病毒抗原及出芽。6.脾臟：在紅髓中觀察到病毒抗原。四、臨床表現(xiàn)本病的潛伏期為212天，通常為37天。（一）急性期。1. 發(fā)熱：病人常突然起病，寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫可達(dá)39C, 伴有頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退，淋巴結(jié)

9、腫大。一般發(fā)熱 17天即可退熱，有的病人約3天后再次出現(xiàn)較輕微發(fā)熱（雙 峰熱），持續(xù)35天恢復(fù)正常。有些患者可有結(jié)膜充血和 輕度畏光的結(jié)膜炎表現(xiàn)。2. 皮疹：80 %的患者在發(fā)病后 25天，軀干、四肢的伸展側(cè)、手掌和足底出現(xiàn)皮疹，為斑疹、丘疹或紫癜，疹間皮膚多為正常，部分患者伴有瘙癢感。數(shù)天后消退，可伴 有輕微脫屑。3. 關(guān)節(jié)疼痛： 發(fā)熱同時(shí)，多個(gè)關(guān)節(jié)和脊椎出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹，可伴有全身性肌痛。關(guān)節(jié)痛多為游走性，隨運(yùn)動(dòng) 加劇，晨間較重。病情發(fā)展迅速，往往在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)關(guān) 節(jié)功能喪失，不能活動(dòng)。主要累及小關(guān)節(jié)，如手、腕、踝和 趾關(guān)節(jié)等，也可能涉及膝和肩等大關(guān)節(jié)，腕關(guān)節(jié)受壓引起的劇烈疼痛是本病的

10、特點(diǎn)。關(guān)節(jié)積液少見(jiàn)。X線檢查正常。4 .其他： 極少數(shù)患者可出現(xiàn)腦膜腦炎、肝功能損傷、 心肌炎及皮膚黏膜出血。（二）恢復(fù)期。急性期后，絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)疼痛及僵硬狀態(tài)可完全 恢復(fù)。部分患者持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛和僵硬可達(dá)數(shù)周至數(shù)月，甚 至3年以上。個(gè)別患者留有關(guān)節(jié)功能受損等后遺癥。五、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）一般檢查。1. 血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)多為正常，少數(shù)患者白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少、血小板輕度降低。2. 生化檢查：部分患者血清 ALT、AST肌酸激酶（CK） 升高。3. 腦脊液檢查：腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷的改變。（二）血清學(xué)檢查。1. 血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫層析等方法

11、檢測(cè)，捕獲法檢測(cè)IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般情況下，發(fā)病后第1天出現(xiàn)IgM抗體，第5天多數(shù)患者呈陽(yáng)性。2. 血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測(cè)定（IFA）、免疫層析等方法檢測(cè)。一般情況下，發(fā)病后第2天出現(xiàn)IgG抗體，第5天多數(shù)患者呈陽(yáng)性。（三）病原學(xué)檢查。1. 核酸檢測(cè)：采用 RT-PCR和Real-time PCR等核酸擴(kuò) 增方法檢測(cè)。一般發(fā)病后 4天在多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到 病毒核酸。2. 病毒分離：采集發(fā)病 2天患者血清標(biāo)本，用 Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感細(xì)胞進(jìn)行病毒分離。六、診斷及鑒別診斷（一）診斷依據(jù)。1. 流行病學(xué)資料：生活在基孔肯雅熱

12、流行地區(qū)或12天有疫區(qū)旅行史，發(fā)病前 12天有蚊蟲(chóng)叮咬史。2. 臨床表現(xiàn)：急性起病，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，病程2 5天出現(xiàn)皮疹，多個(gè)關(guān)節(jié)劇烈疼痛。3. 實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血清特異性IgM抗體陽(yáng)性；（2） 恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有 4倍以上增高；（3）從患者標(biāo)本中檢出基孔肯雅病毒RNA （ 4）從患者標(biāo)本中分離到基孔肯雅病毒。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)。1. 疑似診斷：具有上述流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)；無(wú)流 行病學(xué)史者，但具有上述典型的臨床表現(xiàn)。2. 確定診斷：疑似診斷基礎(chǔ)上具備診斷依據(jù)中實(shí)驗(yàn)室檢查任一項(xiàng)者。（三）鑒別診斷。1. 登革熱：基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同，流行區(qū)域基本相同，臨床表現(xiàn)亦

13、類似，與登革熱較難鑒別?；?肯雅熱發(fā)熱期較短，關(guān)節(jié)痛更為明顯且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，出血傾向較輕。鑒別有賴于實(shí)驗(yàn)室特異性檢測(cè)。2. O ' nyong-nyong 等甲病毒感染： O' nyong-nyong 病毒、Mayaro病毒等甲病毒感染引起的臨床表現(xiàn)和基孔肯雅 熱相似，不易根據(jù)臨床表現(xiàn)和一般實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別，需 要通過(guò)特異性檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。由于這些病毒之間存在抗原性交叉，對(duì)血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果需要仔細(xì)分析。核酸檢測(cè)和病 毒分離是鑒別這些病毒感染的主要方法。3. 傳染性紅斑：由細(xì)小病毒 B19引起，首先出現(xiàn)顴部紅斑，伴口周蒼白，25天后出現(xiàn)軀干和四肢的斑丘疹。關(guān) 節(jié)受損表現(xiàn)為多關(guān)

14、節(jié)周圍炎，較多發(fā)生在近端指趾關(guān)節(jié)、掌 關(guān)節(jié)，可侵犯腕、膝和踝關(guān)節(jié)。細(xì)小病毒B19特異性抗體和核酸檢測(cè)陽(yáng)性。4. 其他：本病還需與流感、麻疹、風(fēng)疹、傳染性單核 細(xì)胞增多癥、風(fēng)濕熱、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎等疾病相鑒別。七、治療本病無(wú)特效藥物治療，主要為對(duì)癥處理。（一）一般治療。發(fā)熱期應(yīng)臥床休息， 不宜過(guò)早下地活動(dòng)， 防止病情加重。 采取防蚊隔離措施。（二）對(duì)癥治療。1. 降溫：對(duì)于高熱病人應(yīng)先采用物理降溫。有明顯出 血癥狀的患者，要避免酒精擦浴?？墒褂梅晴摅w消炎藥 （NSAIDs），避免使用阿司匹林類藥物。2. 止痛：關(guān)節(jié)疼痛較為嚴(yán)重者，可使用鎮(zhèn)痛藥物。3. 腦膜腦炎的治療：治療要點(diǎn)主要為防治腦水腫?？?使

15、用甘露醇、速尿等藥物降低顱壓。4 .關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)障礙者可進(jìn)行康復(fù)治療八、出院標(biāo)準(zhǔn)體溫恢復(fù)正常，隔離期已滿（病程大于5天）。九、預(yù)后本病為自限性疾病，一般預(yù)后良好。十、預(yù)防基孔肯雅熱的預(yù)防主要采取以下措施。（一）控制傳染源。盡量就地治療，以減少傳播機(jī)會(huì)?；颊咴诓《狙Y期間， 應(yīng)予以防蚊隔離。隔離期為發(fā)病后5天。 發(fā)現(xiàn)疑似和確診病例 應(yīng)及時(shí)上報(bào)。（二）切斷傳播途徑。病室中應(yīng)有蚊帳、紗窗、紗門等防蚊設(shè)備。消滅蚊蟲(chóng)和 清除蚊蟲(chóng)孳生地。（三）保護(hù)易感人群。目前尚無(wú)可供使用的疫苗。主要采取個(gè)人防蚊措施。附件2參考文獻(xiàn)1. Ross RW. The Newala epidemic. III. The vi

16、rus:isolation, pathogenic properties and relationshipto the epidemic. J Hyg(Lond), 1956,54: 177-191.2. Powers AM, Brault AC, Tesh RB, et al. Re-emergence of chikungunya and o' nyong-nyong viruses: evidence for distinct geographical lineages and distantevolutionary relationships. J Gen Virol, 200

17、0, 81: 471-479.3.Strauss JH, Strauss EG. Viruses and humandiseases. California:Academic Press, 2002: 76-85.4.Schuffenecker I, Iteman I, Michault A, et al.Genome microevolution of chikungunya viruses causing the Indian Ocean outbreak. PLoS Med, 2006, 3: e263.5. Khan AH, Morita K, Parquet Mdel C, et a

18、l. Complete nucleotide sequence of chikungunya virus andevidence for an internal polyadenylation site. JGen Virol, 2002, 83: 3075-3084.6.Sourisseau M, Schilte C, Casartelli N, et al.Characterization of reemerging chikungunya virus.PLoS Pathog, 2007, 3: e89.7. Yada JS. A special issue on chikungunya. ENVISNews Letter, Issue 2, 2006, 3: 1-12.8. Couderc T, Chr e tien F, Schilt