1、長效抗高血壓藥物的臨床應用         10-02-03 09:12:00     編輯：studa20                            作者：許伯慧， 李賡煦， 何春， 吳偉群

2、60;【摘要】  高血壓病的治療目的是將血壓恢復至正常或穩定在一個較為理想的水平，減少心血管病及其并發癥，提高患者的生命質量，合理應用降壓藥是一個重要的臨床課題。當今長效抗高血壓藥物在臨床上得到廣泛的應用，其主要優點為：（1）減少給藥次數，增加患者順應性，有益于長期治療；（2）血藥濃度平穩，避免和減小血藥濃度波動，達到平穩降壓的效果；（3）顯著減少峰值血藥濃度所帶來的毒副作用，減少首劑效應和體位性低血壓等不良反應的發生；（4）有動脈抗粥樣硬化、保護內皮，且不影響糖代謝、脂代謝等作用，大大提高治療的安全性；（5）改善微循環狀態，改善局部組織供氧和物質代謝等。可見，長效抗高血壓藥物在高血

3、壓疾病的治療上具有明顯的優勢，其開發研究必將擁有更為廣闊的前景。 【關鍵詞】  高血壓病；長效抗高血壓藥；臨床應用原發性高血壓是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭主要的發病因素。降壓藥的合理應用可以有效控制血壓，減少心血管疾病及其并發癥1。美國2、歐洲3、中國等國家的高血壓治療指南將長效制劑列為高血壓的重要治療原則，主要在于長效制劑可以平穩控制血壓，減少異常血壓波動對心臟、血管及靶器官的損害作用。本文主要介紹臨床常用的六類長效抗高血壓藥的臨床應用。    1   利尿劑    利尿劑是降壓藥中最常用的一種，用于

4、輕、中度高血壓4。常用的利尿劑有氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲噠帕胺等。利尿劑可能引起低鉀血癥、高血糖癥、胰島素敏感性的下降及膽固醇和血漿腎素活性的增高，這使得同時患有糖尿病、血脂代謝異常及腎功能不全等的患者治療受到限制5。    吲噠帕胺緩釋片兼有利尿和擴血管雙重作用，其療效確切持久且不影響糖、脂肪代謝，對心血管有利，故被認為是較理想的長效抗高血壓藥物6。觀察中發現小劑量吲噠帕胺對電解質有較小的影響，對于其他實驗室指標如血糖、血脂、腎功能等無明顯影響，故可用于糖尿病和血脂異常及腎功能不全者7。吲噠帕胺緩釋片還能夠顯著改善輕、中度原發性高血壓患者內皮依賴性舒張功能，并使血漿

5、內皮素濃度顯著降低8。    2   受體阻滯劑    受體阻滯劑可抑制交感神經，降低心肌收縮力，減少心輸出量，增加左室射血分數，改善心率變異性，增加心力衰竭患者的運動耐量，適于高血壓合并缺血性心臟病的治療。美托洛爾普通片的半衰期僅為34 h，臨床治療時患者常需每日多次給藥。市售緩釋產品倍他樂克，每日1次即提供24 h平穩的血藥濃度。它相對較低的有效血藥濃度避免了普通片過高的峰值血藥濃度對2受體的作用，提高了1受體的選擇性，從而減少了對肺功能、血糖等的不良影響9。Reliant公司的InnropranXL（TM）是

6、鹽酸普萘洛爾的緩釋制劑，其80120 mg的靈活劑量范圍提供了24 h的血壓控制，它是此類產品中唯一被批準晚間使用的產品。奈比洛爾屬于第3代受體阻滯劑，1天給藥1次，有選擇性且具有血管擴張的特性，同時可改善內皮功能及降低炎癥因子，具有器官保護作用10。比索洛爾是一種高度選擇性的受體阻滯劑，具有半衰期長、首過效應低的優點，在治療中起效快，作用時間長，每日1次即可達到治療目的。短期應用比索洛爾對糖代謝、血脂、肝腎功能等影響較小，患者耐受性好，安全性高11。    3   血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）    血管緊

7、張素轉化酶抑制劑能阻止無活性血管緊張素轉化為有活性的血管緊張素，從而阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用。它們也抑制包括緩激肽在內的激肽類的代謝降解，導致這些物質在組織中濃度增高。與大多數血管擴張劑不同，血管緊張素轉化酶抑制劑降低血壓而不引起心率增加。卡托普利（captopril）是口服有效的非肽類血管緊張素轉化酶抑制劑。常用劑型為糖衣片或普通片，由于其生物半衰期短，需要日服3次，且峰谷濃度差別較大，常引起肺淤血、眩暈、頭痛、胃腸道功能紊亂等不良反應。卡托普利延遲起釋型緩釋片適用于臨睡前服用，間隔46 h后于次日凌晨開始釋放藥物并持續釋放較長一段時間。這種新型的釋藥模式可根據疾病的晝夜節律特

8、點在疾病發作的重要時刻，自動釋放有效劑量的藥物，從而保證療效，降低不良反應的發生12。新一代的血管緊張素轉換酶抑制劑賴諾普利有較長的半衰期，可在24 h內持續、平穩控制血壓，順應性好。此藥在舒張血管的同時還可增加心臟的射血分數，改善心功能，降低心血管病的發生率和死亡率，對肝、腎功能、血脂、血糖影響小13。1天給藥1次的貝那普利降壓治療同時可降低血漿同型半胱氨酸水平，改善高血壓患者的血管內皮功能14。    4   血管緊張素（A）受體阻斷藥    血管緊張素受體拮抗劑通過干擾血管緊張素與其在心血管系統中受體的偶聯而

9、降低血壓。沙坦類藥物具有擴張血管、降低心臟的前后負荷、使舒張期心臟壁的張力下降、降低心肌耗氧量、改善心臟功能的作用，是高血壓合并心衰患者的首選藥物。另外沙坦類藥物有擴張腎小球動脈、降低腎小球內壓力、增加腎血流量和腎小球濾過率的作用，可作為合并慢性腎衰竭高血壓患者的治療藥物。纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等臨床常用的沙坦類藥物，半衰期長，24 h給藥1次，降壓作用平衡持久且耐受性好。陳麗萍等15將厄貝沙坦用于治療老年原發性高血壓的治療，每日給藥1次可發揮24 h降壓效果，降壓安全有效平穩，治療的耐受性好，不良反應輕微，干咳及神經性水腫少見，對血糖、血脂和肝功能無明顯影響。盧益中等16比較了替米沙坦和

10、依那普利治療老年高血壓的療效和安全性，結果表明，兩者的血壓降低效率沒有顯著差異，替米沙坦的降壓谷峰比值較小，說明替米沙坦降壓穩定性較好，可以平穩的控制血壓波動。    5   鈣通道阻滯劑    鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs）通過抑制平滑肌L-型鈣通道從而降低細胞內鈣離子濃度，使平滑肌松弛，血管擴張從而發揮降壓作用。近年來國內外學者發現長效鈣離子拮抗劑具有以下一些優點：（1）抗動脈粥樣硬化作用強大；（2）具有確切的內皮保護作用，其可明顯提高內皮依賴性血管舒張作用，可對抗氧

11、自由基及其代謝產物對內皮細胞的損傷作用；（3）在降壓中不影響糖代謝、脂代謝，確立了長效鈣離子拮抗劑在糖尿病治療中的地位；（4）長期治療冠心病具有良好的安全性17。此外，Brown 等18-20試驗還證明了長效鈣離子拮抗劑更適用于老年收縮期高血壓患者的治療，在降低事件的發生方面會帶來更多的益處，較血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑、受體阻斷劑更能降低腦卒中的相對風險。    鈣通道阻滯劑的長效制劑臨床上應用較多，有“絡活喜”、“拜心通”和“波依定”等。硝苯地平普通制劑反射性引起心率加快，激活交感神經系統，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制。而長效鈣拮抗劑對缺血與衰竭的心肌沒

12、有這些不良作用，使用更為安全。硝苯地平普通制劑在國際上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的長效緩、控釋制劑產品21。     10-02-03 09:12:00     編輯：studa20    硝苯地平控釋片拜心通能在24 h內平穩血壓，且對血脂、水電解質代謝無不良影響。長期服用可改善心腎功能，減輕心臟室壁肥厚22。遲東升等23研究表明，硝苯地平緩釋片能增強高血壓患者的血液凝血活性，降低纖溶活性，改善患者的凝血和纖溶功能失調。其能夠降低血漿內皮素和神經肽Y的濃度水平，不僅直接使血管

13、擴張，血壓下降，而且通過阻斷血漿內皮素和神經肽的生物學效應以減少靶器官的損害24。苯磺酸氨氯地平片（絡活喜）本身具有長效作用，離子態氨氯地平不易接近鈣通道，且在肝臟的生物降解慢，作用時間較長25。左旋氨氯地平具有降壓作用的同時對原發性高血壓患者頸動脈內膜-中膜厚度增加具有逆轉作用26。對于非杓型老年高血壓患者，夜間服用左旋氨氯地平可以較好地糾正非杓型血壓狀態，且在全天血壓及白天血壓的控制方面也具有較好的益處27。非洛地平緩釋片（波依定）是第2代二氫吡啶類鈣拮抗劑，對小動脈平滑肌有高度選擇性，通過擴張動脈而降低血壓，具有緩和持久的擴血管效應，能在24 h內平穩控制血壓而不激活交感神經，可改善左心

14、功能不全，逆轉心衰患者血流動力學異常，治療劑量對心肌收縮力和心臟傳導性無直接作用，顯著降低血壓而無負性肌力作用28。有研究表明，非洛地平緩釋片對原發性高血壓患者腎功能也有保護作用29。此外，1天給藥1次的拉西地平降壓療效顯著，能延緩頸動脈內膜-中膜厚度進展，改善血管內皮功能30。    6   1受體阻滯劑    1受體阻滯劑能選擇性阻斷外周受體，解除腎上腺素能神經對血管的張力，使血管平滑肌松弛血壓下降，并對脂代謝起有利影響。常用藥物有哌唑嗪、四喃唑嗪（terazosion）、多沙唑嗪（doxazo-sion）等。

15、多沙唑嗪普通片劑因首劑效應明顯，易引起體位性低血壓等副作用而限制了其臨床應用。多沙唑嗪控釋片能保持更為平穩的血漿藥物濃度，延長藥物作用時間，具有更好的血漿峰谷濃度比值，患者每日僅需1次服藥，能明顯提高用藥的依從性。更為重要的是控釋制劑在保持療效的基礎上提高了安全性和耐受性，且尚未發現耐藥性31。【參考文獻】  1 孫 俊. 抗高血壓臨床用藥研究進展J. 中國藥房，2007， 18（20）:1588-1590.2 Chobanian AV， Bakris GL， Black HR， et al. National heart， lung， and blood institute: jo

16、int national committee on prevention， detection， evaluation，and treatment of high blood pressure; national high blood pressure education program co-ordinating committee. The seventh report of the joint national committee on prevention， detection， evaluation， and treatment of high blood pressure: the

17、 JNC 7 reportJ. JAMA，2003，289（19）2560-2572.3 Ova R， Erdine S， Fagard R， et al. ESH/ESC hypertension guidelines committee. Practice guidelines for primary carephysicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelinesJ. J Hypertens，2003，21（10）1779-1786.4 Myers MG. Compliance in hypertension: why don't pati

18、ents take their pillsJ. CMAJ，1999，160（1）:64-66.5 Morledge JH. Clinical efficacy and safety of indapamide in essential-hypertensionJ.Am Heart J，1983，106（1 pt 2）:229-232.6 孫寧玲，靳翠彬，史宴海，等. 吲噠帕胺緩釋片治療輕、中度高血壓長時治療的療效觀察J. 中國臨床藥理學雜志，2002，18（1）:46-48.7 Shi-WK， Pei D， Yi Jen H，et al. Effect of indapamide SR in

19、the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetesJ. Am J Hypertens，2003，16（8）:623-628.8 范 軍，呂遷洲. 吲噠帕胺緩釋片對原發性高血壓病人血管內皮功能的影響J. 中國新藥與臨床雜志，2005，24（9）:733-736.9 Olsson G， Wikstrand J， Warnold I， et al. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled results from five double-blind randomized trialsJ. Eur Heart J，1992，13（1）:28-32.10 宋巧鳳，韓素桂，王希柱，等. 奈比洛爾對高血壓病人血管內皮功能、勃起功能及炎癥指標的影響J. 中國老年學雜志，2007，27（5）:486-487.11 趙玉娟，蔡 偉，李慶英. 比索洛爾治療原發性高血壓患者的療效觀察J. 天津醫藥，2006，34（4）:247-249.12 駱快燕. 卡托普利延遲起釋型緩釋片的研制J. 中國現代應用藥學雜志，2005，22（3）:224-22813 賈院生. 賴諾普利治療原發性高血壓病J. 中國臨床醫學，2006，13（6）: