1、.第一章 緒論一、概念：藥劑學：是研究藥物的處方設計、基本理論、制備工藝和合理應用的綜合性技術科學。制劑：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質量標準的制劑。藥物制劑的特點：處方成熟、工藝規范、制劑穩定、療效確切、質量標準可行。方劑：按醫生處方為某一患者調制的，并明確指明用法和用量的藥劑稱為方劑。調劑學：研究方劑調制技術、理論和應用的科學。二、藥劑學的分支學科：物理藥學：是應用物理化學的基本原理和手段研究藥劑學中各種劑型性質的科學。生物藥劑學：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學。藥物動力學：研究藥物吸收、分布、代謝與排泄的經時過程。三、藥物劑型：適合于患者需要的給藥方式。重要性： 1、劑型可改

2、變藥物的作用性質 2、劑型能調節藥物的作用速度 3、改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 4、某些劑型有靶向作用 5、劑型可直接影響藥效第二章 藥物制劑的基礎理論第一節藥物溶解度和溶解速度一、影響溶解度因素： 1、藥物的極性和晶格引力 2、溶劑的極性 3、溫度 4、藥物的晶形 5、粒子大小 6、加入第三種物質二、增加藥物溶解度的方法： 1、制成可溶性鹽 2、引入親水基團3、加入助溶劑：形成可溶性絡合物 4、使用混合溶劑：潛溶劑（與水分子形成氫鍵） 5、加入增溶劑：表面活性劑（1）、同系物 C鏈長，增溶大（2）、分子量大，增溶?。?）、加入順序（4）用量、配比第二節流變學簡介流變學：研究物體變形和

3、流動的科技交流科學。牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度是一個常數，它只是溫度的函數，粘度隨溫度升高而減少。非牛頓液體：1、塑性流動：有致流值 2、假塑性流動：無致流值 3、脹性流動：曲線通過原點 4、觸變流動：觸變性，有滯后現象第三節粉體學一、粉體學：研究具有各種形狀的粒子集合體的性質的科學。二、粒子徑測定方法： 1、光學顯微鏡法 2、篩分法 3、庫爾特計數法 4、沉降法 5、比表面積法三、比表面積的測定：1、吸附法（BET法） 2、透過法 3、折射法四、粉體的流動性：用休止角、流出速度和內磨擦系數衡量。1、休止角：越小流動性越好，<300流動性好,30

4、0 為自由流動，400不再流動，增加粒子徑，控制含濕量，添加少量細料均可改善流動性。2、流出速度：越大，流動性越好 3、內磨擦系數：粒徑在 100-200um，磨擦力開始增加，休止角也增大。 第4節表面活性劑一、概念：表面活性劑：具有很強的表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質。二、分類：（一）、陰離子表面活性劑： 1、肥皂類：高級脂肪酸的鹽，2、硬酯酸、油酸、月桂酸一般外用 3、硫酸化物：十二烷基硫酸鈉（SDS，4、葉桂醇硫酸鈉，5、 SLS），6、乳化性強，7、穩定， 8、軟膏劑乳化劑。 3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應用的洗滌劑（二）、陽離子表面活性劑：季銨化合物新潔爾滅等

5、（三）、兩性離子表面活性劑： 1、卵磷脂：對熱敏感，60以上變為褐色，易水解，制備注射用乳劑及脂質體。 2、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：在堿性中呈陰離子性質，起泡，去污；在酸性中呈陽離子性質，有殺菌能力。（四）、非離子型表面活性劑： 1、脂肪酸甘油酯：HLB為 3-4,2、用作 W/O 型。 3、蔗糖脂肪酸酯：不 4、溶于水，5、可形成凝膠，6、作 O/W 型。 3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盤 Span，酸堿酶易水解，HLB1.8-3.8 W/O型 4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐溫（Tween），粘稠狀黃色液體，對熱穩定，增溶作用不受 PH影響，是常用的增溶

6、劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。 O/W 型 5、聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤 Myrij ，較強水溶性，O/W 型。 6、聚氧乙烯脂肪醇醚：芐澤 Brij ，較強親水性質， O/W 型。平平加 7、聚氧乙烯 -聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆 Poloxamer，普朗尼克 Pluronic，增溶作用弱親水親油潤濕、分散、起泡、消泡。 Poloxamer188 （O/W 型）：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。三、表面活性劑的特性： 1、形成膠束：臨界膠束濃度 CMC：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。 2、親水親油平衡值 HLB：表面活性分子中親水和親油基團對油或水的綜合親合力。 HLB 3-6：W/O型

7、 HLB 8-18：O/W 型 HLB 7-9：潤濕劑 HLB 13-18：增溶劑 3、增溶作用增溶：表面活性劑在水中達到 CMC后，一些水不溶性或微粒性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種現象稱增溶。離子型表面活性劑特征值 Krafft 點：離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時溶解度急劇增大，這一溫度稱 Krafft 點。非離子型表面活性劑（聚氧乙烯型）：當溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這一現象稱起曇。這一溫度稱濁點或曇點。吐溫類有，泊洛沙姆觀察不到。四、表面活性劑的生物學性

8、質： 1、表面活性劑對藥物吸收的影響：增加或減少 2、表面活性劑與蛋白質的相互作用：使蛋白質變性 3、表面活性劑的毒性：陽>陰>非吐溫 20>60>40>80 4、表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產生損害，5、吐溫類小。五、表面活性劑應用：增溶、乳化劑、潤濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。第五節藥用高分子一、高分子的結構：基本結構：重復單元；鏈結構、聚集態結構。二、高分子的應用性能： 1、相對分子質量大 2、溶脹與溶解（無限溶脹） 3、溶膠和凝膠：凝膠：觸變性、彈性、粘性 4、玻璃化轉變：玻璃態與高彈態之間的轉變。玻璃化溫度 Tg：發生該轉變

9、的溫度。 5、粘流溫度：粘流態：近似于液體的狀態，通常是材料的加工狀態。粘流溫度：這一溫度的轉變，是熱溶材料的最低加工溫度。三、常用高分子材料：（一）、淀粉類：1、淀粉：不溶水，水中分散，60-70溶脹，作稀釋劑、粘合劑、崩解劑。 2、預膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。 3、羧甲基淀粉鈉 CMSNa ，水中分散，溶脹，體積增加 300倍。作崩解劑（二）、纖維素及其衍生物： 1、微晶纖維素 MCC：白色多孔易流動，2、吸 2-3倍 3、水而 4、膨脹。片劑優良的輔料，填充劑、崩解劑、干燥粘合劑，吸收劑 2、纖維素酯類衍生物：醋酸纖維素 CA：作緩釋劑包衣材料或混合壓片作阻

10、滯劑。不溶解不溶脹醋酸纖維素酞酸酯 CAP：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。 3、纖維素醚類衍生物：羧甲基纖維素鈉 CMC-Na ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。交聯羧甲基纖維素鈉 CC-Na ：易溶水，良好的流動性和吸水溶脹性，作片劑崩解劑。 甲基纖維素鈉 MC ：良好水溶性，冷水中溶脹并溶解，作粘合劑，助懸劑和增稠劑。羥丙基纖維素 HPC：一般用 L-HPC，水中不溶，吸水溶脹，優良片劑崩解。羥丙甲纖維素 HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。高粘度：骨架片填充及阻滯劑乙基纖維素 EC：不溶水，緩釋劑的包衣及阻滯劑。 4、纖維素醚的酯衍生物：羥丙甲纖維素酞酸 HPM

11、CP，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 HPMCAS：腸溶包衣材料。（三）、其他天然高分子材料： 1、明膠：酸法 A型，2、堿法 B型冷水中溶脹，3、 40加快溶脹及溶解。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質。 4、殼多糖及脫乙酰殼多糖：作緩釋劑的阻滯劑，5、脫乙酰殼多糖可制成控釋藥膜。（四）、丙烯酸類高分子： 1、卡波末：水中分散，2、低濃度增粘、助懸，3、凝膠是軟膏劑基質， 4、緩釋劑的阻滯劑。 5、丙烯酸樹脂：包衣材料，6、阻滯劑，7、藥膜材料。（五）、乙烯類高分子： 1、聚乙烯醇 PVA：水溶性好，2、水溶性膜材，3、增粘、輔助乳化、潤濕等。 4、聚維酮為 PVP：溶水

12、和乙醇，5、醇液作片劑粘合劑，6、適對水和熱敏感的藥物。交聯聚維酮 CPVP：水中溶脹，優良崩解劑。 7、乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVA：水不 8、溶，9、控釋制劑膜材。（六）、其他合成高分子材料： 1、聚乙二醇 PEG：溶水和大多極性溶劑，2、 600以下液態作注射劑的溶劑，3、半固體作軟膏劑、栓劑等基質，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤滑劑等。 4、聚乳酸 PLA：可降解的埋植 5、劑材料。第六節藥物制劑的穩定性一、概述：藥物制劑穩定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩定的程度。二、制劑中藥物的化學降解途徑：水解和氧化三、影響因素及穩定化方法：（一）、制劑因素： 1、PH值 2、廣

13、義酸堿催化 3、溶劑 4、離子強度 5、表面活性劑 6、處方中輔料（二）、環境因素： 1、溫度 2、濕度和水分 3、光線 4、空氣中的氧 5、金屬離子 6、包裝材料（三）、藥物制劑穩定化的其他方法： 1、改進藥物劑型或生產工藝：（1）、制成固體劑型（2）、制成微囊或包合物（3）、采用直接壓片或包衣工藝 2、制成難溶性鹽四、固體藥物制劑穩定性： 1、特點：降解反應類型多，2、物理化學， 3、速度一般較慢，4、表里不 5、一， 6、不 7、均勻。 8、藥物晶型與穩定的關系：氨芐青霉素鈉 C型最好。 9、固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不 10、作乙酰水楊酸片劑的潤滑劑。 11、固體藥物的降解中的

14、平衡現象：平衡后溫度與降解速度不 12、用 Arrhenius，用 Van t Hoff 方程五、藥物穩定性試驗方法： 1、影響因素試驗：適于原料藥考察，一批。 5mm疏松10mm高溫、高濕、強光試驗 2、加速試驗：原料藥與藥物制劑：三批預測藥物穩定性，為申報臨床研究和申報生產提供資料 3、長期試驗：原料藥與藥物制劑：三批制定藥物的穩定性提供依據。 6個月數據用于新藥申報臨床研究， 12個月申報生產。前三個主用于新藥申報 4、經典恒溫法：對藥物水溶液的預測有一定的參考價值。 5、簡便法：特別對固體藥物的穩定性試驗更方便。第三章 藥物制劑新技術第一節 包合技術一、包合技術：指一種分子被包合嵌于另

15、一種分子的空穴結構內，形成包合物的技術。主分子客分子能否穩形成及是否穩定：取決于主、客分子的立體結構和二者極性。 包合物的穩定性：取決于兩組分間的范德化力。是物理過程，不是化學過程。二、包合材料：（一）、環糊精 CD：-CD水中溶解度最小，毒性很低。（二）、環糊精衍生物： 1、水溶性環糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。 G-CD常用，使難溶性藥物溶解度增大，促進藥物吸收，還作注射劑包合材料。 2、疏水性環糊精衍物物：乙基-CD，降低水溶性藥物的溶解性，達到緩釋作用。三、包合作用的特點： 1、藥物與環糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，2、摩爾比是 1：1 。 3、包合時對藥物的要求：

16、原子數大于 5（稠環小于 5），4、相對分子質量 100400,5、溶解度小于 10g/L，6、熔點低于 250。無機藥物大多不宜用 CD包合。 7、藥物的極性與締合作用影響包合作用： 4、包合作用具竟爭性四、常用包合技術： 1、飽合水溶液法（重結晶法、共沉淀法） 2、研磨法 3、冷凍干燥法 4、噴霧干燥法第二節固體分散技術一、固體分散技術：是固體分散在固體中的新技術，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態、微晶或無定型狀態，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。（一）、水溶性載體材料： 1、聚乙二醇 PEG：

17、4000、6000 2、聚維酮 PVP 3、表面活性劑：Poloxamer188 4、有機酸類 5、糖類和醇類：半乳糖、甘露醇（二）、難溶性載體材料： 1、纖維素類：EC 2、聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 3、其他：膽固醇等（三）、腸溶性載體材料： 1、纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纖維素） 2、聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術： 1、熔融法：關鍵是迅速冷卻，適于對熱穩定的藥物。 2、溶劑法：共沉淀法，適于對熱不穩定或易揮發的藥物。 3、溶劑-熔融法：適于液態藥物，只適于劑量小于 50mg的藥物。 4、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法：適于易分解或氧化，對熱不

18、穩定的藥物。 5、研磨法四、固體分散體的類型：1、簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。 2、固態溶液：以分子狀態分散 3、共沉淀物：非結晶型無定型物，又稱玻璃態固熔體。六、固體分散體的速效與緩釋原理：（一）、速效原理： 1、分散狀態影響藥物溶出速率：分子分散>無定型>微晶 2、載體材料對藥物溶出的促進作用：可潤濕性、高度分散性、對藥物抑晶性（二）、緩釋原理：采用疏水或脂質類載體材料具有緩釋作用。第三節微型包囊技術一、概述：微囊化：利用天然或合成的高分子材料（囊材）作囊膜壁殼，將固態或液態（囊芯物）包成藥庫型微囊。微球：藥物溶解或分散在基質中。都屬微米級 1、天然高分子囊材

19、：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼多糖 2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉 CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC 3、合成高分子囊材：聚丙烯酸樹酯、PVA、可降解聚酯類：PLA、PGA 二、微囊化方法：（一）、物理化學法（相分離法）：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化 1、單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度凝聚劑：60% Na2SO4固化劑： 37%甲醛凝聚系統：明膠-水-硫酸鈉水性介質中成囊，要求藥物難溶于水2、復凝聚法：帶相反電荷的囊材作復合囊材凝聚成囊。明膠-阿拉伯膠適于難溶性藥物微囊化 3、溶劑-非溶劑法：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。 4、改變溫度

20、法：不加凝聚劑，控制溫度。 5、液中干燥法（溶劑揮發法）：除去分散相揮發性溶劑（二）、物理機械法：1、噴霧干燥法：噴入惰性熱氣流 2、噴霧凝結法：分散于熔融囊材中 3、空氣懸浮法：流化床包衣法 4、多孔離心法 5、鍋包衣法（三）、化學法：不加凝聚劑 1、界面縮聚法 2、輻射交聯法四、微囊的質量評價：微囊中藥物含量測定：一般用溶劑提取法。微囊必須進行釋放速率測定微囊載藥量=（微囊內的藥量 /微囊的總重）*100%包封產率：評價工藝包封產率= 微囊內的藥量 /（微囊內藥量+介質中藥量） *100%微囊內的藥量占投藥的百分率。第四章 藥物制劑的基本操作第一節粉碎、過篩與混合一、粉碎：粉碎粒度與粉碎后

21、粒度的比稱為粉碎度。分類：1、閉塞粉碎 2、自由粉碎 3、循環粉碎 4、低溫粉碎 5、混合粉碎 1、球磨機：達到臨界轉速 60-85%，物料直徑不大于圓球直徑 1/4-1/9 ，圓球占筒體積 30-35%，物料占筒體積 15-20%，用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產品。 2、萬能粉碎機：適于脆性、韌性物料分錘擊式和沖擊式粉碎機 4、流能磨：適于 3-20um超細粉碎?？股?、酶、低熔點、熱敏感物。二、篩分：分模壓篩和編織篩藥典標準和工業標準振動篩、搖動篩工業標準：用“目”表示，以每英寸（24.5mm）長度上的篩孔數目，100個孔 100目。三、混合：三種運動方式：對流混合、剪切混

22、合、擴散混合 1、容器旋轉型混合機：（1）、水平旋轉型混合機：臨界轉速 70-90%，2、填充容積 30% （2）、V型混合機：臨界轉速 30-40%，填充容積 30% （3）、雙錐形混合機： 2、容器固定型混合機：（1）攪拌槽型混合機（2）、錐型垂直螺旋混合機第二節制粒一、概述：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒二、濕法制粒及設備：靠粘合劑的架橋作用設備：1、擠壓式制粒機 2、轉動式制粒機 3、高速攪拌制粒機 4、流化制粒機：一歨制粒三、干法制粒及設備：壓片后粉碎，重壓法和滾壓法適于熱敏性、遇水不穩性、易壓成形性四、噴霧制粒及設備：由液體直接得到固體，適于熱敏性物料的處理第三節干燥一、概述：目的是

23、保證藥品的質量和提高藥物的穩定性二、物料中水分的性質： 1、平衡水：干燥中除不去的自由水：干燥中能除去的 2、結合水：物理方式結合非結合水：機械方式結合三、干燥速率：單位時間、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量四、干燥方法與設備：按加熱方式分：熱傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱 1、廂式干燥器：廣泛應用， 2、勞動強度大，3、熱量消耗大。 4、流化床干燥器：適于熱敏性物料，5、不 6、適于含水量高，7、易粘結成團物料，8、要求粒度適宜。 9、噴霧干燥器：對熱敏性物料適合?？傻每股胤坩槃┑葻o菌干品。五、冷凍干燥第五節滅菌與無菌一、概述：滅菌法：指殺滅或除去物料中所有微生物的繁殖體和芽

24、胞的技術。二、物理滅菌法：（一）、干熱滅菌法：火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法（高溫干熱空氣）（二）、濕熱滅菌法： 1、熱壓滅菌法：指 2、用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。注意事項：1、飽和蒸汽 2、空氣排除 3、全部藥液達到要求溫度算起細菌耐熱：中性>堿性>酸性 3、流通蒸汽滅菌法：常壓下用 100流通蒸汽，4、通常 30-60分。 3、煮沸滅菌法：煮沸 30-60分。（三）、射線滅菌法：1、輻射滅菌法 2、紫外線滅菌法 3、微波滅菌法（四）、濾過滅菌法：對熱不穩定的溶液、氣體、水。0.22um 0.3um G6 三、F與 F0 值： D：在一定溫度下殺滅微生物 90%

25、或殘存 10%時所需的滅菌時間。 Z：降低一個 D所需升高的溫度數。為正值，單位度。 F干熱滅菌：一定溫度下給定 Z值所產生的滅菌效果與參比溫度下的滅菌效果相同時相當的滅菌時間。 F0 熱壓滅菌：121下標準滅菌時間。第六節濾過一、濾過機理與影響因素： 1、濾過機理：（1）、介質濾過（2）、濾餅濾過 2、濾過的影響因素： Poiseuile公式：二、濾過器： 1、砂濾棒：用于低粘度液體，2、易脫沙，3、吸附藥液強，4、難于清洗，5、改變 PH 。 6、垂容玻璃濾過器：3號常壓，7、 4號減壓加壓，8、 6號無菌，9、無脫落，10、無吸附，11、易清洗， 12、不 13、改 PH。 14、微孔濾

26、膜：易堵塞，15、易破碎。醋酸纖維素膜：用于無菌濾過胰島素 0.22um 0.3um 第五章 液體制劑第一節概述分類： 1、均勻相液體制劑：低分子溶液劑、高分子溶液劑 2、非均勻相液體制劑：溶膠劑、混懸劑、乳劑。第二節液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑：（一）、極性溶劑： 1、水：不穩定，易霉變 2、甘油：有保濕、滋潤。含水 10%無刺激性，含甘油 30%以上有防腐作用。（二）、半極性溶劑：1、乙醇：20%以上有防腐作用。 2、丙二醇：與水的混合溶劑能延緩許多藥物的水解，增加穩定性。 3、聚乙二醇 PEG：300-600，對易水解藥物有一定的穩定作用。（三）、非極性溶劑：脂肪油、液體石

27、蠟二、液體制劑的防腐：防腐劑： 1、苯甲酸與苯甲酸鈉：PH4最適與尼泊金聯用防發霉、發酵 2、羥苯酯類：尼泊金類 3、山梨酸 4、苯扎溴銨：新潔爾滅 5、三、液體制劑的矯味與著色：矯味劑：1、甜味劑 2、芳香劑 3、膠漿劑 4、泡騰劑第三節溶液型液體制劑一、溶液劑：藥物溶解于溶劑中形成的均勻分散的澄清液體制劑，指低分子溶液。溶解法和稀釋法二、糖漿劑：指含藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。單糖漿：純蔗糖的近飽合水溶液，濃度為 85%（g/ml）、64.7%（g/g）。制備：1、熱溶法 2、冷溶法 3、混合法：適于制備含藥糖漿注意：含乙醇可加甘油助溶，藥物為水性浸出制劑，需純化后加入。三、芳香水劑：指

28、芳香揮發性藥物（揮發油多）的飽合或近飽合水溶液。濃芳香水劑：用乙醇和水制成的含大量的揮發油的溶液。第四節溶膠劑溶膠劑：指固體藥物分散在水中形成的非均勻分散的液體制劑。一、溶膠的性質： 1、光學性質：丁鐸爾效應 2、電學性質：界面動電現象 3、運動學性質：布朗運動 4、穩定性：熱學不穩定體系溶膠對電解質特別敏感，加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具親水膠體所性質而增加穩定性，這種膠體稱保護膠體。二、溶膠的制備：分散法、凝聚法第五節高分子溶液劑高分子溶液劑：高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。熱力學穩定體系一、高分子溶液的性質： 鹽析：由于電解質的強烈水化作用使高分子化合物凝聚的過程。陳

29、化：高分子溶液在放置過程中自發凝結而沉淀的現象。絮凝：由于鹽類、PH、絮凝劑影響，使高分子化合物凝結的現象。二、制備：溶脹明膠：先吸水溶脹； MC：溶于冷水中；淀粉需加熱 60-70；胃蛋白酶撒于水面第六節混懸劑一、概述：混懸劑：指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻分散的液體制劑。二、混懸劑的物理穩定性（一）、混懸粒子的沉降速度：服從 Stoke定律（二）、微粒的荷電與水化：疏水性藥物水化作用弱，對電解質更敏感。親水性反之。（三）、絮凝與反絮凝：加入適當電解質使電位降低，在 20-25mV內，使混懸劑處于穩定狀態。（四）、結晶增長：加入抑制劑阻止結晶的溶解和生長，保持物理穩定

30、性。三、混懸劑的制備：分散法、凝聚法四、混懸劑的穩定劑：助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑（一）、助懸劑：增加分散介質的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的親水性的附加劑。 1、低分子助懸劑：甘油、糖漿劑 2、高分子助懸劑：（1）、天然：阿拉伯膠類；（2）、合成：纖維素類；（3）、觸變膠（二）、潤濕劑：使疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑（三）、絮凝劑與反絮凝劑：增加混懸劑穩定性五、混懸劑的評價：（一）、微粒大小的測定（二）、沉降容積比的測定：沉降物的容積與沉降前的容積之比。 F越大越穩定，在 0-1之間（三）、絮凝度的測定：越大，絮凝效果越好。（四）、重新分散試驗（五）流變學測定第七節乳劑一、概述

31、：乳劑在 0.1-10um之間，<120nm稱微乳，白色。可用稀釋法、電導法、染色法鑒別。二、乳化劑種類： 1、表面活性類：陰離子型：十二烷基硫酸鈉；非離子型：Tween、Span、賣澤、平平加，泊洛沙姆 2、天然乳化劑：阿拉伯膠類、明膠、卵黃需加防腐劑 3、固體微粒乳化劑： O/W：氫氧化鎂、氫氧化鋁 W/O：氫氧化鈣、氫氧化鋅 4、輔助乳化劑：（1）增加水相粘度：MC、CMC-Na、阿拉伯膠等（2）增加油相粘度：硬酯醇等乳化劑選擇：1、根據乳劑類型；2、乳劑給藥途徑；3、乳化劑性能；4、混合乳化劑：加權平均值三、乳劑形成的必要條件： 1、降低兩相液體的表面張力 2、形成牢固的乳化膜：

32、單分子乳化膜：表面活性劑形成的膜 3、確定形成乳化劑的類型： 多分子乳化膜：親水性高分子化合物 4、有適當的相比：最大體積 74% 固體微粒乳化膜：四、乳劑的制備： 1、油中乳化劑法：干法 2、水中乳化劑法：濕法 3、機械法 4、微乳制備 5、復合乳制備五、乳劑的變化：1、分層：由于密度差，50%減少分層 2、絮凝：電解質和離子型乳化劑的存在 3、轉相 4、合并和破壞第八節乳劑質量的評定（一）、乳劑粒徑大小的測定： 1、顯微鏡測定 2、庫爾特計數法 3、激光散射光譜法 4、透射電鏡法（二）、分層現象觀察：（三）、乳滴合并速度的測定（四）、穩定常數測定：越小越穩定第六章注射劑與滴眼劑一、定義與分

33、類：指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液，乳濁液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。按分散系統分類：1、溶液型注射液 2、混懸型注射液 3、乳濁型注射液 4、注射用無菌粉末二、注射劑特點：作用迅速可靠、適于不宜口服不能口服病人，發揮局部定位作用。三、注射霽劑質量要求：1、無菌 2、無熱原 3、澄明度 4、安全性 5、PH ：4-9 ；6、滲透壓四、注射劑給藥途徑：1、靜脈 2、脊椎腔<10ml 3、肌內<5ml 4、皮下 1-2ml 5、皮內<0.2ml 第二節注射劑的溶劑與附加劑一、注射用水：藥典規定：蒸餾水或去離子水再蒸餾制得的水，無熱原。內毒素<

34、0.5EU，PH5.0-7-0 熱原：是微生物產生的內毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白質組成的復合物，脂多糖具有強熱原活性。 1、高溫破壞 2、被吸附 3、濾過性 4、不揮發性 5、被強酸、強堿、強氧化劑破壞注射用水制備方法： 1、蒸餾法：我國法定方法，用一次蒸餾水或去離子水，即已純化過的水。小量生產：塔式蒸餾器；大量生產：多效蒸餾器 2、反滲透法：設備簡單，節省能源和冷卻水。美國藥典收載。二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油避光要求：無臭、無酸敗味，色澤不得深于黃色 6號，10澄明。符合碘值、酸值、皀化值三、其他注射用溶劑：1、水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1,2丙二醇、PEG300、400一般都&l

35、t;50% 四、注射劑的附加劑： 1、PH調節劑：鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和磷酸緩沖液。 2、表面活性劑：Tween 80，泊洛沙姆 188，卵磷脂，作為增溶、潤濕、乳化。 3、助懸劑：明膠、MC、CMC-Na，用于混懸型注射劑。 4、延緩氧化的附加劑：焦亞硫酸鈉（酸性）、亞硫酸氫鈉（中性）、硫代硫酸鈉（堿性）、EDTA、CO2 5、等滲調節劑：氯化鈉、葡萄糖 6、局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇 7、抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞靜脈、脊椎不得加抑菌劑，一次>5ml 慎加 8、其他：穩定劑、填充劑、保護劑第三節注射劑的制備一、注射劑的工藝流程與環境要求：1、無菌無熱原 2、澄明度二、

36、注射劑的容器及處理：耐酸堿，為中性，膨脹系數小，熔點低易熔封。玻璃容器處理： 1、安瓿：耐酸性、耐堿性和中性檢查，我國規定用刻痕色點易折安瓿。洗滌：蒸瓶和清瓶，灌入純水 10030min，提高化學穩定性。 甩水洗滌法：5ml以下 加壓氣水噴射洗滌法：10ml以上 干燥或滅菌：一般：120-140烘箱干燥，電熱紅外線隧道式烘箱；無菌：180干熱 2、小玻璃瓶：洗瓶機刷洗，再用注射用水沖洗，160-1702-4小時干熱滅菌。 3、大玻璃瓶：（1）重鉻酸鉀清潔洗滌：舊瓶或長期未嚴封的新瓶（2）堿液洗滌：能消除細菌和熱原，適于新瓶及潔凈度較好的瓶。（3）水洗：新瓶出爐立即密封待用，用注射用水沖洗即可。

37、三、注射液的配制：（一）、投料（二）、配液：濃配、稀配（多數、需無澄度問題）四、注射液的濾過：1、垂熔玻璃濾器 2、微孔濾膜濾器：0.65-0.8um濾膜，作一般注射液精濾。0.22um 0.30um無菌五、注射液的灌封：六、注射劑的滅菌和檢漏：流通蒸汽（熱不穩）、熱壓滅菌（一般）、干熱滅菌（油為溶劑）七、注射劑的質量檢查：裝量、澄明度、無菌檢查、熱原或內毒素第四節輸液一、質量要求：1、除無菌外，需無熱原。 2、PH值盡量與血漿的 PH值相似 3、滲透壓為等滲或稍偏高滲 4、不得添加抑菌劑 5、澄度應符合要求二、輸液的制備：一般用濃配，配制藥液至滅菌 4h內完成。三、滲透壓的調節與計算： 1、

38、冰點降低法： 2、氯化鈉等滲當量法： 五、輸液的種類：1、電解質輸液： 2、營養輸液 3、血漿代用品葡萄糖注射液：主藥、1%鹽酸（減少聚集，除去沉淀），一般 PH3.8-4.0 ，滅菌后冷水立即降溫右旋糖酐注射液：主藥、氯化鈉，加活性碳除熱原，11230min 。粘度大，較高溫度下濾過靜脈用脂肪乳劑：主藥、大豆油、甘油（滲透壓調節劑），旋轉式熱壓滅菌 12115min。4-10注射液舉例： VC注射液：維生素 C、碳酸氫鈉（調 PH）、亞硫酸氫鈉（抗氧劑）、EDTA。100流通滅菌 15min 已烯雌酚注射液：主藥、苯甲醇、油溶液，150干熱滅菌。第五節注射用無菌粉末及凍干制品一、注射用無菌粉

39、末：關鍵是原料藥的精制，應通過精制達到無菌要求。乙醇作為重結晶溶劑。二、注射用凍干制品：應在低共熔點或玻璃化溫度以下 10-20，1、預凍 2、升華干燥、3、再干燥出現的異常現象：1、含水量偏高 2、噴瓶 3、產品外觀不飽合或萎縮成團粒注射用阿糖苷：主藥、5%氫氧化鈉（調 PH值），活性碳，G6或微孔濾膜除菌，冷凍干燥無菌下熔封。第七節滴眼劑一、概述：專供滴眼用的澄明溶液或混懸液。通常以水為溶劑，極少用油。二、影響吸收的因素： 1、藥物性質：既能溶水，又能溶油易透過角膜。 2、表面張力?。阂淄高^角膜 3、粘度：增加可延長接觸時間 4、刺激性三、滴眼劑的質量要求與制備： 1、無菌：外傷治療或手術

40、用必須無菌 2、澄明度 3、PH：5.0-9.0 4、滲透壓：相當于 0.5-1.5% 氯化鈉滲透壓 5、粒度：不得有超過 50um粒子，15um以下>90% 制備：用于外傷和手術不應加抑菌劑，一般可加抑菌劑，每包<10ml 四、滴眼劑的附加劑及在處方設計中需注意的問題（一）、PH調節劑：1、磷酸鹽緩沖液 2、硼酸鹽緩沖液（磺胺類） 3、硼酸溶液（麻藥）（二）、滲透壓調節劑：氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂（三）、抑菌劑：硝酸苯汞、苯扎氯銨、洗必泰、三氯叔丁醇（弱酸）、苯氧乙醇（綠膿桿菌）、尼泊金酯（弱酸）、山梨酸（真菌）（四）、粘度調節劑：MC、PVA、PEG、PVP （五）、處方舉例

41、：0.25%氯霉素滴眼液：主藥、氯化鈉（調滲透壓）、羥苯甲酯 10030min 總結：注射用水配制后 12小時內使用，注射劑灌封后 12小時內滅菌，滅完菌的安瓿應在 24小時內使用，輸液配制藥液至滅菌 4h內完成。羧甲基纖維素鈉 CMC-Na羥丙基纖維素 HPC聚維酮為 PVP交聯聚維酮 CPVP 交聯羧甲基纖維素鈉 CC-Na羥丙甲纖維素 HPMC聚乙烯 PVA羧甲基淀粉鈉 CMSNa羥丙甲纖維素酞酸 HPMCP 甲基纖維素 MC乙基纖維素 EC聚乙二醇 PEG 第七章散劑顆粒劑膠囊劑滴丸劑及微丸一、固體劑型的吸收過程：散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑二、固體劑型的溶

42、出：Noyes-Whitney 方程藥物從固體劑型中的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度、在溶出介質中的濃度梯度成正比。第二節散劑一、散劑的含義、分類與特點：散劑：指一種或數種藥物經粉碎并均勻混合制成的粉末狀制劑，可供內服或外用。二、散劑的制備：物料-前處理-粉碎-過篩-混合-分劑量 -質檢-包裝-成品（一）、粉碎與過篩： 1、球磨機：投料量為筒的 15%-20%，圓球加入量 30-35%。臨界轉速的 75%。 2、流能磨：適于抗生素、酶、低熔點及不耐熱物料粉碎，粉碎分級同時進行，5um以下極細粉。一般散劑：細粉；難溶、收斂劑、吸附、兒科、外用：最細粉；眼膏劑：極細粉（二）、混合：臨界轉速 3

43、0-50% 影響混合質量的因素： 1、組分的比例：等量遞加混合法 2、組分的堆密度 3、組分的吸附性與帶電性 4、含液體或易濕組分：有液體組分可用吸收劑：磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖，含結晶水可用等摩爾無水物代替。本身吸濕迅速混合，混合吸濕不應混合。 5、含可形成低共熔混合物的組分：不利混全，有利于藥效發揮。液化的共熔物可吸收、分散。（三）、分劑量：目測法、重量法、容量法。機械化多用容量法。（四）、散劑的質量評定：1、外觀均勻度 2、干燥失重<9.0% 3、裝量差異另衛生學檢查（五）、散劑的吸濕：成為散劑制備工藝研究的重要內容。臨界相對濕度 CRH：水溶性藥物迅速增加吸濕量時的相對濕度。

44、水溶性藥物均有固定的 CRH。水溶性混合時：CRHAB =CRHA * CRHB與各組分的比例無關，Elder假說。水不溶性藥物無特定的 CRH，僅是表面吸附水蒸汽，混合時，吸濕量具有加和性。倍散：在劑量小的毒劇藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。10倍（0.1-0.01g）、100倍（0.01-0.001g） 1000倍（0.001g以下）。1000倍散應逐級稀釋。稀釋劑：乳糖、糖粉、淀粉、糊精等配研法第三節顆粒劑一、顆粒劑：藥物與適宜的輔料制成的干燥顆粒狀制劑。分可溶性、混懸性、泡騰性顆粒劑。二、顆粒劑的制備： 1、制軟材 2、制粒 3、干燥 4、整粒與分級 5、包衣三、顆粒劑的質量檢查：

45、 1、外觀；2、粒度；3、干燥失重<0.2%；4、溶化性；5、裝量差異另外：均勻度、釋放度第四節膠囊劑一、膠囊劑：指將藥物盛裝于硬質空膠囊或具有彈性的軟質膠囊中制成的固體制劑。分硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊溶解、小劑量刺激性藥物、易風化、吸濕藥物不宜制成膠囊。二、膠囊劑的制備： 1、硬膠囊：明膠，加增塑劑甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC ，10000級，平口套合。 2、軟膠囊：可塑性和彈性，由明膠、增塑劑、水比例確定。干明膠：干增塑劑=1：0.4-0.6 液體藥物含水 5%或為水溶液、揮發性，醇酮醛等不宜制成軟囊。多為固藥混懸在油性或 PEG中。制備方法： 1、滴制法 2、壓制法 3、腸溶

46、膠囊：1、明膠與甲醛作用生成甲醛明膠，只在腸中溶解 2、明膠殼表面涂腸溶衣三、膠囊劑的質量評定：1、外觀 2、水分<9.0% 3、裝量差異 4、崩解時限另作溶出度檢查第五節滴丸劑與微丸滴丸劑：指固體或液體藥物與基質加熱熔化混合后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成形。微丸：指由藥物和輔料組成的直徑小于 2.5mm的圓球狀實體。一般填于硬膠囊、袋裝或制成片劑。第八章片劑第二節片劑的輔料一、填充劑：增加片劑重量與體積以利成形。 1、淀粉：可壓性差，2、不 3、宜單獨用，4、與糖粉、糊精等合用增加粘性和片劑硬度。 5、預膠化淀粉：又稱可壓性淀粉，6、水中部分可溶性，7、良好流動性，8、用于粉末

47、直接壓片。 9、糊精：微溶水，10、能溶于沸水，11、防顆粒過硬影響崩解，12、易出現麻點，13、水印。 14、糖粉：粘合力強，15、增加硬度，16、不 17、影響崩解，18、易吸濕。除口含片或口溶性片劑外一般不 19、單獨用。 20、乳糖：易溶水，21、無吸濕，22、可粉末直接壓片，23、優良。價貴，24、用淀粉：糊精：糖粉=7：1： 1代替 25、甘露醇：無吸濕，26、溶水，27、作咀嚼片填充劑。有清涼感，28、流動性差，29、價格貴。 30、微晶纖維素 MCC：不 31、溶水，32、粉末直接壓片，33、還有潤滑、助流、崩解和粘合作用。 34、硫酸鈣：稀釋劑和揮發油的吸收劑。二、潤濕劑：可

48、使物料潤濕以產生足夠強度的粘性以利于制成顆粒的液體。 1、蒸餾水 2、乙醇：一般 30-70% 三、粘合劑：能使無粘性或粘性較小物料聚集粘結成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。 1、羥丙甲纖維素 HPMC：溶水，2、崩解迅速，3、溶出快。 4、聚維酮 PVP：溶水，5、還可作干粉直接壓片的干燥粘合劑。 6、淀粉漿：常用粘合劑、潤濕劑，7、適于對濕熱穩定藥物。 5-10%，8、常用 10%。沖漿法、煮漿法 9、糖粉與糖漿：糖粉為干燥粘合劑， 10、糖漿為溶液粘合劑，11、 10-70%，12、強酸強堿引起轉化。 13、膠漿：粘性強，14、適于容易松散及不 15、能用淀粉漿制粒的藥物。

49、16、其他纖維素：MC、CMC-Na 溶水； EC：緩釋制劑粘合劑四、崩解劑：不溶水，吸水膨脹機理：1、毛細管作用：淀粉及其衍生物，纖維素類衍生物 2、膨脹作用：CMS-Na 3、產氣作用：泡騰片 1、交聯羧甲基纖維素鈉 CCNa 5、羥丙基淀粉：水中膨脹好，2、常用。 3、交聯聚維酮 PVPP 6、低取代羥丙基纖維素 L-HPC 4、淀粉 7、泡騰崩解劑 5、羧甲基淀粉鈉 CMS-Na 300倍，6、常用 2% 。 8、表面活性劑：吐溫 80,7、十二烷基硫酸鈉崩解速度：外加>內外加>內加溶出速度：內外加>內加>外加五、潤滑劑：1、助流劑 2、抗粘著劑 3、潤滑劑液體

50、潤滑、加界潤滑、薄層絕緣作用（一）、疏水性潤滑劑： 1、硬脂酸鎂：量大不易崩解、裂片 2、滑石粉 3、氫化植物油（二）、水溶性潤滑劑： 1、聚乙二醇 PEG 2、十二烷基硫酸鎂：能促進崩解溶出（三）、助流劑： 1、微粉硅膠 2、滑石粉第三節片劑的制備片劑：直接壓片和制粒壓片，制粒壓片分濕法制粒和干法制粒。一、濕法制粒壓片：原輔料處理、制顆粒、整粒、壓片（一）制顆粒：1、濕法制粒法：一般干燥 50-60，濕熱穩定 80-100，保留水分 3%左右。 2、流化噴霧制粒法：一步制粒，沸騰混合、噴霧制粒、氣流干燥一步完成。 3、噴霧制粒法：在熱氣流中霧化成細微液滴，干燥后得球形顆粒。 4、濕法混合制粒

51、：混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成。（二）、壓片：1、單沖壓片機：小量生產，上沖加壓，壓力分布不均勻，易裂片。 2、旋轉式壓片機 3、二次、三次壓片機：粉末直接壓片 4、多層片壓片機對濕熱不穩定的小劑量藥物：先溶于適宜的溶劑，再與干顆粒混合，或用空白顆粒法。二、干法制粒壓片：1、滾壓法：壓成薄片 2、重壓法：壓成大片三、直接壓片：適于對濕熱不穩定的藥物，產品崩解和溶出快。對壓片機械改造：1、改善飼粉裝置 2、增加預壓機構 3、改善除塵機構第四節片劑的包衣一、概述：糖衣、薄膜衣（胃溶、腸溶、不溶）二、包衣方法：滾轉包衣法、埋管式包衣法、流化床包衣法、壓制包衣法三、包衣材料及包衣過程：（一）糖

52、衣：1、隔離層：含酸性、水溶性或吸潮性成分必須包。10-15%明膠漿 3-5層 2、粉衣層：增加厚度或消除棱角?；?15-18層 3、糖衣層：糖漿 65-75% （g/g） 10-15層 4、有色糖衣：帶顏色的糖漿 8-15層 5、打光：川蠟（二）、薄膜衣、半薄膜衣及腸溶衣 1、薄膜衣：（1）薄膜衣料：纖維素衍生物（HPMC、HPC、EC）、PEG、PVP、Eudragit E （2）增塑劑：丙二醇、甘油、PEG、硅油等（3）薄膜衣包衣方法：滾轉包衣法、空氣懸浮包衣法 2、半薄膜衣：糖衣片和薄膜衣片的結合 3、腸溶衣：材料：CAP、Eudragit L、S羥丙甲纖維素酞酸酯 HPMCP鍋包

53、衣法、懸浮包衣法第 5節片劑成型及其影響因素一、片劑成型：塑性變形和彈性復原二、影響片劑成型的因素：（一）、原輔料性質： 1、可壓性：彈性大，可壓性差；可壓性強，崩解差，溶出慢。 2、熔點：熔點低，片劑硬度大。 4、粒度 3、結晶形態與結晶水：失去結晶水對壓片不利 5、親水性（二）、水分：結晶水或顆粒中含有適量的水分是片劑成型不可缺少的因素。 3%左右（三）、壓力：（四）、粘合劑（五）、崩解劑（六）、潤滑劑第六節壓片及包衣過程中可能出現的問題和解決方法 一、壓片過程：1、松片：調整壓力、增加粘合劑 2、裂片：換彈性小輔料，粘合劑不當不足，細粉過多，壓力過大，沖頭模圈不符。 3、粘沖：含水多，潤

54、滑劑不當，沖頭粗糙。 4、崩解遲緩：粘合劑太強，壓力過大，硬度過大，疏水性潤滑劑過多。 5、片重差異過大：顆粒大小不勻，流動性差，下沖升降不靈活，加料斗時多時少。 6、變色或色斑：顆料過硬，混料不勻，接觸金屬離子。 7、麻點：潤滑劑和粘合劑用量不當，顆粒引濕受潮，大小不勻，粗?；蚣毞圻^多，沖頭表面粗糙或刻字太深，機器異常。二、包衣過程： 1、色澤不勻：片面粗糙，有色糖漿用量過少且未攪勻，溫度太高，干燥過快，衣層未干就打光。 2、片面不平：撒粉太多，溫度過高，衣層未干就包第二層。 3、龜裂與爆裂：糖漿與滑石粉用量不當，片芯太松，溫度過高。 4、露邊與麻點：衣料用量不當，溫度過高或吹風過早。 5、膨脹磨片或剝落：片芯層或糖衣層未充公干燥，崩解劑用量過多。第七節片劑的質量評價一、外觀二、片重差異：檢查含量均勻度的可不檢查重量差異三、硬度與脆碎度<0.8%：孟山多硬度計四、含量均勻度五、崩解時限：檢查溶出度、釋放度不檢查崩解時限六、溶出度：1、消化液中難溶的 2、與其他成分易相互作用的 3、久貯溶解度降低的 4、劑量小，藥效強，副作用大的片劑的包裝：1、多劑量：玻璃瓶、塑料瓶、軟塑料薄膜袋 2、單劑量包裝：泡罩式、窄條式第九章栓劑一、栓劑：指藥物與適宜基質制成的有一定形狀供人體腔道給藥的固體制劑。二、栓劑基質：（一）、油