1、關于流化床制粒設備的初步探討摘要：流化床制粒設備目前廣泛應用于中藥生產過程中，優點顯著，該方法是集混合、制粒、干燥甚至包衣在一個全封閉容器中進行操作的技術，與其它濕法制粒相比，具有工藝簡單、操作時間短、勞動強度低等特點。目前流化床制粒技術正得到越來越廣泛的應用，國內外生產的流化制粒機的差距也越來越小，這項技術對我國中藥生產現代化的發展意義重大。本文就流化床制粒設備在中藥生產中影響制粒的工藝因素作一個簡要的探討。關鍵詞：流化床；制粒；干燥； 流化床制粒(fluidized bed granulation)又稱為沸騰制粒、流化噴霧制粒或一步制粒等。該方法是集混合、制粒、干燥甚至包衣在一個全封閉容器

2、中進行操作的技術，與其它濕法制粒相比，具有工藝簡單、操作時間短、勞動強度低等特點，而且減少物料搬運次數并縮短各工序所需時間，從而減少對物料和環境的污染。流化床制粒技術具有傳質快、傳熱效率高、顆粒粒度均勻、密度小、流動性好、壓縮成型性好等優點。顆粒間較少或幾不發生可溶性成分遷移，減小了由此造成片劑含量不均勻的可能性. 1 流化床制粒原理其工作原理是用氣流將粉末懸浮，即使粉末流態化，再噴入黏合劑，使粉末凝結成顆粒。由于氣流的溫度可以調節，因此，可將混合、制粒、干燥等操作在一臺設備中完成。流化造粒機一般由空氣預熱器、壓縮機、鼓風機、流化室、袋濾器等組成，如圖4所示：流化室多采用倒錐形，以消除流動“死

3、區”。氣體分布器通常為多孔倒椎體，上面覆蓋著60100目的不銹鋼篩網。流化室上部設有袋濾器以及反沖裝置或振動裝置，以防袋濾器堵塞1。圖1流化床噴涂造粒器1循環型流化床2噴霧裝置3除塵裝置4排風機5壓縮空氣6送液裝置7鼓風機8空氣過濾器9換熱器工作時，經過濾凈化后的空氣由鼓風機送至空氣預熱器，預熱至規定溫度后，從下部經氣體分布器和二次噴射氣流入口進入流化室，使物料流化。隨后，將黏合劑噴入流化室，繼續流化、混合數分鐘后，即可出料。濕熱空氣經袋濾器除去粉末后排出。流化造粒機制得的顆粒多為3080目，顆粒外形比較圓整，壓片時的流動性也較好，這些優點對提高片劑質量非常有利。由于流化制粒機可完成多種操作，

4、簡化了工序和設備，因而生產效率高，生產能力大，并容易實現自動化，適用于含濕或熱敏性物料的制粒。缺點是動力消耗較大。此外，物料密度不能相差太大，否則將難以流化制粒。有時噴射出的熔融物或溶液、懸浮液的霧滴，未接觸到其他運動顆粒，就已經固化或干燥，形成新的核粒。根據粒數平衡，可得到顆粒成長速率，以確定所需停留時間和流化床濃相區高度。霧化裝置主要有氣流式噴嘴和壓力式噴嘴兩種，其中壓力式噴嘴用得比較少些。顆粒的形成是當黏合劑均勻噴于懸浮松散的物料時，粘合劑霧滴使接觸到的粉末潤濕并聚結在自己周圍形成粒子核，同時再由繼續噴入的液滴落在粒子核表面產生黏合架橋，使粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互交聯結合

5、，逐漸凝集長大成較大顆粒2。影響流化制粒的主要因素有藥物細粉的性質、制粒機內的物料量、粘合劑的種類、粘合劑的濃度、粘合劑的噴霧速度、噴霧空氣的壓力、進風風量大小、進風溫度、干燥時間和溫度等3. 凝聚制粒：加入容器的藥物粉末(一次粒子)在流化過程了，與噴霧的黏合液接觸之后凝聚，逐漸長大成所需的顆粒(二次凝聚粒子)，這種粒子松軟、不規則。選擇適當的攪拌、轉動、循環、噴霧、流化等條件，可以制備由輕質不定形顆粒到重質球形顆粒的任意粒子4。包衣制粒：以粉體的一次粒子作為核心粒子，其表面被噴霧黏合液潤濕后與其他粉末接觸，粉末黏附于顆粒表面形成粉末包衣顆粒，包衣顆粒的表面再次與噴霧液及粉末接觸，層層包粉逐漸

6、長大所需的球形顆粒。研究表明，隨著氣液比的降低、霧化氣量的減小以及溫度的降低，顆粒聚合率增加。對顆粒微觀結構分析發現，實驗中顆粒存在兩種不同的聚合方式，即包衣成粒以及聚合，如圖2示。(a)包衣結構 (b)聚合結構圖2兩種不同形式的顆粒聚合方式的掃描電鏡顯微照片2 流化床干燥流化床干燥過程中溫度通常經過三個階段的變化:干燥的第一階段，物料溫度由室溫逐步被加熱到熱空氣的濕球溫度;第二階段，物料保持熱空氣的濕球溫度不變，直至物料水分含量降至臨界濕度，此時物料中不再含有游離水分;隨后，進入到溫度上升的第三階段，物料失去結合水。干燥時，進風溫度不宜過高，顆粒表面的溶媒過快蒸發，阻擋內層溶媒向外擴散，結果

7、會產生大量外干內濕的顆粒。溫度過低，干燥時間過長，會產生很多細粉5 。3 流化床制粒裝置與流程流化床制粒裝置主要由進風和排風裝置、容器、氣體分布裝置(如篩網等)、噴霧系統、氣固分離裝置(如捕塵袋)、物料進出裝置、控制系統等組成。進風風源一般為室外空氣，空氣先經過初效(或中效)過濾器和加熱器，從流化床下部通過篩網進入盛裝固體物料床的容器部分，熱空氣使床層內的固體物料呈流化狀態，然后蠕動泵將粘合劑溶液送入噴槍管，由壓縮空氣將粘合劑溶液均勻噴成霧狀，散布在流態粉體表面，使粉體相互接觸凝集成粒。經過反復的噴霧和干燥，當顆粒大小符合要求時停止噴霧，形成的顆粒繼續在床層內送熱風干燥，出料。而隨氣流上升到腔

8、體頂部的顆粒被捕塵袋阻擋下來，穿過捕塵袋的氣流隨即被外置的排風機吸走。一般工廠在屋面排風管出口處安裝水幕除塵裝置，它克服了制藥過程粉體顆粒對環境的污染。水幕除塵裝置的箱體頂部裝有噴淋頭，形成水幕。帶粉塵的氣流經過噴淋下來的水幕，粉塵被水吸收，在箱體內沉淀到底部，通過排污管排出。其沸騰干燥部分見圖6。圖3 沸騰干燥機結構簡圖1機座2項圈3氣流分布板4料斗 5風管6引風機7袋式除塵器8亞高效過濾器9加熱柜其流程如圖4圖4流化床噴涂黏附造粒裝置流程1排風機2袋式過濾器3流化床造粒器4原料儲倉5定量給料機6計量輸送機7回轉閥8投料輸送機9霧化空氣10攪拌機11鼓風機12加熱器13排料螺旋14風篩分級1

9、5成品輸送16成品儲槽17計量包裝機4 流化床制粒的影響因素 流化床制粒是一個復雜的過程，受到很多因素的影響，可歸納為設備因素、工藝因素、處方因素等。設備因素與制粒機的構造有關，工藝因素與實際的操作條件密切相關，處方因素則與制粒材料和粘合劑的種類與濃度有關。4.1 設備因素 在流化床制粒機中，空氣分流板及容器均對粒子的運動產生影響。其中容器的材料和形狀對粒子運動的影響更大。不但要保證物料粉末能達到很好的流化狀態，也要使物料不與容器的器壁發生粘附，否則制粒過程中會產生大量細粉。現在容器的材料有多種，主要為含碳量低的不銹鋼，形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產廠家都對筒體采取了拋

10、光處理。在制粒過程中，空氣分流板上會放置1-2 層（180目左右）的不銹鋼篩網，不但起到承載物料的作用，在一定程度上也減弱了空氣分流板對粒子運動的影響。甚至有早期的國外文獻報道空氣分流板對粒子運動基本沒有影響。 使用頂噴流化床時，噴嘴的位置會影響噴霧均勻性和物料的潤濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應盡量調整噴霧面積與濕床表面積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達物料的距離較長，增加了液相介質的揮發，造成物料不能潤濕完全，使顆粒中細粉增多，呈現噴霧干燥現象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現噴射障礙。使用轉動切噴流化床制粒時，混合器的構造對制粒也

11、會產生很大影響。國外報道曾比較了2 種不同形狀葉輪的混合器對制粒的影響，在相同的條件下，參比混合器導致很多濕物料粘附在器壁上，而另一種混合器則無此現象。此外，噴槍的種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等）、過濾袋材質對顆粒質量也有一定影響。4.2工藝因素 進口溫度 進口溫度要控制在適當范圍。制粒時若粘合劑的溶媒為水，根據物料性質和所需顆粒大小，進溫度一般設定在25 一55 范圍內，有實驗證明：相同物料，當進口溫度由25 升至55 時，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。若粘合劑的溶媒為有機溶劑如乙醇等，進口溫度應稍低，一般在25 一40 范圍內。溫度過低，溶劑不能及時揮去而使

12、粉末過度潤濕，部分物料粉末會粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子間粘連而起團。溫度過高，進氣溫度過高，可導致粘合液霧滴被過早干燥而不能有效制粒，還可能引起一些溫度敏感型物料性質的變化。干燥時，進口溫度一般設為60 左右。溫度過高，顆粒表面的溶媒過快蒸發，阻擋內層溶媒向外擴散，結果會產生大量外干內濕的顆粒。溫度過低，干燥時間過長，會產生很多細粉。4.2.2 流化風量 流化風量是指進入容器的空氣量，應處于一個使物料呈理想流化狀態的值。噴漿制粒時，若風量適宜，物料處于很好的流化狀態，熱交換處于平衡狀態，有利于制粒。風量過大，粘合劑水分揮發過快，粘合力減弱，同時粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度

13、分布寬，細粉多，風量過低時，粘合劑中的溶媒不能及時揮去，物料細粉之間過分粘連，若不及時加大風量，會出現粒徑很大的大顆粒，進而形成一個大團塊，造成塌床，在工業生產中這是很嚴重的事故。在制粒過程中，過濾袋上有時會吸附很多物料的粉末，造成實際流化風量的減小，應適當增加流化風量。 霧化空氣壓力 霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關系，有關專家認為霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。噴霧壓力過低時，一方面，霧化液滴增大，另一方面，霧化液滴噴霧錐角減小，潤濕粉粒的范圍縮小，造成霧化液滴分布不均，容易在局部范圍內產生大的濕塊。因物料的流化狀

14、態會受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對物料的流化狀態亦有較大影響，當增大霧化空氣壓力時，物料的流化狀態會減弱，應增大流化風量；反之則相反，操作中應綜合考慮。4.2.4 粘合劑的流速 粘合劑的流速與進口空氣的溫度決定著制粒機內的濕度，進口溫度不變的情況下，增大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和制粒機內的濕度均增大，濕顆粒不能及時干燥聚結成團，易造成塌床。同樣的條件下，粘合劑的流速過低時，顆粒粒徑較小，細粉較多，不但操作時間延長，而且容易阻塞噴嘴。必要時，應根據粘合劑溶液的粘度控制流速，若粘合劑的粘度過大，可適當降低粘合劑的流速，但是應提高進口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和塌床

15、。粘合劑的粘度低時，流速應大些。4.3 處方因素 物料的性質 在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料最重要的物理學性質。物料粉末的粒徑越小，物料的表面積越大，所需粘合劑的量越大。國外有報道在粘合劑流速不變的情況下，物料粉末的粒徑越小，制得的顆粒越小。在物料粉末粒徑變小的情況下，欲制得相同的顆粒，應加大粘合劑的流速。但物料粉末的粒徑不宜太小，否則粒子間容易產生粘連，不適合流化床制粒。物料的粒徑分布寬，制得的顆粒牢固、孔隙率低；反之，制得的顆粒疏松、孔隙率高。 用親水性材料制粒時，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋作用才能粘結在一起，溶劑蒸發后，

16、形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒徑不應大于280 um ，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進料前將原輔料在機外預混可改善制粒效果。 當物料為吸水性物質如淀粉時，由于物料的吸水性會使粉末表面不能完全潤濕，應加大粘合劑的流速。即使同一物料，由于含水量不同，粘合劑的流速也不應相同，在粘合劑流速相同的條件下，物料的含水量越大，制得的顆粒越大。物料疏水不易潤濕時，不容易制粒，制得顆粒較小，可以嘗試用其他的溶媒或向粘合劑溶液中加入表面活性劑來改進。 物料的量對制粒也有很大的影響，當投藥量增加時，為了使物料流化，需要增加進風量，同時物料接受潤濕的幾率減少

17、，噴液速率要相應調整。但是物料量過大，物料粉末不易達到流化狀態，而且容易阻塞噴嘴和過濾袋，造成流化風量的降低，影響制粒。4.3.2粘合劑的選擇 粘合劑的作用是在粉末之間形成固體橋，粘合劑的種類、濃度及加入方法均對制粒有很大影響。粘合劑的選擇是整個流化床制粒工藝的關鍵，理想的粘合劑應與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤濕相互粘合成粒高潔等用不同的粘合劑流化床制粒，得到的顆粒在孔隙率、可壓性上有很大不同。我公司推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮（P VP ）、梭甲基纖維素（CMC ）、甲基纖維素( MC ）、乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP ）、輕丙基纖維素（HPc ）、阿拉伯膠、桃膠、淀粉等，也可以將

18、其配合使用以獲取最佳的效果。 當粘合液粘度較高時，所形成液體橋的結合力相對較強，有能力在微粒、細粒、顆粒之間形成二次和三次凝聚制粒過程，從而制得的顆粒也較大。但濃度過高如以質量分數為10 的PVP 水溶液為粘合劑，不但容易阻塞噴嘴，而且易造成塌床。濃度較低時，粒子之間的粘合力不夠，制得的顆粒小，而且在干燥過程中產生很多細粉，達不到預期效果。有時，用粘合劑的醇溶液制得顆粒較小，細粉較多，可向粘合劑溶液中加入適量的水提高粘合劑的粘度，能明顯提高制得顆粒的質量。粘合劑的加入方法有外加法、內加法、內外結合法。大部分情況需采用前兩種加入方法。同一種粘合劑采用內加法時，因溶媒揮發較快，不易引發粘合劑的粘性

19、，不容易制得顆?；蛑频玫念w粒較小。當粘合劑如卡樂康公司生產的善達（部分預膠化玉米淀粉）的粘性特別容易誘發時，可采用內加法，例如制備規格為500 mg 膠囊型對乙酞氨基酚片，只要使用質量分數為85 的對乙酞氨基酚和質量分數為5的善達，就能使片芯達到很好的硬度和小于0.19 的脆碎度。但粘合劑的用量較小時，不宜采用內加法。5、實際生產中應該注意的問題 實際生產中，有時會出現起團或塌床的問題，可能是粘合劑的流速和濃度過大，濕顆粒來不及干燥相互粘連在一起所致，也可能是流化床制粒機中相對濕度太大，超過了顆粒本身的臨界相對濕度所致，可降低豁合劑流速，在其中加入水或乙醇以降低粘度，同時應該適當加大流化風量并

20、提高進口溫度。制粒開始時，因物料的溫度還未完全與流化空氣的溫度一致，粘合劑的溶媒不能完全揮去，所以粘合劑的流速不應過快，同時適當提高霧化壓力。待物料的溫度與流化空氣的溫度一致后，應適當提高粘合劑的流速并降低霧化壓力。中藥顆粒的原料基本為生藥粉和浸膏兩類，通常不用填充劑。當采用流化床制備中藥顆粒時，如選擇常用粘合劑，則無法單獨以此制粒技術一次性完成顆粒的制備。須在部分工序上與老工藝配合。因此真正達到流化床制備中藥顆粒一步化，最可取的方式是以浸膏直接代替粘合劑制粒。浸膏為粘合劑，顆粒色澤和有效成分的含量會隨浸膏的收率波動而批量間有差異，顆粒結構疏松，抗揉搓性差，直接作為成品并不理想，但用于壓片則質

21、量有明顯提高，片表面的高度光潔，完全達到了包糖衣和薄膜衣的要求。用浸膏制備顆粒時，因浸膏制品容易吸濕，應控制環境的濕度，特別是流化空氣的濕度。 為保證藥品的質量，流化床制粒過程必須不對生產環境形成污染，也不對藥物造成污染。進入系統實施流化以及干燥的熱空氣必須先加熱后經中效和亞高效過濾器過濾，必要時還需除濕，保證所用氣體干燥潔凈，對藥物不造成污染。系統所需的壓縮空氣氣源進入流化床前也應具備除濕、除味、除塵等一系列措施。流化床在生產使用中必須定期徹底清洗，尤其在更換藥物品種時，清洗更顯重要，以防止藥物交叉污染和混批、混藥。過濾袋一般采用防靜電布，每次制粒后都要認真清洗，一方面是衛生學要求，更重要的

22、是一旦過濾袋阻塞，不僅造成流化風量急劇降低，嚴重影響物料的流化狀態，而且會使床體內的粉塵增多，制粒過程不能順利進行。當制備填裝膠囊用顆粒及包衣用致密的球形顆粒時，應以轉動和攪拌流化床制粒為主。6 流化床制粒設備舉例Fluid Air公司實驗型0002流化床設備7優點：（1）魚鱗狀篩網的床板能保證通過流化床。（2）過濾室內有易翻轉過濾袋和擁有專利翻轉袋的脈動清洗方法，以達到最大清洗效率。（3）精密的空氣流速和溫度控制可以提高操作的精確度；（4）在處理加工過程中可調節的置頂噴制粒噴嘴，流化床噴嘴和Wurster系統包衣噴嘴，確保精確液體輸送和包衣過程.（5）可互換程序的筒體（0.5 L和2 L）來匹配所有需要的處理過程；（6）運用了Wurster系統包衣工藝，可應用于微丸、顆粒，甚至