1、細(xì)菌耐藥性及其防控中的哲學(xué)思維楚麗雅（寶雞職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)分院，陜西 寶雞 721013）【摘要】細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性已對(duì)感染性疾病的治療構(gòu)成嚴(yán)重威脅。抗菌藥物的應(yīng)用和研發(fā)與細(xì)菌耐藥機(jī)制的發(fā)展互為因果且相互促進(jìn)，理性認(rèn)識(shí)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因和機(jī)制，并在其防控中進(jìn)行哲學(xué)思維是提高感染性疾病的治愈率的根本所在。【關(guān)鍵詞】耐藥性；機(jī)制；防控；理性認(rèn)識(shí)；哲學(xué)思維Bacterial resistance to antibiotics and its prevention and control of the philosophical thinkingCHU Li-ya(Baoji Vocationa

2、l and Technical College Medical School, Shaanxi Baoji 721013,China)Abstract：Bacterial resistance to antimicrobial drugs has been the treatment of infectious diseases pose a serious threat. Antimicrobial drug application and R & D and the development of bacterial resistance mechanisms interact wi

3、th each other and promote each other, rational understanding of the causes of bacterial resistance and mechanisms for the prevention and control carried out in their philosophical thinking is to improve the cure rate of infectious diseases, the fundamental lies.Key words：Drug resistance; mechanisms;

4、 prevention and control; rational knowledge; Philosophical Thinking抗菌藥物在世界處方藥市場(chǎng)消費(fèi)中名列第二位，對(duì)控制、預(yù)防和治療各種感染性疾病和圍術(shù)期感染起到了重要作用【1】。然而隨著抗菌藥物的不斷發(fā)展與應(yīng)用，病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性也不斷增加【2】。細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和耐藥細(xì)菌的感染常使經(jīng)驗(yàn)性治療難以奏效【3】。只有理性認(rèn)識(shí)耐藥性產(chǎn)生的原因和機(jī)制，在其防控中進(jìn)行辨證思考，才能經(jīng)濟(jì)、安全、有效地控制感染性疾病。1 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的哲學(xué)根源細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性是自然界的抗生現(xiàn)象，每種抗菌藥物耐藥遲早都會(huì)出現(xiàn)，這是自然界的普遍規(guī)律【

5、4】。細(xì)菌接觸到抗菌藥物后，出于微生物本能的抗生現(xiàn)象，對(duì)環(huán)境中有害于本身生存的藥物，就會(huì)采用各種方法加以對(duì)抗，以期消滅敵人保護(hù)自己，必然會(huì)對(duì)所接觸過的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。此外，抗菌藥物使用和細(xì)菌耐藥性也是一對(duì)矛盾，對(duì)立統(tǒng)一于感染性疾病的治療之中，矛盾的斗爭(zhēng)性促使事物的發(fā)展。人類為了控制耐藥菌引起的感染，必須不斷研發(fā)新的抗菌藥物，然而在不斷更新的抗菌藥物的誘導(dǎo)下細(xì)菌針鋒相對(duì)地發(fā)展其耐藥機(jī)制。2 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的理性認(rèn)識(shí)2.1 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因事物的發(fā)展變化都是內(nèi)因和外因的統(tǒng)一，外因是事物存在和變化發(fā)展的必要條件。細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的外因主要是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和不合理應(yīng)用。我國(guó)抗生素的使用率竟通

6、常高達(dá)75%。抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和不合理應(yīng)用在一定程度上與醫(yī)患雙方缺乏哲學(xué)思維有關(guān)。隨著病原微生物的不斷變異、耐藥菌株的出現(xiàn)及抗生素的濫用，感染性疾病的治療出現(xiàn)了新的問題【5】。2.1.1醫(yī)務(wù)人員對(duì)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和不合理應(yīng)用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：僅憑經(jīng)驗(yàn)或推測(cè)用藥，很少進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)和細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，把抗生素當(dāng)成預(yù)防和治療感染的常規(guī)用藥，甚至誤作退燒藥物，最終導(dǎo)致耐藥。顯然是主觀主義和“經(jīng)驗(yàn)論”使然；沒有做到具體問題具體分析，盲目選用廣譜抗菌藥物而致耐藥；沒有辯證對(duì)待共性和個(gè)性的關(guān)系，合理化用藥個(gè)體化不強(qiáng)；醫(yī)德缺陷，被藥品中間商較高的回扣所引誘濫用抗生素；靜脈輸液、換瓣、介入治療等是臨

7、床治療的有效手段，但任何事物都具有兩面性，靜脈導(dǎo)管、人工瓣膜等卻為更易導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的機(jī)會(huì)性致病菌提供入侵機(jī)體的通道。2.1.1患方對(duì)抗菌藥物的盲目使用和不依從性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：自行采購和隨意使用抗生素，甚至無病用藥，盲目崇拜貴重藥和進(jìn)口藥，這種唯心的主觀主義的錯(cuò)誤必然導(dǎo)致抗生素的濫用和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；不在醫(yī)師指導(dǎo)下正確服用藥物，不足療程，不注意劑量等，這些不依從性是抗生素合理應(yīng)用的主要主要障礙之一【6】。2.2 細(xì)菌耐藥機(jī)制是耐藥產(chǎn)生的內(nèi)因，也是耐藥的本質(zhì)內(nèi)因是事物發(fā)展變化的根據(jù)，耐藥機(jī)制是細(xì)菌耐藥的內(nèi)因。在醫(yī)療實(shí)踐中，醫(yī)務(wù)人員不僅要通過耐藥監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥現(xiàn)象，還必須通曉其耐

8、藥機(jī)制，并以哲學(xué)的視角審視它，才能對(duì)其形成理性認(rèn)識(shí)，以期指導(dǎo)臨床抗菌藥物的正確使用和有效防控耐藥。任何事物都是現(xiàn)象和本質(zhì)的統(tǒng)一體，必須透過現(xiàn)象看本質(zhì)，耐藥機(jī)制是耐藥產(chǎn)生的本質(zhì)。2.1.1 藥物結(jié)構(gòu)的破壞、藥物靶位結(jié)構(gòu)的改變和滲透屏障的形成導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。細(xì)菌可通過產(chǎn)生滅活酶或修飾酶導(dǎo)致抗生素的構(gòu)效關(guān)系喪失而產(chǎn)生耐藥性；細(xì)菌體內(nèi)藥物作用靶位結(jié)構(gòu)的改變使抗菌藥物難以發(fā)揮抗菌作用；細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變形成的滲透屏障使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。這些結(jié)構(gòu)的改變其實(shí)屬于量變，細(xì)菌耐藥是在量變與質(zhì)變的相互轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的。產(chǎn)生滅活酶或修飾酶是引起細(xì)菌耐藥性的最重要機(jī)制。細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶或修飾酶主要有

9、：-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷修飾酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT、核苷酸轉(zhuǎn)移酶、酯酶等【7】。-內(nèi)酰胺酶是大多數(shù)致病菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，主要通過水解或非水解方式破壞-內(nèi)酰胺環(huán)導(dǎo)致抗生素失活【8】。主要分為青霉素酶、金屬酶、頭孢菌素酶（AmpC酶）和超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESWL）【9】，所有的-內(nèi)酰胺酶都可打開常見的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉素類和單環(huán)類中的-內(nèi)酰胺的四元環(huán)【10】。氨基糖苷類修飾酶是細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，主要催化氨基糖苷類藥物氨基或羥基的共價(jià)修飾，使氨基糖苷類藥物與核糖體的結(jié)合減少，促進(jìn)藥物攝取的EDP-也被阻斷而產(chǎn)生耐藥性【11】，主要有N-乙酰轉(zhuǎn)移酶

10、（AAC）、O-磷酸化轉(zhuǎn)移酶（APH）、O-核苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）等，能分別將氨基糖苷類抗生素的游離氨基乙酰化、游離羥基磷酸化或核苷化。細(xì)菌體內(nèi)藥物作用靶位結(jié)構(gòu)的改變?cè)诩?xì)菌耐藥中普遍存在由于抗生素作用的靶位（如核糖體、核蛋白）發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物失去作用，以及抗生素的作用靶位結(jié)構(gòu)改變而使之與抗生素的親和力下降而產(chǎn)生耐藥。例如：-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBP）。PBP是一組位于細(xì)胞內(nèi)膜具有催化作用的酶（轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶），參與細(xì)菌壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。由PBP的改變而引起的耐藥細(xì)菌主要有葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及銅綠

11、假單胞菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟菌等。PBP的改變包括：數(shù)量改變或缺失；與藥物的親和力下降；細(xì)菌產(chǎn)生緩慢結(jié)合的PBP；誘導(dǎo)性PBP的出現(xiàn)【12】。細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)由于細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙或細(xì)胞膜通透性的改變【14】，形成一道滲透屏障，使抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)到達(dá)作用靶位而發(fā)揮抗菌效能，主要見于G菌。G菌細(xì)胞壁粘肽層外面有一類脂雙層組成的外膜，其外層由緊密排列的碳氮分子組成的脂多糖阻礙了疏水性抗菌藥物進(jìn)入菌體內(nèi)，抗菌藥物的分子越大、疏水性越強(qiáng)，則越不容易通過細(xì)菌外膜而使細(xì)菌獲得耐藥；外膜上存在多種孔蛋白，它們形成特異性通道或非特異性通道，作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和親水性抗

12、菌藥物的通道，細(xì)菌可因發(fā)生突變失去某種特異孔蛋白后而產(chǎn)生耐藥性，如結(jié)核桿菌蛋白酶體的突變影響其耐藥性，細(xì)菌也由于外膜非特異性孔蛋白的缺失使藥物不易通過而產(chǎn)生耐藥性，如綠膿桿菌對(duì)多種抗生素的耐藥性。2.1.2 細(xì)菌體內(nèi)的藥量未能達(dá)到發(fā)揮藥理作用的“度”。量變和質(zhì)變是對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系，量變只有超越度才能引起質(zhì)變。例如，主動(dòng)外排使細(xì)菌體內(nèi)藥量減少導(dǎo)致藥物不能發(fā)揮抗菌作用。主動(dòng)外排系統(tǒng)廣泛存在于G+菌、G菌、真菌及哺乳類細(xì)胞中，是細(xì)菌細(xì)胞膜上的一類蛋白質(zhì)在能量支持下，將藥物選擇性或非選擇性地排出細(xì)胞，使抗菌藥物在細(xì)菌體內(nèi)減少，從而獲得耐藥性【13】。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類、糖肽類和喹諾酮類抗生素耐藥都存在這種機(jī)制

13、。2.2.3 耐藥機(jī)制的系統(tǒng)性和聯(lián)系性某些細(xì)菌的耐藥機(jī)制或某種藥物的耐藥機(jī)制絕不是單一的，而是通過多種耐藥機(jī)制或多種途徑產(chǎn)生協(xié)同耐藥，如果不以系統(tǒng)論或普遍聯(lián)系的觀點(diǎn)看待，細(xì)菌耐藥問題則不可能根本解決。細(xì)菌生物被膜的形成從多途徑產(chǎn)生耐藥細(xì)菌生物被膜（BF）是細(xì)菌生長(zhǎng)過程中為適應(yīng)生存環(huán)境而吸附于惰性或活性材料表面形成的一種與浮游細(xì)胞相對(duì)應(yīng)的生長(zhǎng)方式【15】。BF易在醫(yī)療留置的導(dǎo)管、人工組織器官等管壁表面或壞死組織上形成，也可在心內(nèi)膜等活組織上形成，病變部位細(xì)菌耐藥性極強(qiáng)。BF可通過以下途徑產(chǎn)生耐藥：BF可減少抗菌藥物滲透；吸附抗菌藥物修飾酶，促進(jìn)抗菌藥物的水解；BF下細(xì)胞代謝低下，對(duì)

14、抗菌藥物不敏感；BF的存在阻止了機(jī)體對(duì)細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用。細(xì)菌改變代謝途徑從角度產(chǎn)生耐藥例如，細(xì)菌對(duì)磺胺藥的耐藥是由于PABA產(chǎn)生增多【16】，PABA對(duì)藥物有拮抗作用，或產(chǎn)生對(duì)磺胺藥低親和性二氫葉酸合成酶，或直接利用周圍環(huán)境中的葉酸而產(chǎn)生耐藥性。多種不同的機(jī)制相互作用各種耐藥機(jī)制并不是相互孤立存在的，而是兩個(gè)或更多種不同的機(jī)制相互作用決定一種細(xì)菌對(duì)一種抗菌藥物的耐藥水平。例如，淋病奈瑟菌對(duì)青霉素已普遍、高度耐藥，耐藥機(jī)制有質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)兩種機(jī)制，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥機(jī)制為滅活酶-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，染色體介導(dǎo)耐藥機(jī)制包括細(xì)

15、胞膜通透性改變、青霉素結(jié)合蛋白的改變、外排系統(tǒng)的作用等。多重耐藥細(xì)菌間遺傳物質(zhì)的垂直轉(zhuǎn)移和結(jié)合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等水平轉(zhuǎn)移使原本已耐藥的菌株獲得一種或幾種不同的耐藥性，即多重耐藥（MDR）。例如，結(jié)核分枝桿菌不僅對(duì)單藥耐藥，而且對(duì)多種藥物通過染色體介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性，稱為多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（MDR-TB），MDR-TB是導(dǎo)致當(dāng)前結(jié)核病疫情回升的主要原因之一。MDR-TB通過embB基因突變對(duì)乙胺丁醇耐藥、通過rpoB基因突變對(duì)利福平耐藥、通過katG、inhA基因突變對(duì)異煙肼耐藥、通過rpsL基因突變對(duì)鏈霉素耐藥、通過pncA基因突變對(duì)吡嗪酰胺耐藥。3 細(xì)菌耐藥防控中的哲學(xué)思維3.1 合

16、理使用抗菌藥物是細(xì)菌耐藥防控的重點(diǎn)細(xì)菌耐藥性發(fā)生、發(fā)展的主要外因是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，特別是不合理應(yīng)用，涉及醫(yī)生、患者和社會(huì)等多方面因素，其中醫(yī)生濫用抗菌藥物是最重要的。“重點(diǎn)論”要求我們?cè)谡J(rèn)識(shí)和實(shí)踐上要堅(jiān)持分清主次，抓重點(diǎn)，抓主干。因此，細(xì)菌耐藥防控的重點(diǎn)在于醫(yī)方，主要策略有：堅(jiān)持具體問題具體分析，嚴(yán)格按抗菌藥物的適應(yīng)證合理用藥，從而減少原發(fā)突變菌株的產(chǎn)生；根據(jù)最優(yōu)化原則，控制感染和規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物相結(jié)合，正確應(yīng)用抗菌藥物也必須考慮作用機(jī)制、病原菌、合適的劑量和到達(dá)感染部位的滲透能力等。例如，時(shí)間依賴性殺菌藥如-內(nèi)酰胺類抗生素和萬古霉素等只有藥物濃度超過病原菌的最低抑菌濃度（MIC）時(shí)才能殺

17、滅細(xì)菌，當(dāng)細(xì)菌長(zhǎng)時(shí)間處于耐藥變異選擇窗（細(xì)菌變異濃度與MIC之間）就容易產(chǎn)生耐藥性；采取適當(dāng)?shù)拇胧┳钄嗄退幓蛟诩?xì)菌間的傳播而控制MDR；根據(jù)本地區(qū)、本醫(yī)院的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)信息，對(duì)生命受到威脅的感染病人迅速開始經(jīng)驗(yàn)性治療，但不能片面夸大經(jīng)驗(yàn)的作用，更不能把局部經(jīng)驗(yàn)當(dāng)作普遍真理，當(dāng)病人情況好轉(zhuǎn)或病原菌明確后停止治療或改用窄譜抗菌藥物的目的性治療；細(xì)菌耐藥存在地區(qū)差異性，應(yīng)了解和監(jiān)測(cè)本地區(qū)G+菌、G菌的流行趨勢(shì)和易感性，按照本地區(qū)、本醫(yī)院的細(xì)菌耐藥的特殊性選擇抗菌藥物；抗菌藥物的循環(huán)應(yīng)用可明顯降低與感染相關(guān)的病死率及院內(nèi)感染的發(fā)生率【17】，在預(yù)先確定的時(shí)間內(nèi)對(duì)病人應(yīng)用某一抗菌藥物，在另一段時(shí)間內(nèi)對(duì)

18、相同指證的病人采用另一種抗菌藥物；聯(lián)合用藥能夠充分發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，故根據(jù)各種藥物的不同耐藥機(jī)制及藥物的不同作用機(jī)制合理選擇聯(lián)合用藥。3.2 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)是細(xì)菌耐藥防控的前提認(rèn)識(shí)事物矛盾特殊性是科學(xué)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)和正確解決矛盾的前提。由于各國(guó)、各地區(qū)的抗菌藥物的生產(chǎn)能力和應(yīng)用管理水平存在差異，抗菌藥物的使用習(xí)慣也各不相同，造成了細(xì)菌耐藥的國(guó)家間差別和地區(qū)間差別。重視差別的存在，廣泛開展地區(qū)性細(xì)菌耐藥流行病學(xué)調(diào)查，深入了解本國(guó)、本地區(qū)的臨床常見致病菌的耐藥性，對(duì)于盡早進(jìn)行針對(duì)性的經(jīng)驗(yàn)性治療，合理選擇抗菌藥物，改善感染性疾病的療效具有重要意義【18】。例如

19、，肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最主要的致病菌之一，但我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率處于較低水平，與歐洲地區(qū)接近，故青霉素和氨基青霉素等-內(nèi)酰胺類抗生素仍應(yīng)作為我國(guó)CAP治療的一線藥物；相反，我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有高耐藥率，最近的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率超過70%，而絕大多數(shù)歐美國(guó)家都低于40%。由于我國(guó)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作僅局限于大城市和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，中小城市和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)生常將大城市、大醫(yī)院的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果作為經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的依據(jù)，忽視了地區(qū)間細(xì)菌耐藥情況的差別，不僅無助于延緩本地區(qū)細(xì)菌耐藥的發(fā)生，反而加速其發(fā)展。因此，有條件的醫(yī)院均應(yīng)建立自身的細(xì)菌耐

20、藥監(jiān)測(cè)體系和感染控制體系，對(duì)細(xì)菌的耐藥譜及耐藥機(jī)制進(jìn)行監(jiān)測(cè)，掌握本地區(qū)、本醫(yī)院常見致病菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性變遷，為臨床選藥提供參考。3.3 理論指導(dǎo)實(shí)踐中的創(chuàng)新從理性認(rèn)識(shí)到實(shí)踐是認(rèn)識(shí)過程中更為重要的一次飛躍，理論向?qū)嵺`轉(zhuǎn)化的根本目的是改變事物的現(xiàn)存形式以滿足人的需要。通過對(duì)細(xì)菌耐藥性的理性認(rèn)識(shí)，人們?cè)趯?shí)踐中不斷創(chuàng)新控制耐藥的措施，包括：破壞耐藥基因，切斷傳遞途徑，細(xì)菌耐藥性可以是先天的或基因突變產(chǎn)生的，學(xué)者們已發(fā)現(xiàn)破壞耐藥基因可使細(xì)菌恢復(fù)對(duì)抗菌藥物的敏感性。但引起耐藥菌的流行主要是外源性獲得耐藥，如帶有耐藥基因的質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌間傳遞。因此，對(duì)耐藥細(xì)菌的感染尤其是MDR菌株感染，應(yīng)注意嚴(yán)格執(zhí)

21、行消毒隔離制度以防止院內(nèi)耐藥菌感染；研發(fā)新型抗菌藥物，積極開發(fā)研制新的高效、低毒、廣譜的抗菌藥物是防治耐藥性細(xì)菌感染的有效方法之一。例如，對(duì)產(chǎn)生滅活酶或修飾酶而導(dǎo)致的耐藥，可開發(fā)新的穩(wěn)定性高的藥物和新的酶抑制劑；細(xì)菌BF相關(guān)感染防治策略，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)用抗生素抗BF特性或發(fā)展新型抗生素；發(fā)展抗細(xì)菌粘附或聚集的生物材料；應(yīng)用QS信號(hào)系統(tǒng)來抑制細(xì)菌致病因子表達(dá)以達(dá)到治療目的【19】。參考文獻(xiàn)【1】 王憲慶，肖艷，楊嬌，等.抗生素不合理使用情況分析與對(duì)策J.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（11）：122-123.【2】 Yoneyama H. Katsumata R. Antibiotic resistan

22、ce in bacteria and its future for novel antibiotic developmentJ. Biotechnol Biochem ,2006,70(5):1060-1075.【3】 張永利.細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展J.中國(guó)醫(yī)師雜志，2004，6（12）：1721-1722.【4】 Van-Bambeke F,Tulkens P M.Macrolides:pharmacokinetics and pharmacodynamicsJ.Int J Antimicrob Agents.2001,18(Suppl 1):S17.【5】 王懷良.臨床藥理學(xué)M.北京:高等教育

23、出版社.2004,358.【6】 謝聯(lián)斌，曹軍.抗生素濫用的原因及對(duì)策J.人民軍醫(yī),2005，48(4)：244-245.【7】 Zorov SD,Iuzenkov Iu V,Severinov KV.Low-molecular weight inhibitors of bacterial DNA-dependent RNA polymeraseJ.Mol Biol(Mosk)，2006，40（6）：971-981.【8】 陳領(lǐng)弟. -內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制及其抑制劑的臨床應(yīng)用J.安徽醫(yī)藥，2005，9（3）：227.【9】 張永利.細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展J.中國(guó)醫(yī)師雜志，2004，6（12）：

24、1721-1722.【10】 Perilli M,Segatore B,Tavio M,et al.In xitro selection and characterization of mutants in TEM-1-producing,Escherichia coli by Ceftaziolime and CeftibutenJ.J Chemother,2007,19(2):123-126.【11】 FLU IT A C,V ISSER M R,SCHM ITZ F J.Molecular detection of antinicrobial resistance J.Clin Microbio