1、藥學專業-GMP實務-GMP概論234567GMP的五大要素的五大要素人人機機料料環環法法機構與人員機構與人員 自自 檢檢投訴與不良反應報投訴與不良反應報告告產品銷售與收回產品銷售與收回 質量質量 管理管理 生產生產 管理管理 文文 件件 驗驗 證證 衛衛 生生 物物 料料 設設 備備廠房與設施廠房與設施GMP89l設計質量缺陷設計質量缺陷l在研發、臨床試驗中沒被發現的藥物毒性和副作用。在研發、臨床試驗中沒被發現的藥物毒性和副作用。l設計工藝難以有效地轉化為生產工藝。設計工藝難以有效地轉化為生產工藝。l生產質量缺陷生產質量缺陷l威脅人體健康甚至生命的雜質或異物對藥品的污染威脅人體健康甚至生命的

2、雜質或異物對藥品的污染l在藥品包裝和說明書上可能誤導病人的不正確標記和說明。在藥品包裝和說明書上可能誤導病人的不正確標記和說明。l可能導致治療無效或副作用增加的有效成分含量不足或過量可能導致治療無效或副作用增加的有效成分含量不足或過量l原料原因、生產過程、貯運過程，漏檢錯判原料原因、生產過程、貯運過程，漏檢錯判l用藥質量風險用藥質量風險l使用過程中誤用、錯用、濫用等使用過程中誤用、錯用、濫用等l使用方法不正確使用方法不正確101112131415161718GMP對文件的要求對文件的要求lGMP所指文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。l與GMP有關的文件應經過質量管理部門的審核

3、，文件的內容應與藥品生產許可、藥品注冊批準的相關要求一致，且內容清晰、易懂，并有助于追溯每批產品的歷史情況。l應按照書面規程對文件的起草、修訂、審核、批準、分發、執行、替換、撤銷、復制、保管、銷毀等進行管理。19制藥企業文件系統舉例制藥企業文件系統舉例202010版版GMP的修訂過程的修訂過程l2005年5月開始在吉林、陜西、四川、江蘇等省調研l2005年7月組織部分藥品生產企業進行討論l2005年9月發布征求意見稿l2005年11月討論修訂l2005年12月發布第二次修訂稿212010版版GMP修改的動機和目的修改的動機和目的l加強對弄虛作假行為的制約l加強藥品注冊、生產與上市后監管的聯系l

4、強化GMP軟件的全方位管理l強化無菌藥品管理l讓前期藥品生產企業實施藥品GMP改造的硬件投入發揮最大效能，推動我國制藥工業持續健康發展l順應全球藥品監管法規和技術標準不斷發展并走向統一的大趨勢，加快與國際接軌222010版版GMP修改的原則修改的原則l反映當代藥品生產的技術水平和管理水平科學性l掌握分寸，有利執行和監管可行性l應對近年來出現的藥害，從保護患者的角度強化藥品的安全有效性和質量可控性責任性l與世界發達國家的管理標準靠攏先進性l內容全面、完整、嚴謹系統性l考慮了企業投資的可承受性及對提高質量效益和安全效益的作用經濟性232010版版GMP的主要變化的主要變化(一一)l規定企業負責人、

5、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人為企業的關鍵人員。l確定了以上關鍵人員的獨立職責以及生產管理負責人、質量管理負責人的共同職責。l增加了廠房設施的總體原則，設置了與非藥品生產廠房共用的限制。l潔凈度等級采用了ISO14644標準，取消了對潔凈區溫濕度的具體要求和撲塵裝置的硬性規定。l對水系統的日常監測和趨勢分析提出了具體要求。l強化了設備清洗、保潔和計量的要求，對計量器具提出了校準的概念。242010版版GMP的主要變化的主要變化(二二)l將物料的管理范圍擴大到中間品和待包裝產品。l強化了物料的編碼、標示、貯存條件等基礎管理。l細化了對印字包裝材料等特殊物料的管理要求。l加強了對物料、

6、中間品和產品重新加工、返工和回收利用的控制。l強調了設備、工藝、清潔驗證計劃的制定、驗證技術要求和確認、驗證狀態的維護。l文件管理增加了對電子記錄和計算機系統的要求。l規定了文件和記錄的保存時限，強化了質量管理部門對文件管理的責任。252010版版GMP的主要變化的主要變化(三三)l對生產管理提出了過程控制的要求。l對差錯、污染和交叉污染等質量風險的控制提出了更高的要求。l將衛生管理納入生產管理。l提出動態質量保證體系，加大了質量保證的力度。l規范了實驗室工作流程，強化了對實驗室關鍵環節的控制。l對穩定性試驗的規定更加嚴格和嚴謹。l在委托生產和委托檢驗中具體規定了委托方和受托方的責任以及委托合

7、同的內容。262010版版GMP的主要特色的主要特色(一一)l執行新版GMP的基礎是誠實守信，如果藥品GMP檢查中，發現企業有虛假欺騙行為，即可判為檢查不合格或不通過。l強調了藥品生產、藥品注冊以及上市后監管的聯系，即不僅要監管藥品的生產環節，還要嚴密關注藥品使用的安全情況。l重點關注對實際生產的指導性、可操作性和可檢查性，明確了各項具體職責，如對藥品生產企業中的企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等。l強調各章節或附錄必須把握的基本原則，增加了對復雜多變情況的適應性。272010版版GMP的主要特色的主要特色(二二)l細化了軟件要求，使GMP的系統更加全面，更具有操作性，并

8、盡可能避免歧義。 l細化了文件管理，增大違規操作的難度。 l吸納融合了國際先進藥品GMP的內容，首先是緊跟WHO所推薦的GMP標準，然后參照美國、歐盟的標準，力爭使我國GMP標準達到國際認可的水平。 l引入了關鍵章節，如質量風險管理、供應商的審計和批準、變更控制、偏差處理等章節；明確了質量受權人、設計確認等一些關鍵概念。 l增加了術語章節，盡量避免因一些術語解釋不清造成的歧義以及執行上的模糊和困難。282010版版GMP的結構框架的結構框架l采用了基本要求加附錄的結構框架。基本要求相對固定并具有通用性，附錄針對藥品的具體類型和技術管理的特點進行特殊要求且可分步增加，以應對監管的輕重緩急所需。

9、l基本要求保留了98版GMP的大部分章節和主要內容，涵蓋了歐盟GMP基本要求和WHO GMP主要原則中的內容，強調了人員的素質和質量體系的建設，適用于所有藥品的生產。292010版版GMP的主要內容的主要內容l第一章第一章 總則l第二章第二章 質量管理l第三章第三章 機構與人員l第四章第四章 廠房與設施l第五章第五章 設備l第六章第六章 物料與產品l第七章第七章 確認與驗證l第八章第八章 文件管理l第九章第九章 生產管理l第十章第十章 質量控制與質量保證l第十一章第十一章 委托生產與委托檢驗l第十二章第十二章 產品發運與召回l第十三章第十三章 自檢l第十四章第十四章 術語302010版版GMP

10、的附錄的附錄l附錄一 無菌藥品l附錄二 原料藥l附錄三 生物制品l附錄四 血液制品l附錄五 中藥制劑注：1、1998版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫用氣體等附錄繼續使用，暫不修訂； 2、根據我國醫藥生產發展和監管的要求，隨時可能增補新的附錄。312010版版GMP的無菌藥品附錄的無菌藥品附錄l無菌藥品附錄采用了歐盟和WHO的最新A、B、C、D分級標準，并對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了非常具體的要求。特別對懸浮粒子的靜態、動態監測，對浮游菌、沉降菌和表面微生物的監測都設定了詳細的規定并對監測條件給出了明確的說明。細化了培養基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求，增加了無菌操作的具體要求，強化了無

11、菌保證的措施。以上要求為保證無菌藥品的質量和安全提供了強有力的法規及科學依據。 322010版版GMP的生物制品附錄的生物制品附錄l生物制品附錄根據生物制品生產的特點，強調了對生產工藝和中間過程的嚴格控制，重點規定了防止污染和交叉污染的一系列要求，強化了對生產管理，特別是對種子批、細胞庫系統的管理要求，以及對生產操作和原輔料的具體要求。 332010版版GMP的血液制品附錄的血液制品附錄l血液制品附錄是根據我國相關法規、藥典標準和2007年血液制品生產整頓實施方案的要求，并參照歐盟相關的GMP附錄制定的全新附錄，重點內容是確保原料血漿、中間產品和血液制品成品的安全性，對原料血漿的復檢、檢疫期設

12、定、供血漿員信息和產品信息追溯、中間產品和成品安全性指標的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環節都特別提出了具體要求。 342010版版GMP的中藥制劑附錄的中藥制劑附錄l中藥制劑附錄強化了中藥材和中藥飲片質量控制、提取工藝控制、提取物貯存等的管理要求，對中藥材及中藥制劑的質量控制項目給出了比較全面的規范，還對提取中回收溶媒的控制提出了具體要求。 352010版版GMP的原料藥附錄的原料藥附錄l原料藥附錄的修訂主要依據ICH的Q7，同時刪除了Q7中與基本要求重復的內容，保留了針對原料藥的特殊要求。該附錄強化了軟件要求，增加了經典發酵工藝的控制要求，對原料藥

13、回收、返工和重新加工進行了明確和具體的規范。 362010版版GMP新增的概念和內容新增的概念和內容l質量受權人(Qualified Person) l質量風險管理l設計確認l變更控制l偏差處理l糾正和預防措施(CAPA)l超標結果調查(OOS)l供應商審計和批準l產品質量回顧分析l持續穩定性考察計劃 37382010版版GMP對文件的要求對文件的要求l新版GMP參照歐盟GMP的基本要求和美國GMP中的相關要求，對主要文件(如質量標準、生產工藝規程、批生產和批包裝記錄等)分門別類具體提出了編寫的要求，對批生產和批包裝記錄的復制、發放提出了具體要求，大大增加了違規記錄、不規范記錄、造假記錄的操作

14、難度。 392010版版GMP質量受權人的規定質量受權人的規定l要求制藥企業設置質量受權人質量受權人，是2010版GMP的一大特色。l質量受權人質量受權人是指具有相應專業技術資格和工作經驗，經企業的法定代表人授權，全面負責藥品生產質量的高級專業管理人員專業性專業性。l質量受權人質量受權人批準產品的放行，并保證每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規、藥品注冊批準或規定的要求和質量標準權威性權威性。l質量受權人質量受權人獨立履行職責，企業負責人和其他人員不得干擾獨獨立性立性。l質量受權人質量受權人必須經過藥監部門的培訓、考核、認可和備案合法合法性性。40質量受權人的其他職責質量受權人的其他職責l

15、協助企業質量管理負責人建立和實施質量管理體系l參與企業質量手冊(包括各種標準、規程和記錄)的制訂l監控企業內部的質量審計、自檢和質量回顧l監管企業質量控制和質量保證部門的工作l監督物料、包裝材料和生產過程中間品的參數放行l審核和批準偏差和變更的處理l審核和批準產品的召回和不合格品的處理l參與外部質量審計(供應商審計)l參與驗證l指導員工的質量培訓411998版版注：注：100級要采用層流送風方式，區域內不得設置地漏。 潔凈區內的溫濕度控制取決于工藝要求和人體的舒適度。 潔凈區的氣壓應高于非潔凈區10 Pa以上，相鄰的高潔凈區氣壓高于低潔凈區5 Pa以上，過敏性藥物加工區氣壓低于周圍潔凈區5 P

16、a以上。422010版版注：注：(a)指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。 (b)生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經1520分鐘自凈后，潔凈區的懸浮粒子應達到表中的“靜態”標準。 432010版版 注：注：(a)表中各數值均為平均值 。 (b)同一位置可使用多個沉降碟連續進行監控，單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時 。 442010版版GMP潔凈等級的說明潔凈等級的說明A A級：級：高風險操作區，如灌裝區，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域，無菌裝配或連接操作的區域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須

17、均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。B B級：級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。C C級和級和D D級：級：指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。454647l藥品生產許可證和企業法人營業執照復印件；l藥品生產管理和質量管理、GMP培訓和GMP實施的自查情況報告；l企業組織機構圖(各部門名稱、相互關系、部門負責人)；l企業負責人、部門負責人簡歷，依法經過資格認定的藥學及相關專業工程技術人員、技術工人登記表(標明所在部門及崗位)，高、中、初級技術人員占全體員工的比例

18、情況表； l企業生產范圍全部劑型和品種表，申請認證范圍劑型和品種表，依據標準和藥品批準文號，新藥證書及生產批件等有關文件資料的復印件； 48l企業周圍環境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質量檢驗場所平面布置圖；l生產車間概況及工藝布局平面圖(包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級)，空氣凈化系統的送風、回風、排風平面布置圖，工藝設備平面布置圖； l申請認證劑型或品種的工藝流程圖，主要過程控制點及控制項目； l企業(車間)的關鍵工序、主要設備、制水系統及空氣凈化系統的驗證情況，檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況； l企業(車間)生產管理、質量管理文件目錄；49資

19、料申報資料申報資料初審資料初審形式審查形式審查技術審查技術審查制定現場檢查計劃制定現場檢查計劃現場檢查現場檢查撰寫檢查報告撰寫檢查報告報告審查報告審查報告審核報告審核批準批準 發證發證 公告公告申請認證企業申請認證企業PFDASFDA安全監管司安全監管司SFDA認證中心認證中心SFDA GMP檢查組檢查組SFDA GMP檢查組檢查組SFDA GMP檢查組檢查組SFDA認證中心認證中心SFDA安全監管司安全監管司SFDA安全監管司安全監管司505152535455 5657藥品藥品GMP檢查驗證標準檢查驗證標準58GMP認證過程中常見的問題認證過程中常見的問題(一一)l工藝問題工藝問題l工藝布局

20、及分區不合理工藝布局及分區不合理l工藝參數不明確工藝參數不明確l生產與工藝要求不匹配生產與工藝要求不匹配l缺乏有效的工藝控制裝置缺乏有效的工藝控制裝置l設施與設備問題設施與設備問題l設備與工藝要求有差異設備與工藝要求有差異l生產能力不平衡，生產效率低生產能力不平衡，生產效率低l設備密閉性差，存在混淆及安全衛生隱患設備密閉性差，存在混淆及安全衛生隱患l工作環境差，勞動強度大工作環境差，勞動強度大l計量裝置和管理不完善計量裝置和管理不完善59GMP認證過程中常見的問題認證過程中常見的問題(二二)l清潔與滅菌問題清潔與滅菌問題l缺乏在線清洗缺乏在線清洗(CIP)和在線滅菌和在線滅菌(SIP)系統系統

21、l清潔方法沒有深入研究和驗證清潔方法沒有深入研究和驗證l清潔操作規程不完善清潔操作規程不完善l檢驗方法與質量標準檢驗方法與質量標準l缺乏檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性范缺乏檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性范圍、檢測范圍、重現性和穩定性實驗數據圍、檢測范圍、重現性和穩定性實驗數據l檢驗方法驗證數據不完整檢驗方法驗證數據不完整l缺乏物料和中間品放行質量標準缺乏物料和中間品放行質量標準l標準品保存條件不符合要求標準品保存條件不符合要求60GMP認證過程中常見的問題認證過程中常見的問題(三三)l設計與工程問題設計與工程問題l設計流程不合理設計流程不合理l設備選型、安裝不當設備選型、安裝不當l設備驗證數據不健全設備驗證數據不健全l工程遺留問題未處理好工程遺留問題未處理好l文件資料問題文件資料問題l文件不全文件不全l內容不完善內容不完善l系統性差系統性差l記錄不整潔記錄不整潔61GMP認證過程中常見的問題認證過程中常見的問題(四四)l機構與人員問題機構與人