1、血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化的的 血管血管 表現：表現：壁壁 腔腔 ( (斑塊斑塊) () (狹窄狹窄) )血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊冠心病冠心病腎動脈狹窄腎動脈狹窄腎血管性高血壓腎血管性高血壓腦卒中腦卒中心衰心衰腎衰腎衰頸動脈頸動脈狹窄狹窄下肢動脈下肢動脈狹窄狹窄累及全身累及全身AS的的 臨床臨床 表現表現動脈動脈粥樣硬化粥樣硬化血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊AS CVD: : 全球人類死亡的首要病因全球人類死亡的首要病因血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊正常動脈壁的結構正常動脈壁的結構中型肌彈力動脈中型肌彈力動脈血管腔血管腔血管壁血管壁血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊動脈粥樣硬化：涉及

2、多因素多環節動脈粥樣硬化：涉及多因素多環節血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊 AS發生的本質：斑塊形成發生的本質：斑塊形成 AS發生的特點：機制復雜發生的特點：機制復雜動脈粥樣硬化：動脈壁與血流相互作用動脈粥樣硬化：動脈壁與血流相互作用血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊1841年年 血栓形成學說血栓形成學說1856年年 炎癥學說炎癥學說1863年年 脂質浸潤學說脂質浸潤學說1973年年 氧化應激學說氧化應激學說1974年年 單克隆學說單克隆學說1975年年 同型半胱氨酸學說同型半胱氨酸學說1976年年 損傷反應學說損傷反應學說1986年年 剪切應力學說剪切應力學說2001年年 精氨酸學說精氨酸學說2004年年

3、 內皮祖母細胞學說內皮祖母細胞學說 Potential hypotheses動脈粥樣硬化的機制動脈粥樣硬化的機制? ? 歷史回顧歷史回顧血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊炎癥細胞浸潤炎癥細胞浸潤: AS的始動應答的始動應答(Response)炎癥是炎癥是“雙刃雙刃”劍：適度則自愈，持續則進展劍：適度則自愈，持續則進展血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊炎癥炎癥: : 不穩定粥樣斑塊的病理特征不穩定粥樣斑塊的病理特征血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊炎癥炎癥: : 粥樣斑塊破裂的核心機制粥樣斑塊破裂的核心機制.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular Inflammati

4、onPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammationACS candidates血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊炎癥炎癥: 斑塊進展和斑塊進展和CVE的的“加速度加速度” Disease progressionAtherosclerotic events血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊Atherosclerosis Is an Inflammatory DiseaseNew York Times21 January 2002R

5、oss R. Atherosclerosis: an Inflammatory Disease N Engl J Med, 1999;340: 115-126.炎癥學說：炎癥學說：AS病因學的深入和完善病因學的深入和完善Inflammation血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊1841年年 血栓形成學說血栓形成學說1856年年 炎癥學說炎癥學說1863年年 脂質浸潤學說脂質浸潤學說1973年年 氧化應激學說氧化應激學說1974年年 單克隆學說單克隆學說1975年年 同型半胱氨酸學說同型半胱氨酸學說1976年年 損傷反應學說損傷反應學說1986年年 剪切應力學說剪切應力學說2001年年 精氨酸學說精氨酸

6、學說2004年年 內皮祖母細胞學說內皮祖母細胞學說 Potential hypotheses動脈粥樣硬化的機制動脈粥樣硬化的機制? ? 歷史回顧歷史回顧血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂質浸潤學說脂質浸潤學說 Supposed in 1863 Proved In 1913 Dr. Anitschkow Pathologist Military Medical Academy Rabbit AS Model：purified cholesterol diet induced vascular lesions in rabbits closely resembling those of human at

7、herosclerosis血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白顆粒沉積誘發脂蛋白顆粒沉積誘發AS瀑布反應瀑布反應血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊AS始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內皮始動因素：脂蛋白顆粒沉積于內皮u 哪一種脂蛋白顆粒？哪一種脂蛋白顆粒？u 脂蛋白顆粒的數量？脂蛋白顆粒的數量？u 暴露（作用）時間？暴露（作用）時間？ u 內皮屏障的完整性？內皮屏障的完整性？u 內皮下基質的特性？內皮下基質的特性？血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白顆粒脂蛋白顆粒-血脂的存在形式血脂的存在形式血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白顆粒大小與內皮下沉積脂蛋白顆粒大小

8、與內皮下沉積血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白顆粒大小（脂蛋白顆粒大小（類型類型）與內皮下沉積）與內皮下沉積血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白以穿胞運輸的形式進入內皮下脂蛋白以穿胞運輸的形式進入內皮下血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白顆粒多少（脂蛋白顆粒多少（濃度濃度）與穿胞運輸）與穿胞運輸血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊無無AS人群：平均人群：平均LDL-C水平水平35-70mg/dl40-80mg/dL靈長類動物靈長類動物健康新生兒健康新生兒30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩獵采集民狩獵采集民雜合子低雜合子低脂脂蛋白血癥患者蛋白血癥患者111mg/dL121mg/dL126mg/

9、dL133mg/dL130mg/dL美國成人平均美國成人平均LDL-CForrester JS. J Am Coll Cardiol 2010;56:6306.血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊脂蛋白暴露時間與穿胞運輸脂蛋白暴露時間與穿胞運輸血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊影響脂蛋白內皮下沉積的因素影響脂蛋白內皮下沉積的因素u 脂蛋白顆粒直徑脂蛋白顆粒直徑 75 nm LDL！（直徑！（直徑20-30nm）u 脂蛋白顆粒數量足夠多脂蛋白顆粒數量足夠多 LDL-C水平！水平！u 暴露或作用時間足夠長暴露或作用時間足夠長 年齡！年齡！ 應長期干預應長期干預u 內皮屏障的完整性受損內皮屏障的完整性受損 危險因素！

10、危險因素！u 內皮下基質的致炎特性內皮下基質的致炎特性 抗炎！抗炎！ 重要重要血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊1841年年 血栓形成學說血栓形成學說1856年年 炎癥學說炎癥學說1863年年 脂質浸潤學說脂質浸潤學說1973年年 氧化應激學說氧化應激學說1974年年 單克隆學說單克隆學說1975年年 同型半胱氨酸學說同型半胱氨酸學說1976年年 損傷反應學說損傷反應學說1986年年 剪切應力學說剪切應力學說2001年年 精氨酸學說精氨酸學說2004年年 內皮祖母細胞學說內皮祖母細胞學說 Potential hypotheses動脈粥樣硬化的機制動脈粥樣硬化的機制? ? 歷史回顧歷史回顧血脂異常和動脈

11、粥樣硬化斑塊內容提綱內容提綱 血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊 干預血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響 干預血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向干預血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊GAIN研究：研究：LDL-C100mg/dL有效穩定冠脈斑塊有效穩定冠脈斑塊斑塊高回聲指數增加（斑塊高回聲指數增加（(%）阿托伐他汀組阿托伐他汀組常規治療組常規治療組0102030405042%10%n=46n=50Schartle M, et al. Circulation 2001, 104:387-392斑塊內部高回聲成分增加意味著斑塊變穩定，減

12、少破裂危險斑塊內部高回聲成分增加意味著斑塊變穩定，減少破裂危險隨機對照多中心研究，入選隨機對照多中心研究，入選131例例CHD患者，給予阿托伐他汀患者，給予阿托伐他汀10-80 mg/d（平（平均均32.5 mg/d）使）使LDL-C100mg/dL或常規治療（除外阿托伐他汀的調脂治療，或常規治療（除外阿托伐他汀的調脂治療，不設不設LDL-C達標值），隨訪達標值），隨訪1年。使用年。使用IVUS評估斑塊進展和穩定性評估斑塊進展和穩定性血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-e8.血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊REVERSAL

13、研究：研究： LDL-C降幅降幅47.3%阻斷斑塊進展阻斷斑塊進展（IVUS，冠脈），冠脈）進展逆轉2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀阿托伐他汀80mg普伐他汀普伐他汀40mgLDL-C降幅降幅26.7%，與基線相比顯著進展與基線相比顯著進展 LDL-C降幅降幅47.3%，與基線相比無變化與基線相比無變化 -0.4%血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊ESTABLISH研究：研究：LDL-C降低降低41.7%有效逆轉冠脈斑塊有效逆轉冠脈斑塊P阿托伐他汀組阿托伐他汀組n=24與基線比顯著逆轉與基線比顯著

14、逆轉P常規治療組常規治療組n=24與基線比顯著進展與基線比顯著進展1050-5-10-15-20逆轉逆轉斑塊體積變化百分比（斑塊體積變化百分比（%）進展進展Okazaki S, et al. Circulation 2004, 110:1061-1068 入選入選48例例ACS-PCI術后患者，隨機給予強化降脂（阿托伐他汀術后患者，隨機給予強化降脂（阿托伐他汀20mg/d ）或）或常規治療（飲食或常規治療（飲食或/和膽固醇吸收抑制劑），用和膽固醇吸收抑制劑），用IVUS評估非評估非PCI節段的斑塊體積。節段的斑塊體積。 隨訪隨訪6個月：強化組個月：強化組LDL-C降低降低41.7%、斑塊顯著逆

15、轉，、斑塊顯著逆轉， 常規組常規組LDL-C升高升高 0.7%、斑塊顯著進展。、斑塊顯著進展。血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊ASAP研究：研究：LDL-C降幅達降幅達51%可逆轉頸動脈可逆轉頸動脈IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.0IMT的變化 (mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL-C降幅降幅51%、與基線相比顯著與基線相比顯著逆轉逆轉 LDL-C降幅降幅41%、與基線相比顯著與基線相比顯著進展進展 P=0.0005雜合子高膽固醇血癥患者雜合子高膽固醇血癥患者 n=325血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊ARBITER研究研究：

16、LDL-C降幅降幅48.5%可逆轉頸動脈可逆轉頸動脈IMTTaylor AJ, et al. Circulation. 2002 Oct 15;106(16):2055-60 4250IMT的變化 (mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅降幅48.5%、有所逆轉有所逆轉 LDL-C降幅降幅27.2%、IMT無逆轉無逆轉高膽固醇血癥患者高膽固醇血癥患者兩組相比，兩組相比， 血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊Lee CW,et al. Am J Cardiol. 2012 Jun 15;109(12):1700-4.血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (

17、%)斑塊體積斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積管腔體積血管體積血管體積*P0.0001, #P-10-8-6-4-20246810Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE,

18、et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTEROID和和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究了非他汀類藥物研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應用他汀類藥物治療的患者（分別為的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和和84%）*ASTEROID和和 REVERSAL中用中用PAV變化的均值表示。變化

19、的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究用研究用PAV變化的均值變化的均值表示表示動脈粥樣病變體積百分比動脈粥樣病變體積百分比*的變化（）的變化（）病變進展病變進展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑安慰劑ACTIVATE1安慰劑安慰劑CAMELOT4安慰劑安慰劑REVERSAL5普伐他汀普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均LDL-C(mg/dL)病變消退病變消退50血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊 Rosenson RS. Expert Opin Emerg

20、 Drugs. 2004;9:269279;CARE=膽固醇與復發事件研究；膽固醇與復發事件研究；HPS=心臟保護研究；心臟保護研究；LIPID=普伐他汀對缺血性疾病長期干預研究；普伐他汀對缺血性疾病長期干預研究；PROVE-IT=普伐他普伐他汀或阿托伐他汀的評估和感染治療汀或阿托伐他汀的評估和感染治療心肌梗死溶栓治療；心肌梗死溶栓治療；4S=北歐辛伐他汀生存研究北歐辛伐他汀生存研究血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊一項納入一項納入26項他汀臨床研究，包含超過項他汀臨床研究，包含超過169,000名患者的薈萃分析顯示名患者的薈萃分析顯示8：N=155,613主要血管事件主要血管事件LDL-C進一步降低

21、進一步降低0.51 mmol/L主要血管事件主要血管事件P0.000122%16%P0.0001LDL-C每降低每降低1 mmol/L任意卒中任意卒中缺血性卒中缺血性卒中21%P0.000115%8. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 167081.血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊內容提綱內容提綱 血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊血脂異常與動脈粥樣硬化斑塊 干預血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響干預血脂對動脈粥樣硬化斑塊的影響 干預血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向干預血脂防治動脈粥樣硬化的未來動向血脂異常和

22、動脈粥樣硬化斑塊降降LDL-C新進展：新進展：PCSK9抗體抗體 PCSK9 促進肝臟LDLR降解降解、調控LDLR水平 該調控機制高于細胞水平對膽固醇攝取的調控 PCSK9抗體抗體 減少肝臟LDLR降解、升高LDLR水平 增加LDL清除 降低LDL-C水平血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊FH雜合子，已接受他汀或他汀雜合子，已接受他汀或他汀+依折麥布治療，依折麥布治療，REGN727 150 mg/4w、200 mg/4w、 300 mg/4w、 150 mg/2w 或安慰劑或安慰劑在他汀治療的基礎上，在他汀治療的基礎上，REGN727可進一步顯著降低可進一步顯著降低LDL-C達達67.9%安全性：

23、總體耐受良好安全性：總體耐受良好II期臨床：期臨床：PCSK9抗體抗體(REGN727/SAR236553)血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊PCSK9抗體：下一個抗體：下一個“他汀他汀”？血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊Grover SA, et al. Arch Intern Med. 2009;169(19):1775-1780.Grover SA, et al. Arch Intern Med. 2009;169(19):1775-1780.Briel M, et al. BMJ 2009;338:b92Briel M, et al. BMJ 2009;338:b92血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊Eur

24、 Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. LDL-C：治療靶標：治療靶標 TC：當不能檢測：當不能檢測LDL-C 時作為治療靶標時作為治療靶標 HDL-C：不作為靶標：不作為靶標血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊改善改善HDL功能？功能？-Apo-AI類似肽類似肽靜脈重組靜脈重組apo-AI Milano（ETC-216） 123例已發生急性冠脈事件者，隨機予ETC-216或安慰劑每周5次靜脈注射6周，用血管內超聲定量分析斑塊，結果發現斑塊體積減少4.2% 47例已發生急性冠脈事件患者，予ETC-216或安慰劑靜脈注射，用血管內超聲定量分析，結果發現內彈力板厚度減少4.6%靜脈重建野生型靜脈重建野生型HDL 20例因跛行行股動脈內膜剝脫術患者，予重建的野生型HDL靜脈注射，結果顯示血管細胞粘附分子-1表達減少、脂質含量減少 183例冠脈造影術患者，用血管內超聲觀察，結果顯示斑塊體積減小3.4%口服口服D4F： 動物實驗顯示該藥物的療效取決于動脈粥樣硬化的時期，在斑塊形成的早期給藥似乎更好 臨床試驗與動物實驗結果相似血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊干預炎癥干