1、肝硬化低鈉血癥Andrés Cárdenas1，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)碩士，Pere Ginès2，醫(yī)學(xué)博士消化和代謝性疾病臨床研究所胃腸科1和肝病科2，巴塞羅那大學(xué)IDIBAPS研究所和CIBEREHD研究所，巴塞羅那，西班牙要點(diǎn) 肝硬化晚期及腹水病人常出現(xiàn)高容量性低鈉血癥，即血鈉130mEq/L。 肝硬化患者出現(xiàn)低鈉血癥的主要原因是動脈充盈不足引起的高精氨酸加壓素血癥。 發(fā)生低鈉血癥的肝硬化病人預(yù)后更差，更容易出現(xiàn)肝性腦病。在肝移植術(shù)后病人中，低鈉血癥可能會增加發(fā)病率，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，從而對病人的生存造成不利影響。 對高容量性低鈉血癥病人，限液或許可以預(yù)防血鈉水

2、平的進(jìn)一步降低，但很少能夠升高血鈉水平。尚沒有充足的臨床資料支持高張鹽治療。高容量性低鈉血癥病人使用高張鹽通常會導(dǎo)致腎鈉潴留增加，引起腹水量增多和水腫。 絕大多數(shù)肝硬化高容量性低鈉血癥病人使用V2受體拮抗劑（Vaptan）后血鈉水平會上升，但僅有一部分能恢復(fù)到正常水平。AVP受體拮抗劑治療的有效性和安全性僅在短期治療（一個月）被證實(shí)。前言肝硬化腹水患者腎排出自由水的能力通常下降（1）。一部分患者腎排水能力下降程度不重，僅在增加水?dāng)z入后測尿量才能檢測到。這部分患者在攝水量正常時可以排出足夠的水，從而維持血鈉水平正常。但當(dāng)攝入水增加時，比如住院期間給予靜點(diǎn)大量的低張液體5%葡萄糖，他們就可能會出現(xiàn)

3、低鈉血癥。另一部分患者腎排水能力顯著下降，攝入的水在體內(nèi)潴留從而導(dǎo)致低鈉血癥和血漿滲透壓降低。在肝硬化病程中，低鈉血癥發(fā)生在腎鈉潴留之后。雖然體內(nèi)鈉和水總量都增加，但水增加的量更多，因此會出現(xiàn)低鈉血癥。高容量性或稀釋性低鈉血癥定義是血鈉水平低于130 mEq/L伴有腹水或水腫（2,3）。血鈉的正常低限值135 mEq/L，相當(dāng)一部分肝硬化病人血鈉高于130 mEq/L而低于正常低限。這部分患者雖然不滿足目前對低鈉血癥的定義，但他們同樣存在與血鈉低于130 mEq/L的患者類似的病理改變與臨床特征，只是程度輕一些。患有肝硬化、低鈉血癥的病人除腹水、水腫外，通常伴有嚴(yán)重肝衰竭、肝性腦病發(fā)作、細(xì)菌感

4、染，和/或胃腸道出血。肝硬化腹水患者1年內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥的風(fēng)險是14%，一年生存率是25%（4）。據(jù)估計，22%的晚期肝硬化患者血鈉低于130 mEq/L，但在難治性腹水或肝腎綜合征病人中，該比例可達(dá)50%（5）。大部分患者低鈉血癥與腎功能不全密切相關(guān)，提示預(yù)后差。近期的研究也發(fā)現(xiàn)在等待肝移植的肝硬化病人中低鈉血癥是決定預(yù)后的重要因素，低鈉血癥通常引起移植后發(fā)病率增加，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，生存率下降（6-9）。發(fā)病機(jī)制肝硬化患者水潴留的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與精氨酸加壓素（AVP）水平升高、濾過液輸送到髓袢升支減少等多種因素有關(guān)。其中，AVP水平升高是肝硬化腹水患者發(fā)生水鈉潴留的最重要的因素（10）。

5、肝硬化患者血漿高AVP水平是由AVP非滲透壓性釋放所致，從而引起自由水吸收增加（圖1）（10）。圖1 肝硬化高容量性低鈉血癥可能的發(fā)病機(jī)制。動脈血容量降低刺激壓力感受器引起下丘腦釋放激素，從而激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，AVP非滲透壓性分泌增加，進(jìn)而通過腎臟V2受體引起水潴留，通過V2受體引起動脈血管收縮。AVP的生物學(xué)效應(yīng)通過靶細(xì)胞的三種受體介導(dǎo)（11）。這三種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，分別是V1a、V1b和V2。V1a和V1b通過第二信使細(xì)胞內(nèi)鈣離子與肌醇磷脂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。V1a可引起血管平滑肌收縮、血小板聚集、肝糖原分解。V1b在垂體前葉表達(dá)，其介

6、導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放（11）。V2受體分布于集合管主細(xì)胞的基底側(cè)膜，與AVP介導(dǎo)的自由水重吸收有關(guān)。AVP作用于V2受體引起的水重吸收是通過選擇性的水通道蛋白（AQP）來實(shí)現(xiàn)的。其中最重要的一個水通道蛋白是AQP2。這種水通道在人和鼠的腎臟中被發(fā)現(xiàn)，幾乎只存在于集合管的主細(xì)胞中（12，13）。AVP結(jié)合到V2受體會通過活化的G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)腺苷酸（cAMP）的合成。cAMP與蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，后者進(jìn)一步將將AQP2磷酸化。磷酸化的AQP2從胞漿的囊泡中移位到集合管細(xì)胞的管腔膜上，從而作為水通道增加水的通透性（圖2）。圖2 集合管主細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)精氨酸加壓素（AVP）作

7、用機(jī)制示意圖。2A. 激素與基底側(cè)膜上的V2受體結(jié)合，激活Gs蛋白結(jié)合的腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)單磷酸腺苷（cAMP）。cAMP進(jìn)一步激活蛋白激酶A（PKA），后者使水通道2（AQP2）磷酸化。磷酸化后的水通道從胞漿移位到管腔膜，導(dǎo)致水的通透性增加，進(jìn)而通過基底側(cè)膜重吸收入毛細(xì)血管。2B. V2受體拮抗劑（Vaptans）通過阻斷AVP結(jié)合到V2受體而抑制AVP功能。結(jié)果AQP2不再移位到頂端膜，從而產(chǎn)生利水作用。重吸收的水從管腔膜進(jìn)入細(xì)胞，再通過基底側(cè)膜進(jìn)入與小管細(xì)胞緊鄰的毛細(xì)血管。有關(guān)特異性AVP V2受體拮抗劑的研究表明AVP的過度分泌在低鈉血癥的形成中發(fā)揮主要作用。因?yàn)榇蟛糠指呷萘啃缘外c血

8、癥的患者服用這些藥物后出現(xiàn)血鈉水平升高（14）。臨床表現(xiàn)關(guān)于肝硬化高容量性低鈉血癥所致臨床表現(xiàn)的資料有限。出現(xiàn)低鈉血癥的晚期肝衰竭患者可因肝硬化本身表現(xiàn)出一系列的不特異癥狀，因此難以辨別哪些癥狀是由低鈉血癥引起的。同時，低鈉血癥目前缺乏有效的治療手段，更加大了對該病認(rèn)識的難度。絕大多數(shù)低鈉血癥的患者沒有臨床癥狀，但近期的研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥患者出現(xiàn)肝性腦病的風(fēng)險更高（15-17）。低鈉血癥帶來的血滲透壓改變會引起星狀細(xì)胞水腫，細(xì)胞液外滲以減輕細(xì)胞水腫和腦水腫，這可能是導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生的機(jī)制（圖3）。圖3. 血氨升高和低鈉血癥對腦星狀細(xì)胞可能的交互作用機(jī)制及與肝性腦病發(fā)生的關(guān)系（經(jīng)允許引自參考文獻(xiàn)3

9、）低鈉血癥引起的上述改變是與其他因素相關(guān)聯(lián)的。肝硬化肝性腦病的發(fā)生機(jī)制是基于血氨和其他毒素引起輕度的腦水腫。星狀細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺水平升高導(dǎo)致細(xì)胞水腫，從而影響星狀細(xì)胞功能（18）。星狀細(xì)胞水腫引起基因表達(dá)改變、氧化應(yīng)激，從而影響膠質(zhì)神經(jīng)信號傳導(dǎo)、感染神經(jīng)功能，最終導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生（18,19）。因此，低鈉血癥通過與高血氨共同引起星狀細(xì)胞水腫而增加肝性腦病的風(fēng)險。一般病人因急性低鈉血癥出現(xiàn)的典型癥狀極少發(fā)生于肝硬化病人。低鈉血癥治療肝硬化低鈉血癥治療首先要區(qū)分是低容量性還是高容量性，因?yàn)檫@兩種類型的低鈉血癥治療完全不同。所有的低鈉血癥患者都應(yīng)該停止利尿治療，因?yàn)槔騽┛蛇M(jìn)一步降低血鈉水平。低容量性

10、低鈉血癥的治療包括識別和糾正鈉缺失的原因以及補(bǔ)充鈉鹽。治療的關(guān)鍵在于增加腎排出自由水的量，從而糾正體內(nèi)水潴留狀態(tài)，提高血鈉水平。肝硬化高容量性低鈉血癥的治療會帶來多方面的益處。首先，低鈉血癥糾正后患者不再需要限液。其次，因?yàn)榈外c血癥是肝性腦病的誘發(fā)因素，血鈉濃度改善后可降低肝性腦病風(fēng)險。第三，對等待肝移植的患者，肝移植前血鈉濃度恢復(fù)正常可降低移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險。下面是對高容量性低鈉血癥可選擇的治療方法的總結(jié)。限制液體入量因?yàn)槿狈ζ渌行У闹委熓侄危嗄陙硐拗埔后w入量一直被視為肝硬化高容量性低鈉血癥的首選治療。尚沒有研究專門評估限液治療的治療效果，但在一些病例中，限制液體入量可預(yù)防血鈉水

11、平的進(jìn)行性下降。即便如此，限液治療極少能夠提高血鈉水平，原因是在實(shí)踐中難以將每日液體攝入量限制在一升以內(nèi)，因此不能實(shí)現(xiàn)液體的負(fù)平衡。氯化鈉尚沒有隨機(jī)研究評估靜脈給予高滲氯化鈉的治療效果。臨床經(jīng)驗(yàn)提示高滲氯化鈉提高肝硬化患者血鈉濃度的效果很小而且維持時間短，這可能是因?yàn)槠洳⒉荒芨纳颇I自由水的排出。另外，高滲氯化鈉一個主要缺點(diǎn)是輸入大量鈉鹽會引起嚴(yán)重鈉潴留，從而加重腹水和水腫。白蛋白幾項短期小樣本的研究提示輸注白蛋白可以改善高容量性低鈉血癥患者的血鈉濃度（20,21）。白蛋白的這種治療效應(yīng)很可能與循環(huán)狀態(tài)改善后包括AVP在內(nèi)的多個鈉和水潴留系統(tǒng)受到抑制有關(guān)。雖然這是一種有吸引力的治療手段，因?yàn)檠芯?/p>

12、時間僅有一周，因此這種效應(yīng)也是短期的。白蛋白需要每天經(jīng)靜脈輸注，因此用來糾正低鈉血癥可能是不實(shí)際的。但一部分人可能從短期治療中獲益，比如等待肝移植的終末期肝衰竭患者，白蛋白在這部分病人中的治療價值需要進(jìn)一步研究。輸注白蛋白對低鈉血癥潛在的療效需要樣本量更大時間更長的研究來闡明。AVP受體拮抗劑VaptansAVP受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)是高容量性低鈉血癥藥物治療的巨大進(jìn)步。這類藥物可口服吸收，選擇性抑制集合管主細(xì)胞的AVP V2受體（22）。健康受試者服用AVP受體拮抗劑后會引起明顯的劑量依賴性尿量增多，這是由于自由水排出明顯增加而尿鈉排出未改變。隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)表明肝硬化高容量性低鈉血癥患者短期應(yīng)用

13、（30天內(nèi)）托伐普坦、利希普坦、沙他伐坦等AVP受體拮抗劑后出現(xiàn)血鈉濃度升高（23-27）。一項小型研究表明靜脈使用AVP受體拮抗劑考尼伐坦同樣有效，該藥不但可以拮抗V2受體，同時還可以拮抗AVP V1型受體（28）。治療最初幾天即可出現(xiàn)血鈉濃度升高，27%至54%的患者血鈉濃度可恢復(fù)正常（2）（表1）。表1 肝硬化腹水合并低鈉血癥患者使用V2受體拮抗劑治療的短期臨床研究作者 （文獻(xiàn)）藥物劑量/療程患者療效/副作用Wong（23）利希普坦每日50-500 mg口服，療程7天44#名低鈉血癥患者尿量、自由水排出量增加，血清滲透壓、血鈉水平升高Gerbes （24）利希普坦每日100-200 mg

14、口服，療程7天60名低鈉血癥患者治療7天血鈉水平升高，尿滲透壓、體重下降。200mg組患者出現(xiàn)了口渴癥狀Gines （26）沙他伐坦每日5mg、12.5mg、25mg，療程2周110名低鈉血癥患者治療14天，同時服用螺內(nèi)酯每日100mg50-80%的患者血鈉升至> 135mEq/L或升高> 5 mEq/LCardenas （27）托伐普坦15mg起始，根據(jù)病情需要加量到30mg或60mg63名患者治療30天1個月后30%的受試者血鈉水平恢復(fù)正常（>135 mEq/L）# 其中5名患者合并有心臟疾病，5名患者合并SIADH。另外約有三分之一的患者血清鈉升高超過5 mEq/L但未

15、達(dá)到>130 mEq/L的水平。因此，AVP受體拮抗劑治療肝硬化高容量性低鈉血癥患者是有效的。值得注意的是有研究評估了AVP受體拮抗劑治療肝硬化腹水的效果。具體來說，研究評價了沙他伐坦聯(lián)合利尿劑治療肝硬化腹水的效果，研究的理論基礎(chǔ)是AVP受體拮抗劑可通過提高利尿效果有助于控制腹水、預(yù)防腹水復(fù)發(fā)。雖然二期試驗(yàn)的結(jié)果令人滿意（29），但三項在不同的肝硬化腹水患者群體中進(jìn)行的長期的三期臨床試驗(yàn)表明該藥物對控制腹水及預(yù)防腹水復(fù)發(fā)均沒有療效（30）。不僅如此，在其中一項試驗(yàn)中沙他伐坦組的死亡率增加，而另外兩項試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)這種情況。該藥物在這方面的研發(fā)因此被中止，死亡率增加的原因尚不清楚。有關(guān)AVP受

16、體拮抗劑治療低鈉血癥的研究表明該藥最常見的副作用是口渴，這與該類藥物的藥效作用有關(guān)。使用AVP受體拮抗劑理論上可能出現(xiàn)的問題包括脫水、高鈉血癥以及血管內(nèi)容量不足引起的腎衰竭。短期的研究顯示高鈉血癥（血清鈉> 145 mmol/L）在服藥患者中的發(fā)生率僅有2-4%（23-27）。盡管如此，如果患者服用AVP受體拮抗劑的劑量加大，這種并發(fā)癥的發(fā)生率可能會增加。治療過程中一個重要問題是要注意避免血鈉水平升高過快，因其可引起滲透性脫髓鞘綜合征從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。在雙盲研究中，服用AVP受體拮抗劑的受試者治療開始時出現(xiàn)血鈉水平每天升高超過8 mEq/L的比例低于服用安慰劑的受試者或者與之類似。

17、在不同的研究中，其發(fā)生率在4%至14%之間波動（23-25）。更重要的是，目前尚無此類藥物引起滲透性脫髓鞘綜合征的報道。應(yīng)該注意的是，所有的研究治療前兩日都是在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，患者可自由飲水，并且遵照嚴(yán)格的方案實(shí)施。治療最初幾天每日測量血鈉水平，如果患者血鈉升高速度超過每天8 mEq/L，將會間斷停服藥物。在短期研究中，AVP受體拮抗劑治療組與安慰劑組在腎損傷及循環(huán)功能受損方面并無顯著差異。但需要指出，這些研究中患者接受的是短期治療，同時受到嚴(yán)密的臨床和體液分析監(jiān)測，服用利尿藥劑量較低。因此，如果上述條件發(fā)生改變，腎功能損傷的發(fā)生是否會增加尚不明確。最后，AVP受體拮抗劑在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P3A（C

18、YP3A）酶代謝，因此酮康唑、葡萄柚汁、克拉霉素等CYP3A的強(qiáng)抑制劑會增加AVP受體拮抗劑的效應(yīng)，可能更會引起血鈉濃度升高更多。相反，CYP3A系統(tǒng)的誘導(dǎo)劑，如利福平、巴比妥類藥物、苯妥英，可能會降低AVP受體拮抗劑的效應(yīng)。目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的AVP受體拮抗劑包括托伐普坦、考尼伐坦和莫扎伐普坦。托伐普坦在美國被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的高容量性低鈉血癥（<125 mmol/L），在歐洲被批準(zhǔn)用于治療抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）。考尼伐坦在美國也被準(zhǔn)許用于高容量性低鈉血癥的短期靜脈治療（5天內(nèi)）。托伐普坦治療的起始量是每天15mg，根據(jù)目標(biāo)血鈉濃度的不同逐漸加量到每天30至60mg。

19、目前的報道僅限于托伐普坦短程治療（30天內(nèi)）。有關(guān)更長時間服用托伐普坦血鈉濃度變化的資料非常有限（31）。在隨機(jī)研究中，接受托伐普坦治療的肝硬化低鈉血癥患者胃腸道出血的發(fā)生率略高于接受安慰劑治療的患者。這需要在未來的研究中進(jìn)一步明確。因此，需要研究肝硬化低鈉血癥患者進(jìn)行長期托伐普坦治療的有效性及安全性。考尼伐坦尚未在肝硬化低鈉血癥患者中進(jìn)行前瞻性的研究。表2總結(jié)了在現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)上對肝硬化高容量性低鈉血癥治療的推薦意見。表2 肝硬化高容量性低鈉血癥的治療推薦意見1. 停用利尿藥后如果低鈉血癥持續(xù)存在，液體入量應(yīng)限制在每天1000-1500ml以下。2. 如果限液治療無效，可給予口服托伐普1。靜

20、脈使用考尼伐坦作為備選方法，但其用于治療肝硬化病人的資料非常有限2。3. 托伐普坦治療起始階段需在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，初始劑量為每日15mg。給予初始劑量幾天后，需調(diào)整劑量（至每天30-60mg）使血鈉濃度緩慢上升。治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血鈉濃度，尤其在治療開始及藥物加量時。4. 需避免血鈉濃度快速升高（超過每天8 mEq/L）以防出現(xiàn)滲透性脫髓鞘綜合征。如果血鈉升高速度超過8 mEq/L，需暫時中止用藥。5. 限液治療或補(bǔ)充鈉鹽不能與AVP受體拮抗劑聯(lián)合使用，以免血鈉濃度升高過快。6. 患者血鈉濃度穩(wěn)定后可出院，之后藥物不需繼續(xù)加量。7. 應(yīng)避免使用CYP3A的強(qiáng)抑制劑或拮抗劑。8. 托伐普坦的療程尚

21、不清楚。安全性僅在短期治療（1個月）中確立。絕大多數(shù)患者停用托伐普坦后會出現(xiàn)低鈉血癥復(fù)發(fā)。1. 托伐普坦在美國被批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥（血鈉 < 125 mEq/L）及其他病因引起的高容量性低鈉血癥。在美國托伐普坦治療每天的話費(fèi)為200-300美元。藕汁托伐普坦僅被批準(zhǔn)用于治療抗利尿激素異常分泌綜合征。2. 考尼伐坦僅在美國供應(yīng)。參考文獻(xiàn)1. Ginés P, Cárdenas A, Schrier RW Liver disease and the kidney. In: Ed. Robert W. Schrier. Diseases of the Kidney

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