1、三陰乳腺癌對表阿霉素聯合多西紫杉醇新輔助化療療效評價 【摘要】目的三陰乳腺癌(TNBC)是一類不能受益于分子靶向治療的高危乳腺癌。本研究的目的比較表阿霉素聯合多西紫杉醇新輔助化療方案（ET方案）對三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的臨床療效差別。方法收集接受ET方案新輔助化療的125例患者進行回顧性分析。通過免疫組化法將雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER2)表達均陰性的腫瘤定義為TNBC，分析接受ET新輔助化療方案后，TNBC與非TNBC臨床療效的差別。結果125例患者中，27例為TNBC，98例為非TNBC。所有患者的臨床總有效率（cOR）為74.4%，其中臨床完全緩解

2、率為25.6%，臨床部分緩解率為48.8%。三陰乳腺癌的臨床有效率為85.2%，明顯高于非TNBC的71.4%（P=0.043）。另外，三陰乳腺癌的病理完全緩解率（pCR）為29.6%，明顯高于非TNBC的13.3%（P=0.044）。結論本研究結果表明，TNBC對ET方案更敏感，更易獲得cCR、pCR。 【關鍵詞】三陰乳腺癌表阿霉素聯合多西紫杉醇輔助化療 雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體（HER2）均不表達的乳腺癌，稱為三陰乳腺癌，占全部乳腺癌的17-21%。由于不表達性激素受體及HER2，三陰乳腺癌不能從內分泌治療和抗HER2的靶向治療中獲益，因此化療在三陰乳腺癌

3、的全身治療中起重要作用。本研究通過分析接受新輔助化療的三陰乳腺癌患者的臨床特征及化療療效，進一步了解該組患者的生物學特征及化療敏感性。 1材料和方法 1.1研究對象收集廣東省江門市婦幼保健院2006年1月至2010年12月收治的女性乳腺癌患者，所有患者均符合以下標準：（1）所有患者均為臨床II-III期乳腺癌女性患者；（2）無其他惡性腫瘤病史；（3）患者的臨床一般情況包括腫瘤的臨床及病理大小、淋巴結狀態、受體狀態包括ER、PR、HER2均完整；（4）至少接受3個療程以上的新輔助化療；（5）所有患者術前經空芯針活檢病理確診；（6）有臨床可測量的病灶；（7）化療前通過肝臟彩超、胸片和骨掃描排除遠處

4、轉移。 1.2治療方法新輔助化療的方案為蒽環類聯合多西紫杉醇（ET方案）：表柔比星90mg/m2，靜脈滴入d1，多西紫杉醇75mg/m2，持續3h靜脈滴入d1，每21天為1個療程。完成化療周期后16-20天手術治療，術前1-2天評估療效。 1.3臨床療效評價腫瘤病灶大小通過以下方法測出腫瘤的雙徑：若腫瘤病灶小于4cm(B超探頭)，以B超為準，若腫瘤病灶大于4cm，則以B超探頭探出腫瘤邊界。用油性筆在體表畫出腫塊所在位置，以游標卡尺測出腫瘤的雙徑。腫瘤的臨床療效評價參照WHO實體瘤的療效評價標準（RECIST）。病理完全緩解（pCR）定義為化療后原發腫瘤區域及區域淋巴結均無浸潤性癌殘留，其中殘留

5、原位癌也認定為病理完全緩解。 1.4免疫組化分析及分子亞型經過空心針穿刺活檢的組織標本均通過免疫組化方法確定ER、PR及HER2狀態。激素受體（ER、PR）陽性指免疫組化染色陽性細胞在10%以上者。HER2免疫組化及FISH判讀標準同乳腺癌HER2檢測指南。當3+時認定為陽性，0-1+為陰性，2+時FISH檢測存在基因拷貝數擴增，亦認定為陽性。ER、PR、HER2均為陰性者，即為三陰乳腺癌，而ER、PR、HER2三個中有任何一個陽性者定義為非三陰乳腺癌。 1.5統計分析采用SPSS13.0統計軟件進行統計學分析。 用2檢驗或Fisher精確檢驗法或t檢驗，進行組間單因素分析；P<

6、0.05認為有顯著性差異。 2結果 2.1患者的臨床特征總共收集了125例患者的臨床資料，其中三陰乳腺癌患者27例，非三陰乳腺癌98例。三陰乳腺癌患者的年齡分布范圍為24-67歲，中位年齡46歲；非三陰乳腺癌的年齡分布范圍為27-65歲，中位年齡47歲。兩組患者在年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結狀態、臨床分期、手術治療方式方面無統計學差異（P>0.05）。但三陰乳腺癌組織學分級明顯高于非三陰乳腺癌（P=0.036），這提示三陰乳腺癌分化較差，增殖指數高。 2.2兩組患者新輔助化療療效比較所有的患者均可評價療效。臨床總有效率（cOR）為74.4%，其中臨床完全緩解率（cCR）32（

7、25.6%）例，臨床部分緩解率（cPR）61（48.8%）例，其余為32臨床疾病穩定（cSD）及臨床疾病進展（cPD）病例。三陰乳腺癌的臨床有效率（cCR+cPR）為85.2%，明顯高于非三陰乳腺癌的71.4%（P=0.043）。27例三陰乳腺癌中8（29.6%）例獲得病理完全緩解（pCR），98例非三陰乳腺癌中13（13.3%）例獲得pCR。三陰乳腺癌的pCR率明顯高于非三陰乳腺癌（P=0.044）。 3討論 乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質性的惡性腫瘤，組織學形態、臨床分期相同的腫瘤，其分子遺傳學改變并不盡一致，從而導致腫瘤治療反應和預后的差別。已有的研究認為三陰乳腺癌惡性程度更高，更易

8、于遠處轉移，死亡率較高。由于三陰乳腺癌缺乏性激素受體及表皮生長因子受體，因此化療是治療三陰乳腺癌的唯一全身性治療方法。但目前對三陰乳腺癌的化療尚未達成共識，因此只能借鑒相關乳腺癌類型的研究結果選擇化療方案。由于大多數的攜帶BRCA1突變基因的乳腺癌患者為三陰乳腺癌，因此在有關BRCA1突變基因的基礎研究及相關臨床研究可以為三陰乳腺癌的治療提供線索。BRCA1基因在DNA的損傷修復中有重要作用，體外實驗表明阻斷細胞的BRCA1基因表達缺陷的細胞對化療藥物敏感，包括烷化劑、順鉑等；而BRCA1基因正常表達的細胞卻對DNA損傷藥物耐藥，包括卡鉑、奧沙利鉑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等。

9、臨床研究已表明攜帶BRCA1突變基因的乳腺癌對蒽環類及環磷酰胺化療藥敏感。因此三陰乳腺癌也對蒽環類及環磷酰胺化療藥物敏感。然而，目前有基礎研究表明BRCA1低表達可導致乳腺癌細胞對抗微管藥物耐藥，如紫杉類、長春新堿類，但是有臨床試驗結果卻顯示三陰乳腺癌對紫杉類藥物敏感，因此臨床上需要更多的有關紫杉類藥物治療三陰乳腺癌的相關臨床證據以明確是否在三陰乳腺癌的治療中需要加入紫杉類化療藥。 本研究的目的在于比較三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌接受蒽環類聯合紫杉類新輔助化療后化療療效的差別。本研究結果顯示相對于非三陰乳腺癌，三陰乳腺癌具有更高的臨床有效率及病理完全緩解率。因此本研究結果提示在三陰乳腺癌的化療中加入紫杉類化療藥物是合適的。臨床試驗已表明赫賽汀能顯著提高HER2+乳腺癌患者的生存時間，因此在三陰乳腺癌的治療中加入分子靶向治療顯得尤為必要。三陰乳腺癌雖缺乏ER、PR及HER2表達，但三陰乳腺癌仍表達EGRF及c-kit等，這些均可能成為其潛在治療靶點。 總之，本研究結果表明接受ET方案化療的三陰乳腺癌相比于非三陰乳腺癌患者具有更高的臨床有效率及病理完全緩解率，三陰乳腺癌對ET化療方案化療更敏感。但由于影響新輔助化療療效的因素很多，包括原發腫瘤大小、腋窩淋巴結