1、2016 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南解讀2016-06-07  嵐楓4emye.  轉自 重慶婦幼人修改微信分享：作者：林仲秋，謝玲玲，林榮春作者單位:中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科，廣東廣州 510120          近日，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了2016 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南。現對新版指南進行簡要解讀。 1    2016年指南（第二版）主

2、要更新1.1     子宮肉瘤分類  將子宮肉瘤重新分為低級別子宮內膜間質肉瘤（ESS）、高級別子宮內膜間質肉瘤、未分化子宮肉瘤（UUS）及子宮平滑肌肉瘤（uLMS），其他罕見的子宮間葉來源肉瘤亞型包括腺肉瘤、血管周上皮樣細胞腫瘤和橫紋肌肉瘤。1.2    激素治療    可用于雌、孕激素受體（ER/PR）陽性的子宮平滑肌肉瘤，尤其是腫瘤體積小或病灶增長緩慢的患者。1.3    放療范圍    全子宮切除術后的陰道近距離放療靶點需局限于陰道上2/

3、3區域，姑息性放療需根據病變范圍及患者個體狀況進行個體化設計。1.4  新輔助治療  對于懷疑或有肉眼可見宮頸受侵的子宮內膜癌患者，初次評估不適宜手術者可考慮新輔助化療，若治療后患者可耐受手術，再行手術治療，若仍無法手術者，則行腫瘤靶向放療。 2    分期          采用國際婦產科聯盟（FIGO）2009子宮內膜癌和子宮肉瘤的分期標準（見表12）。 3    治療       

4、 對于子宮腫瘤患者，術前建議進行的輔助檢查包括血常規、內膜活檢及X線胸片，非必要性檢查包括肝腎功能檢查、生化檢查。如患者年齡50歲且有明顯的子宮內膜癌和（或）結直腸癌家族史，可考慮進行遺產學咨詢和基因診斷。3.1    子宮內膜樣腺癌的治療3.1.1    保留生育功能的指征和方法    保留生育功能只適用于子宮內膜樣腺癌，子宮內膜漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤和子宮肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有條件才能保留生育功能：（1）分段診刮標本經病理專家核實，病理類型為子宮內膜樣腺癌，G1級。（2）磁共振（MRI）檢查（

5、首選）或經陰道超聲檢查發現病灶局限于子宮內膜。（3）影像學檢查未發現可疑的轉移病灶。（4）無藥物治療或妊娠的禁忌證。（5）經充分咨詢了解保留生育功能并非子宮內膜癌的標準治療方式。患者在治療前需咨詢生育專家。（6）對合適的患者進行遺傳咨詢或基因檢測。（7）可選擇甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮和左炔諾孕酮宮內緩釋系統。（8）治療期間每36個月分段診刮或取子宮內膜活檢，若子宮內膜癌持續存在69個月，則行全子宮 雙附件切除 手術分期；若6個月后病變完全緩解，鼓勵患者受孕，孕前持續每36個月進行內膜取樣檢查，若患者暫無生育計劃，予孕激素維持治療及定期監測。（9）完成生育后或內膜取樣發現疾病進展，即行全子宮 雙附

6、件切除 手術分期。3.1.2    不保留生育功能患者的初始治療    對于子宮內膜癌，治療前大致可分3種情況：腫瘤局限于子宮體，腫瘤侵犯宮頸，腫瘤超出子宮外。       腫瘤局限于子宮體：如果患者不適宜初次手術，可行腫瘤靶向放療或內分泌治療；能手術者，若患者不需保留生育功能，行全子宮 雙附件切除 手術分期，術后輔助治療見下文。若需保留生育功能，可根據上述的“子宮內膜樣腺癌保留生育功能指征”選擇合適的治療方案。       懷疑或有肉眼可見宮頸受侵：行宮頸活檢或M

7、RI檢查，若結果陰性，手術方式與腫瘤局限于子宮體時相同。若檢查結果宮頸受侵陽性或宮頸已有肉眼可見的浸潤病灶，能手術者直接行根治性子宮 雙附件切除 手術分期，或先行放療（A點7580Gy/按宮旁劑量）（2B級證據）再行全子宮 雙附件切除 手術分期；不適宜初次手術者則可先行腫瘤靶向放療±化療，若患者可耐受手術，再行手術治療。也可單純行化療（支持單純化療的證據質量等級為2B），化療后患者可耐受手術，再行手術治療，若仍無法手術者，則行腫瘤靶向放療。       懷疑腫瘤擴散到子宮外：檢查CA125，有指征者行MRI/CT/PET檢查，若檢查結果確定腫瘤

8、局限于子宮體者，手術方式與腫瘤局限于子宮體時相同。若病變已超出了子宮但局限于腹腔內（包括腹水細胞學陽性、大網膜、淋巴結、卵巢、腹膜轉移）時，行全子宮 雙附件切除 手術分期 減瘤術，手術的目標是盡可能達到沒有可測量的病灶；也可考慮術前新輔助化療。病變超出子宮但局限在盆腔內（轉移至陰道、膀胱、直腸、宮旁）無法切除者，可行放療 陰道近距離放療±化療，也可單純化療后再次評估是否可以手術治療，或者根據化療效果選擇放療。病變超出腹腔或轉移到肝臟：可行化療和（或）放療和（或）激素治療，也可考慮姑息性全子宮 雙附件切除。3.1.3    完成初始手術分期后的治療  &#

9、160; 期患者的術后治療需結合患者有無高危因素，高危因素包括：年齡>60歲、淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤大小、子宮下段或宮頸腺體浸潤，見圖1。期患者的術后處理需結合手術方式和組織分化，見圖2。期患者分期手術后的處理，只需按分期不需考慮組織分化程度。見圖3。  3.1.4    不全手術分期后的治療     不全手術分期指手術范圍不足并可能存在高危因素，如深肌層浸潤或宮頸侵犯等。處理方法如下：（1）a期，G1G2級，肌層浸潤50%，無淋巴脈管間隙浸潤，腫瘤2cm者，術后可觀察。（2）a期、G1G2級者（肌層浸潤超過

10、50%，淋巴脈管間隙浸潤或腫瘤2cm），a期、G3級，b及期者，可選擇先行影像學檢查，若影像學檢查結果陰性，則按照完全手術分期后相應方案治療，若影像學檢查結果為可疑或陽性，則對合適的患者進行再次手術分期或對轉移病灶進行病理學確診；也可直接選擇再次手術分期（證據等級為3級），術后輔助治療方案選擇與上述的完全手術分期后相同。3.1.5     初始治療結束后的隨訪     前23年每36個月隨訪1次，以后每612個月隨訪1次。隨訪內容包括：關于可能的復發癥狀、生活方式、肥胖、運動、戒煙、營養咨詢、性健康、陰道擴張器及陰道潤滑劑使用的健康宣

11、教；必要時查CA125；有臨床指征行影像學檢查。因為，對于期患者來說，無癥狀陰道復發只有2.6%，故新版指南對術后無癥狀患者不再推薦陰道細胞學檢查。對年齡50歲且有明顯的子宮內膜癌和（或）結直腸癌家族史和（或）有選擇性高危病理學因素的患者，可考慮進行遺傳學咨詢和基因診斷。近期，一些研究中心為了明確個體的Lynch綜合征患病風險，無論患者診斷年齡或家族史如何，均在所有結直腸和子宮內膜癌患者中進行了免疫組化染色和（或）微衛星不穩定性的篩查，需要有一個系統適當地評價這些篩查結果，且免疫組化染色和（或）微衛星不穩定性的篩查常用于上皮性腫瘤，而不用于子宮內膜間質及間葉組織內膜腫瘤。3.1.6  

12、;   復發的治療     期和期患者術后復發率約15%，其中50%70%的復發有癥狀。大多數復發發生在治療后3年內。局限于陰道或盆腔的復發經過治療后仍有較好的效果。孤立的陰道復發經放療后5年生存率達50%70%。超出陰道或盆腔淋巴結復發則預后較差。復發后的治療與復發位置、既往是否接受過放療相關。3.1.6.1     影像學檢查證實無遠處轉移的局部復發的處理     （1）復發位置既往未接受過放療者，可選擇盆腔放療 陰道近距離放療或手術探查 切除±術中放療。手術后發現病灶局限于陰道，可行腫瘤靶向放療±陰

13、道近距離放療±化療；手術后發現病灶超出陰道，到達盆腔淋巴結者可行腫瘤靶向放療±陰道近距離放療±化療，若到達腹主動脈旁或髂總淋巴結者行腫瘤靶向放療±化療。復發到達上腹部，殘留病灶較小時可選擇化療±腫瘤靶向放療，巨大復發灶按如下播散性病灶處理。（2）復發位置既往接受過放療者，若原來僅接受過陰道近距離放療，其處理方法與復發位置既往未接受過放療者相同。若原來接受過盆腔外照射放療，考慮手術探查 切除±術中放療或激素治療或化療（支持術中放療的證據等級均為3級）。3.1.6.2     孤立轉移灶    （1

14、）考慮手術切除和（或）放療或消融治療。（2）考慮激素治療（證據等級為2B級）。（3）考慮化療（證據等級為3級），對于不能切除的病灶或再次復發者，按如下播散性病灶處理。3.1.6.3     播散性病灶    （1）G1級或無癥狀或ER/PR陽性者可行激素治療，繼續進展時則行化療，化療后再進展則支持治療或進行臨床試驗。（2）有癥狀或G2G3級或巨塊病灶時行化療±姑息性放療，再進展則支持治療或進行臨床試驗。3.1.7     全身化療和激素治療（強烈鼓勵患者參加臨床試驗）    全身治療包括激素治療

15、和化療，主要用于復發、轉移或高危患者。激素治療包括甲地孕酮/他莫西芬（兩者可交替使用）、孕激素類、芳香化酶抑制劑、他莫昔芬等，僅適用于分化好、ER/PR陽性的子宮內膜樣腺癌。若患者能耐受，推薦多藥聯合化療方案。可選擇的方案包括：卡鉑/紫杉醇，順鉑/多柔比星，順鉑/多柔比星/紫杉醇（因為毒性較大未被廣泛使用），卡鉑/多西他賽，異環磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤，1 類證據），順鉑/異環磷酰胺（用于癌肉瘤），單藥如順鉑、卡鉑、多柔比星、脂質體阿霉素、紫杉醇、拓撲替康、貝伐單抗、替西羅莫司，多烯紫杉醇（2B級證據）、異環磷酰胺（用于癌肉瘤）等。如果有使用紫杉醇的禁忌證，可使用多烯紫杉醇。化療后腫瘤仍進展

16、可考慮使用貝伐單抗。3.2     特殊類型子宮內膜癌的治療（漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤）     初始治療前可行CA125檢查，有臨床指征時行MRI/CT/PET檢查，手術分期同卵巢癌，包括子宮雙附件切除和手術分期，大塊病例考慮行最大限度的腫瘤減滅術。術后如為a期，術后可觀察（僅適用于全子宮切除標本無腫瘤殘留的患者）或化療±陰道近距離放療或腫瘤靶向放療；如為b期、期和、期患者，行化療±腫瘤靶向放療。3.3     子宮內膜癌的手術分期原則     全子

17、宮 雙附件切除術是局限于子宮的內膜癌的最基本手術方式。可經腹、經陰道或腹腔鏡或機器人腹腔鏡完成。       評估腹膜、膈肌及漿膜層有無病灶，在任何可疑部位取活檢以排除子宮外病變。       雖然不再是分期指標，仍推薦取腹水細胞學檢查并單獨報告。       漿液性腺癌、透明細胞腺癌和癌肉瘤需行大網膜活檢。       病變局限于子宮者，推薦切除盆腔淋巴結。       深肌層浸潤、G3、漿液性

18、腺癌、透明細胞腺癌或癌肉瘤，需切除腹主動脈旁淋巴結。       前哨淋巴結顯像可考慮用于合適的患者。       部分患者可能不適合行淋巴結切除術。3.4    子宮肉瘤的處理3.4.1    術前處理及治療方式    治療前大致可把子宮肉瘤分為經全子宮或次全子宮±雙附件切除術后確診的腫瘤、經活檢或肌瘤剔除術后確診的腫瘤及任何方法確診的腫瘤3種情況。3.4.1.1    經全子宮或次全子宮±雙附件切除術后

19、確診的肉瘤     首先病理學專家會診，行胸部、腹部及盆腔CT掃描或MRI或PET-CT檢查，若曾行碎瘤術或存在殘留宮頸，則考慮再次手術切除；若殘留輸卵管或卵巢，也考慮再次手術切除，尤其是對于低級別子宮內膜間質肉瘤患者。術后根據腫瘤的組織學類型及分級做相應的處理。3.4.1.2    經活檢或肌瘤剔除術后確診及任何方法確診的肉瘤     首先病理學專家會診，行胸部、腹部及盆腔CT掃描或MRI或PET-CT檢查，若病變局限于子宮，則行全子宮±雙附件切除術（生育年齡患者可個體化選擇是否保留卵巢，術中注意整塊切

20、除腫瘤，避免弄碎），術中如發現子宮外病變則行相應的個體化手術切除病灶，術后根據腫瘤的組織學類型及分期作相應的處理；若已知或可疑有子宮外病變，可根據患者的癥狀、病變的范圍及可切除性選擇是否手術，若可切除則行全子宮±雙附件切除術 轉移病變切除，術后處理同下述；若不能切除，則根據腫瘤的組織學類型及分期作相應的處理；若患者不適宜手術治療，則行盆腔外照射放療±陰道后裝放療和（或）全身系統性治療。3.4.2    術后補充治療3.4.2.1    低級別子宮內膜間質肉瘤（ESS）   期可選擇觀察或激素治療（激素治療的證據等級

21、為2B級）；、和a期行激素治療±腫瘤靶向放療（放療的證據等級為2B級）；b期行激素治療±姑息性放療。3.4.2.2    高級別子宮內膜間質肉瘤、未分化子宮肉瘤（UUS）或子宮平滑肌肉瘤（uLMS）    期可選擇：觀察或考慮化療（化療為2B級證據）；和期可考慮化療和（或）考慮腫瘤靶向放療；a期行化療和（或）放療；b期行化療±姑息性放療。3.4.3    術后隨訪    前2年每3個月隨訪1次，以后每612個月隨訪1次；高級別肉瘤患者可前23年考慮每36個月行CT檢查（胸部/

22、腹部/盆腔），后2年每半年檢查1次，然后每年1次。有臨床指征行其他影像學檢查（MRI/PET）。需進行健康宣教。3.4.4    復發的治療3.4.4.1    經CT檢查胸、腹、盆腔均陰性的陰道或骨盆局部復發    既往未接受放療者，可選擇：（1）手術探查 病灶切除±術中放療（術中放療的證據等級為3級）及術前放療或（2）腫瘤靶向放療±全身系統性治療。選擇方案（1）者，根據術中情況確定補充治療，病灶局限在陰道時，術后可考慮腫瘤靶向放療輔助盆腔放療。病灶擴散到陰道外但僅限于盆腔時，術后行腫瘤靶向放療。若已擴散至盆腔外

23、，可行全身系統性治療。           既往曾接受放療者，可選擇：（1）手術探查 病灶切除±術中放療（證據等級為3級）±全身系統性治療。（2）全身系統性治療。（3）腫瘤靶向放療。3.4.4.2    孤立轉移灶    可切除者手術切除或其他局部消融治療加術后全身系統性治療或術后放療；不可切除病灶者行全身系統性治療（若病變緩解可考慮手術），和（或）局部治療（腫瘤靶向放療或局部消融治療）。3.4.4.3    播散性轉移

24、60;   全身系統性治療±姑息性放療或支持治療。3.4.5    全身化療和激素治療    強烈推薦子宮肉瘤患者入組參與臨床試驗。化療藥物可單用或聯合，推薦聯合化療方案包括吉西他濱/多烯紫杉醇（子宮平滑肌肉瘤首選），多柔比星/異環磷酰胺，多柔比星/達卡巴嗪，吉西他濱/達卡巴嗪，吉西他   濱/長春瑞濱，可選擇的單藥有達卡巴嗪、多柔比星、表柔比星、艾瑞布林、吉西他濱、異環磷酰胺、脂質體阿霉素、帕唑帕尼、替莫唑胺、Trabectedin，長春瑞濱（證據等級2B級）及多烯紫杉醇（證據等級3級）等。激

25、素治療僅適用于低級別子宮內膜間質肉瘤或激素受體（ER/PR）陽性的子宮平滑肌肉瘤，包括醋酸甲羥孕酮對于激素受體（ER/PR）陽性的子宮平滑肌肉瘤，證據等級為2B級，醋酸甲地孕酮對于激素受體（ER/PR）陽性的子宮平滑肌肉瘤，證據等級為2B級，芳香化酶抑制劑，GnRH類似物對于低級別子宮內膜間質肉瘤及激素受體（ER/PR）陽性的子宮平滑肌肉瘤，證據等級為2B級。 4   臨床熱點問題和個人看法4.1    淋巴結切除的爭議    以前，NCCN指南推薦對所有子宮內膜癌患者均行全面分期手術，即均行盆腔和腹主動脈旁淋巴結

26、切除術。隨著資料的積累，發現早期子宮內膜癌患者淋巴結轉移率較低，不切除淋巴結也不影響生存率。近年來，NCCN也推薦選擇性、更個體化的處理以避免過度治療，其觀點和FIGO趨向一致。然而，全面的分期手術還是有利于對患者進行精確的預后評估，淋巴結陰性患者的預后遠比淋巴結陽性患者的預后好，故NCCN仍然推薦若無手術禁忌和技術限制，最好還是行全面的分期手術，但可根據不同情況對不同患者進行個體化處理。4.1.1    切除任何增大淋巴結    符合下列條件，身體情況差者可考慮不切除淋巴結：（1）腫瘤侵犯肌層1/2。（2）腫瘤直徑2cm。（3）G1和G2。&

27、#160;      有下列因素者需要同時行盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術：（1）深肌層浸潤。（2）G3。（3）漿液性腺癌、透明細胞腺癌或癌肉瘤。4.1.2    其他患者切除盆腔淋巴結    子宮肉瘤是否切除淋巴結也有爭議，NCCN并不推薦切除淋巴結，甚至提出淋巴結切除是反指征。淋巴轉移并非子宮肉瘤的主要轉移途徑。早期、低級別患者淋巴結轉移率不高，預后較好；晚期、高級別子宮肉瘤復發率很高，預后差，生存期不長，切除淋巴結的意義也不大。在兩項對平滑肌肉瘤患者進行了淋巴結切除術的研究中，發現淋巴結轉移的發生率分別為6.6

28、%和11%，發生淋巴結轉移的病例均出現在病灶已超出子宮的患者。在第一項研究中，淋巴結陽性患者的5年生存率為26%，而淋巴結陰性患者則為64.2%，淋巴結切除術對預測預后有幫助，但未發現切除淋巴結可以改善生存率。因而有些學者認為對于病灶局限于子宮者不必常規切除淋巴結，病灶超出子宮或術中發現淋巴結增大者才切除淋巴結。對于子宮內膜間質肉瘤則多不推薦行淋巴結切除術，因為低級別子宮內膜間質肉瘤本身預后良好，淋巴轉移不高。高級別和未分化子宮內膜間質肉瘤預后較差，切除淋巴結也不能延長生存期。腺肉瘤是一種具有低度惡性潛能的混合性腫瘤，不推薦切除淋巴結。早期癌肉瘤推薦切除盆腔淋巴結，晚期癌肉瘤不推薦淋巴結切除術

29、。4.2    子宮內膜癌侵犯宮頸患者宮旁切除范圍     對于沒有侵犯宮頸的內膜癌，NCCN指南和FIGO指南的觀點一致，即筋膜外全子宮和雙附件切除術即可。對于侵犯宮頸的內膜癌，兩個指南則有不同推薦。NCCN提出，因術前難以判斷患者是原發性宮頸腺癌還是子宮內膜癌擴散到宮頸，對侵犯宮頸的患者推薦行根治性子宮切除術。不同的術式會影響術后的補充治療，若做了根治性子宮切除術，切緣和淋巴結均陰性，術后可以隨訪或僅補充陰道近距離放療。若只做筋膜外子宮切除術，所有患者術后均需補充放療±化療。FIGO 2015指南則指出有回顧性資料比較該類患者行根

30、治性子宮和改良根治性子宮和筋膜外全子宮切除術后的預后，結果發現3種術式的預后均無差別，故提出可行全子宮雙附件 盆腔淋巴結切除術。我們的意見是對于侵犯宮頸的患者，至少行改良根治性子宮切除術和盆腔淋巴結切除術，但陰道的切除長度不需太長，1cm左右即可。4.3    b期子宮內膜癌的手術指征和手術范圍    對于大多數惡性腫瘤患者，當腫瘤遠處轉移超出腹腔或轉移到肝臟時，手術已無價值。但子宮內膜癌是屬于相對“善良”的腫瘤，有些很晚期患者經過姑息、支持治療也可存活多年。所以，NCCN對b期患者還有“考慮姑息性子宮 雙附件切除”的推薦。手術至少有如下優點：（1）切除子宮“母瘤”和分泌激素的卵巢，可能對控制轉移灶有利。（2）消除了因癌癥晚期陰道致死性出血的風險。（3）切除子宮大塊標本進行病理診斷及分子標志物檢測，有利于選擇化療和內分泌治療方案。值得提出的是：姑息性子宮 雙附件切除并不適合b和a患者，這些患者主要考慮放療；對b期患者擴大手術范圍如根治性子宮切除術和淋巴結切除術并無意義。4.4    年輕子宮內膜癌患者保留卵巢問題    有一項隨訪了16年的資料表明，在a期絕經前患者保留卵巢并不影響其長期生存率。其他的研究也提示，早期內