1、慢性丙型肝炎治療的新進展成 軍首都醫科大學附屬北京地壇醫院傳染病研究所，100015丙型肝炎病毒（HCV）是經血傳播的非甲非乙型肝炎（PT-NANBH）的主要病原1。與乙型肝炎病毒（HBV）感染的臨床結局不同，HCV感染之后，高達80%的患者轉為慢性感染，慢性丙型肝炎（CHC）如不進行及時和正確的抗病毒治療，相當比例的患者會發展為肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），產生嚴重的臨床后果2。與慢性乙型肝炎（CHB）相比較，CHC患者抗病毒治療的效果要好很多，因此，只要是診斷了CHC，只要有抗病毒治療的適應證，對于CHC患者來說都應進行積極正確的抗病毒治療3。熟悉CHC臨床抗病毒治療臨床

2、研究發展的歷程和重大事件，有助于我們理解CHC抗病毒治療的進展，有助于我們更好地運用臨床研究結果，提高CHC臨床抗病毒治療的療效。一、慢性丙型肝炎抗病毒治療的三個階段CHC抗病毒治療臨床研究的發展，根據一些重要的臨床研究階段性標志，可以分成標準治療方案形成階段、應答指導的治療階段、丙型肝炎特異性治療階段等三個階段。這是一種人為的分成不同階段的方法，為了臨床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。（一）標準治療方案形成階段干擾素（IFN）應用到CHC的抗病毒治療中是第一個里程碑。在IFN用于CHC臨床抗病毒治療的初期階段，探索了半年的療程和一年的療程，最后發現一年的療程效果會更好一些。利巴韋林（RB

3、V）與IFN的聯合治療是CHC抗病毒治療發展的第二個里程碑。近年來，聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）的上市以及與RBV聯合方案的形成，是CHC抗病毒治療的第三個里程碑4。到目前為止，PEG-IFN聯合RBV仍然是國際上公認的CHC的抗病毒治療的標準方案5。在標準治療方案的形成過程中，這三個里程碑無疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治療臨床研究的演變過程，使我們認識到，對于CHC患者來說，我們應該更加積極地治療CHC患者，更加注重RBV聯合治療方案的重要性。只要條件允許，我們要積極推薦PEG-IFN和RBV聯合治療的方案6。（二）應答指導的治療階段在CHC臨床治療方案的形成過程中，不難發

4、現CHC抗病毒治療的臨床療效引人注目。CHC患者PEG-IFN與RBV聯合治療的標準方案，CHC患者的持續病毒學應答（SVR）可以達到61%65%。這是CHB患者抗病毒治療效果難以比擬的。在這個基礎上，也很容易理解約35% 的CHC患者的療效還沒有完全解決。于是，針對這部分患者的臨床研究進展很快。其中之一就是提高劑量的方案，包括提高PEG-IFN的用藥劑量和提高RBV的用藥劑量。對于部分復發（relapse）和無應答（non-responder）的患者，通過提高用藥劑量可以提高SVR。其次是延長療程。第三是小劑量維持治療。目前IFN是CHC唯一的有效治療，但HCV相關的LC患者，尤其是失代償L

5、C患者，應用標準劑量的IFN會產生嚴重的不良反應和后果，甚至危及患者的生命。因此，探索了小劑量維持治療的方案，這一點反映了HCV對于IFN的治療是相對敏感的。因為相當比例的患者，對于小劑量的IFN仍然具有一定水平的應答。無論是PEG-IFN-2a還是PEG-IFN-2b，都有成功的臨床研究結果7。PEG-IFN-2a的HALT-C和PEG-IFN-2b的EPIC3等臨床研究的結果都證實了這一觀點。最后是應答指導的治療（RGT）概念的形成8。在分析治療過程中影響最終SVR的因素中，發現經過PEG-IFN聯合RBV治療之后，HCV RNA低于檢測低限后維持治療的時間是一個非常重要的因素。結合達到快

6、速病毒學應答（RVR）患者的SVR最高這一結果，臨床專家推想，如果根據個體化的治療原則，不同的患者采用不同的療程，保持HCV RNA低于檢測低限以下后再維持治療44周，可能會取得更好的SVR，事實也得到了臨床研究的證實。（三）丙型肝炎特異性治療階段無論是IFN、RBV還是兩者的聯合治療方案，相對來講都是CHC的非特異性的抗病毒治療。因為IFN、RBV都不是CHC的特異性治療藥物。隨著對HCV生活周期的研究不斷深入，針對NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑進展最快。Vertex公司的特拉普韋（Telaprevir）8和先靈葆雅公司的寶賽普韋（Boceprevir）9是進

7、展最快的兩種藥物，在國外都已經進入到了期臨床研究階段。但是，從目前獲得的臨床研究資料來看，將來會有更為有效的小分子抑制劑藥物的出現，而且作用的環節，也不僅僅限于NS3、NS5B、這兩個靶位點上。HCV與親環素A（cyclophilin A）之間的相互作用是其生活周期中重要的環節11，作用于這一環節的藥物德彪-025（Debio-025）是一種沒有免疫抑制作用的環孢素類藥物，臨床上也證實德彪-025具有顯著的臨床療效。這些小分子都是針對HCV病毒的特異性治療。隨著這些小分子藥物的逐步上市，CHC臨床抗病毒治療隨即就進入到特異性治療階段，即丙型肝炎特異性靶向抗病毒治療（specifically t

8、argeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT-C）階段。二、慢性丙型肝炎抗病毒治療的關鍵問題（一）慢性丙型肝炎的抗病毒治療應更加積極慢性HCV感染引起的CHC，只要診斷明確，有臨床抗病毒治療的適應證，都要進行積極的抗病毒治療。因為不進行抗病毒治療，部分患者會持續進展，發展為LC、HCC、LF等嚴重的終末期肝臟病，甚至導致臨床的死亡；另一方面，經過正確及時的抗病毒治療以后，相當比例（65%左右）的CHC患者能夠取得SVR。CHC的抗病毒治療，不僅是需要進行抗病毒治療的，而且也能取得較好的臨床療效，甚至部分患者可以臨床治愈2。因而CHC的抗病毒治療應

9、該采取更為積極的態度。（二）基因分型是制定標準治療方案的重要依據對于CHC的PEG-IFN聯合RBV的標準治療方案來說，影響療效的基線因素很多，但最為重要的影響因素還是HCV的基因分型。HCV基因分型結果是影響CHC最為重要的基線因素。根據HCV基因分型結果，確定基因1型的CHC患者的療程為1年，RBV的用藥劑量是高劑量，才能確保治療的效果，取得滿意的SVR；對于基因2、3型的CHC患者的療程為半年，RBV的用藥劑量是低劑量，就能確保治療的效果，取得滿意的SVR5。對每一例CHC患者來說，如果沒有HCV基因分型的結果，抗病毒治療的療程、RBV的用藥劑量的確定，都將是盲目和不負責任的。（三）丙型

10、肝炎病毒的既往感染到目前為止，還沒有足夠的證據表明存在著HCV的攜帶者這一概念。這一點與HBV感染狀態有著顯著的差別。如果抗-HCV（+）、HCV RNA（），則認為屬于HCV既往感染。這部分人群不應該進行抗病毒治療，因為這部分人群體內不存在HCV的感染12。有部分人群抗-HCV（+）、HCV RNA（），但ALT水平升高，應積極尋找引起ALT水平升高的原因，不能武斷認為都是HCV感染引起的，因而也不建議盲目進行抗病毒治療。（四）慢性丙型肝炎的肝損傷特點慢性HCV感染一般是比較溫和的，極少見到HCV感染引起急性肝衰竭（ALF）的臨床病例。30%的CHC患者ALT水平可以一直維持在正常范圍，40

11、%（包括正常ALT的CHC患者）的CHC患者ALT水平始終在2倍正常值上限（ULN）以下。與HBV慢性感染者不同，在CHC患者中，不存在HCV病毒攜帶者，也不存在所謂的免疫耐受狀態，即使ALT水平正常，只要是HCV RNA（+），都要按照CHC進行診斷，積極進行規范的抗病毒治療13。這一點非常突出。不能把HBV感染者關于免疫耐受期患者暫不予抗病毒治療的處理原則，不加區別地套用在HCV感染者的臨床處理中。（五）利巴韋林聯合治療的重要性在CHC標準治療方案的形成過程中，第二個里程碑就是RBV聯合治療的方案。RBV引入到CHC抗病毒治療中是一個重大的進步，使得CHC抗病毒治療的SVR提高了30個百分

12、點。無論是IFN還是PEG-IFN，如果不與RBV聯合，其SVR就會大幅度下降14。這一點部分臨床醫師認識得不夠，需要特別加強學習。如果因為臨床醫師沒有充分重視這一點，疏忽了RBV的聯合治療，降低了CHC的SVR，這是不能原諒的。在CHC的抗病毒治療中，一定要重視聯合RBV的重要性。（六）早期病毒學應答的預測價值在CHC抗病毒治療過程中根據HCV RNA下降的動力學特點，提出了一系列的概念，早期病毒學應答（EVR）就是指CHC患者在抗病毒治療過程中，第12周時HCV RNA低于檢測低線或者下降幅度較基線水平有2 log10或以上的下降。EVR對于CHC患者的SVR具有很好的預測價值。但是我們應

13、該更加重視EVR的陰性預測價值。如果CHC患者在抗病毒治療過程中不能取得EVR，那么即使完成了48周的全部療程，獲得SVR的幾率就會小于3%15。換句話說，如果不能取得EVR，將來取得SVR的幾率微乎其微，建議停止治療，避免不必要的資源浪費，避免患者承受無謂的藥物不良反應。因此，要特別強調EVR的陰性預測價值，避免不必要的治療。（七）應答指導的治療原則根據RGT的原則，根據個體化治療的原則，對于每一個患者來說，在進行抗病毒治療過程中，保持HCV RNA低于檢測低限，再維持治療44周，可以大幅度提高CHC的SVR。這一點應該在臨床實踐中受到重視并進行推廣。對于基因1型患者來說，應用PEG-IFN

14、-2b和RBV聯合治療，只要堅持HCV RNA達到檢測低限以下，在維持治療44周，就可以大幅度提高SVR。對于延遲應答的患者來說，即治療后1624周HCV RNA低于檢測低限的患者，SVR的比例可以從9%提高到78%16。（八）慢性丙型肝炎特異性治療階段的到來由于針對HCV生活周期關鍵環節的小分子抑制物的臨床研究取得令人鼓舞的結果，CHC逐步迎來了STAT-C的時代。雖然特拉普韋和寶賽普韋期注冊臨床研究結果逐步揭曉，CHC臨床治療的療效進一步得到了提高，但這不是CHC研究的終點。隨著更多的新藥研究取得進展，更多的臨床治療方案的研究進展，CHC臨床抗病毒治療的研究還會繼續向前邁進。參 考 文 獻

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