1、美FDA新的藥品工藝驗證指南草案摘要2008年11月中旬，美FDA推出了新的工藝驗證指南草案（以下簡稱指南草案）。隨即，這項草案成為業界關注的焦點。指南草案共分七章，勾勒出的一般原則與方法，將是FDA進行工藝驗證的恰當要素。這些工藝被用于生產人用藥物、獸藥、生物和生物技術產品、制劑產品與活性藥物成分（API或藥用物質）、復合產品（藥物和醫療設備）中的藥物成分類別的藥品。此次的指南草案與上一個版本工藝驗證的一般原則指南（1987年指南）不同的是，沒有針對具體的工藝驗證進行規范，而是將ICH（國際人用藥品注冊和醫藥技術協調會議）-Q8（藥物研發）、Q9（質量風險管理）與Q10（制藥質量體系）的理念

2、整合到了新的指南中。其中最大的變化是，將整個驗證過程分成了工藝設計、工藝確認、持續工藝核實3個階段，制藥企業需要在目前驗證管理的基礎上，將前期研發、中試階段的數據進行分析整理，作為驗證的一部分或作為對第三階段驗證的支持。同時，指南草案將工藝驗證活動與產品生命周期概念以及現有的FDA指南進行了調整，將產品與工藝開發、商業生產工藝的確認以及保持工藝在日常商業生產中處于受控狀態連接在一起。指南草案還明確，工藝驗證對于藥品生產來說是一個法定的、強制性的要求。指南草案傳達了FDA關于工藝驗證的現行思考，特別是提供了關于在藥品生產中使用先進技術，以及實施現代風險管理和質量管理體系的工具和概念。當正式公布后

3、，該指南將取代1987年的指南。所有的藥品生產企業都可以將這些原則與方法用于生產工藝的驗證。本版刊登的是FDA新的工藝驗證指南草案的主要內容，雖然該指南還僅是草案，但對于不斷開拓國際市場的我國藥企來說，其理念很值得重視，利于未雨綢繆。工藝驗證的法規要求藥品（制劑與其成分）的工藝驗證是食品、藥品與化妝品法案之501（a）（2）（B）節規定的一個法定的、強制性的要求，其規定如下：“某一藥品如果在其生產、加工、包裝或持有中所使用的方法、設施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求來操作或管理，從而不能保證藥品符合本法規所要求的安全性、鑒別、含量并符合其聲稱的質量與純度特性，該藥品將被視為偽

4、劣藥品”。FDA法規描述的cGMP即是21CFR的210與211部分。cGMP的第210和211部分對工藝驗證進行了一般性和特殊性的要求。其中的§211.100（a）提供了工藝驗證的基礎，其指出，“應當有設計的、書面的、用于生產與工藝控制的程序，用以保證其聲稱或代表擁有的藥品鑒別、含量、質量和純度”（重點強調）。該法規要求生產企業設計一個能使產品符合這些特質的工藝，包括操作與控制。在工藝驗證中，產品質量意味著產品性能在批與批之間、單位與單位之間是一致的。許多產品為單一來源或涉及復雜的生產工藝。驗證還提供了另一種保證，即工藝被適度地保護，遠離了可能會影響生產產量的變異性來源，產量的損失

5、可能會造成市場供應問題，進而影響到公眾健康。cGMP法規還界定了驗證的不同方面。第211.110（a）節“應該建立，以便監控產品的輸出，并對有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生產工藝的性能進行驗證”（重點強調）。即使是精心設計的工藝也必須包括中間工藝控制程序，以保證最終成品的質量。cGMP法規要求，批樣品代表的是所分析的批號參見§211.160（b）（3），取樣計劃可帶來統計上的信心§211.165（c）與（d），即該批符合其預定的規格標準§211.165（a）。第211.110（b）提供了在建立中控標準時要遵守的兩個基本原則：第一項，“中間物料的規格標準應該

6、與最終產品的規格標準相一致”，相應地，對中間物料應當進行控制以確保成品能符合其要求的質量；第二項原則進一步要求中控標準“應該來自于先前可接受的工藝平均值及可能的工藝變量估計，而且應該用合適的統計方法進行確定”。這項要求部分地確立了生產企業分析工藝性能并控制批與批之間變異的必要性。cGMP法規中同樣描述并定義了與過程設計、開發與維護相關的活動。第211.180（e）要求，產品性能與生產經驗的資料和數據要進行定期審核，以確定是否與已經批準的工藝有任何變更。產品性能的持續反饋是工藝維護的本質特點。此外，cGMP法規還要求生產藥品的設施應當有合適的尺寸、材質以及布局以利于適當地操作（21CFR211.

7、42）。設備必須是適當的設計，足夠的尺寸，并適當地布局以方便其預定的操作用途（21CFR211.63）。自動化、機械以及電子設備必須根據書面程序進行校驗、檢查或核實，以便保證其合適的性能。總之，cGMP法規要求應當對生產工藝進行設計和控制，以確保工藝中間物料與成品滿足其預定的質量標準，而且應當一貫如此。對相關企業的建議1.工藝驗證的一般考慮在產品生命周期的各個階段，旨在捕捉科學知識的良好的項目管理與歸檔將使得工藝驗證更加有效和高效率。這些慣例應確保統一收集并評估有關工藝信息，減少對多余信息的收集與分析，在后面的產品生命周期里加強利用這些資料。建議以整合團隊的方式來進行工藝驗證，其中包括來自于各

8、個不同的專門學科（包括工藝工程、工業藥學、分析化學、微生物學、統計學、生產和質量保證）的專家。項目計劃以及來自于高級管理層的全力支持是必不可少的成功要素。在整個產品生命周期中，可以開展各種研究以便發現、觀察與之關聯或確認有關的產品和工藝的信息。所有研究應該按照可靠的科學原則進行策劃、實施并妥善記錄，并且應當按照在適當的產品生命周期階段建立的書面程序進行審批。2.產品生命周期里工藝驗證的階段與活動第一階段工藝設計：a. 建立和捕獲工藝知識與理解工藝設計是定義商業化生產工藝的活動，這個工藝將反映在主生產和控制記錄里。這個階段的目標是設計一個適合于日常商業化生產的工藝，能夠始終如一地生產出滿足其關鍵

9、質量屬性的產品。一般來說，早期工藝設計實驗不需要在cGMP條件下進行。當然，應當按照合理的科學方法和原則，包括良好的文件規范來實施。該建議與ICH-Q10工業指南“制藥質量體系”是一致的。各種決策以及控制依據應該充分地記錄歸檔并進行內部審核，以便核實和保存其價值，從而在以后的工藝與產品生命周期里使用。當然也有例外的情況。例如，清除病毒與雜質的研究會直接影響藥物的安全性，即便是小規模地實施，也應當在cGMP條件下進行。質量部門應當參與這些研究，如同在典型的商業化生產中一樣。產品開發活動為設計階段提供了關鍵的數據，如預定的劑型、質量屬性以及一般的生產途徑。從產品開發階段得到的工藝信息在工藝設計階段

10、可以作為杠桿。當然，其是否能全部在商業化生產中作為典型的輸入變量一般是不可預測的，應考慮商業生產設備的功能性和限制性，以及生產中設定的不同成分批號、不同生產操作者、不同環境條件以及不同計量系統所帶來的變異的情況。同時，可設計代表商業化工藝的小試或中試規模的模型來評估這些變異。能否設計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法取決于所獲得的工藝知識。實驗設計（DOE）研究可以幫助開發工藝知識，它通過揭示相互關系，包括在可變輸入（例如成分特性或工藝參數）與結果輸出（例如中間物料、中間體或成品）之間多種因素的相互作用來進行。風險分析工具可用于篩選DOE研究中的潛在變量，實現以最小化的實驗總數來獲取最大

11、化的知識。DOE研究結果可以作為建立未來的成分質量、設備參數以及中間物料質量屬性范圍的依據。其他活動，如實驗室規模或中試規模的實驗或證明，可以對某些特定條件進行評估，并對商業化工藝的性能進行預測。這些活動還可以提供能夠用于模仿或模擬商業化工藝的信息。計算機化或模擬某些單元操作及其動態，能提供對工藝的理解并避免商業化規模的問題。重要的是要了解這些模型能在多大程度上代表商業化工藝，包括任何可能存在的不同，因為這可能會對來自于這些研究信息的相關性有影響。至關重要的是，要把這些了解產品的活動和研究記錄在案。檔案文件應當能反映出對工藝進行決斷的基礎所在。例如，生產企業應當記錄針對某一單元操作進行研究的變

12、量以及為何將它們標記為重要變量的基本原則，這些信息在隨后的工藝確認及持續的工藝核實階段也是有用的，尤其是當進行設計修正或對控制戰略進行優化或變更的時候。b. 建立工藝控制戰略工藝知識與理解是為每個單元操作與工藝整體建立一個工藝控制方法的基礎。工藝控制戰略可以設計用來減少輸入變異，在生產中調整輸入變異（并以此減少對輸出的影響），或將兩種方法結合起來。工藝控制關注變異性以確保產品質量。控制可以由對重要工藝點的物料分析及設備監控來構成。相對于輸出質量來說，這種設計可保證操作維持在目標方向并受控。需要注意的是，下列情況下，通過操作限度和中間工藝監測對工藝的控制是必不可少的：由于取樣或檢測的限制，產品的

13、屬性不容易被檢測（例如病毒的清除或微生物污染）；當中間體和產品不能夠高度特征化，已經定義的質量屬性不能夠被識別，這些控制應包括在主生產與控制記錄里參見21CFR 211.186（a）與（b）（9）。更先進的戰略，如過程分析技術（PAT），使用及時的分析與控制回路來調整工藝條件，可使輸出保持不變。這種類型的生產系統可以提供更高程度的工藝控制。在PAT戰略中，工藝確認的方法將不同于其他的工藝設計。關于PAT工藝的進一步信息可以在FDA的PAT工業指南“創新的醫藥開發、生產及質量保證框架”（A Framework for Innovative Pharmaceutical Development，

14、Manufacturing， and Quality Assurance）中找到（可查http：//cder/guidance/index.htm）。已經計劃的商業化生產與控制記錄（包含操作限度與工藝控制的總體戰略），應轉到下一階段進行確認。第二階段工藝確認：在工藝驗證的工藝確認階段，工藝設計被確認為能夠進行重復性的商業化生產。這個階段有兩個要素：設施設計、設備與公用系統的確認，以及性能確認（PQ）。在這一階段，必須遵守符合 cGMP的程序，而且在商業化銷售前成功地完成本階段也是必要的。本階段所生產的產品如果是可接受的，則可予以放行。a.設施設計、公用系統與設備的確認某一

15、生產設施的正確設計，參見cGMP法規21 CFR 211之C部分的“建筑和設施”一節。至關重要的是，要采取行動以保證適當的設施設計以及在PQ之前的試車調試。所開展的用以證明公用系統及各個設備適合于其預期用途而且運行正常的活動，在指南草案中被稱為是“確認”。這些活動一定要先于產品的商業化規模生產。公用系統與設備的確認一般包括以下活動：基于是否適合于其特定的用途，選擇公用系統與設備的建造材料、操作原則以及性能特征。核實公用系統與設備是否已按照其設計標準進行安裝（例如用適當的材料按設計建造，正確地連接和校驗）。核實公用系統與設備的操作是否按工藝要求在所有預期的操作范圍進行操作。這應包括在負荷中挑戰設

16、備或系統的功能，將其與日常生產中的預期相比較。還應包括干預、中斷以及重啟功能，正如日常生產中期望的那樣。操作范圍應滿足日常生產中一旦需要即可使用的能力。公用系統與設備的確認可以作為單一的方案或整體項目方案的一個部分。這個方案應當考慮使用的需要，而且能夠結合風險管理來區分某些活動的優先次序，并能辨識確認活動中性能與文檔的投入水平。該方案應當辨識：所用的研究或試驗；用來評估結果的適當標準；確認活動的時間限定；責任；用于歸檔或審核該確認的程序。該方案還應包括公司對變更進行評估的要求。確認活動應記錄在案，撰寫報告進行總結，并有與接受標準對照的結論。質量控制部門必須審核并批準該確認的方案與報告（21CF

17、R 211.22）。b.性能確認方法PQ是第二階段工藝確認的第2個要素。PQ將實際設施、公用系統、設備（每件為已確認好的）以及訓練有素的人員與商業生產工藝、控制程序以及各種成分結合在一起來生產商業化批號的產品。一個成功的PQ將會確認工藝設計并證明商業化生產工藝已按預期實施。這一階段的成功是產品生命周期的重要里程碑，它需要在生產企業開始商業化銷售之前完成。決定開始商業化銷售應該從商業化批次中得到數據的支持。從實驗室和中試研究中得到的數據可以提供額外的保證。PQ的方法應當基于成熟的科學知識以及生產企業對產品及工藝的總體理解水平。應使用從相關研究中累積的數據（例如設計的實驗、小試、中試及商業批次）來

18、建立PQ的生產條件。例如，為了對商業化工藝有足夠的了解，生產企業需要考慮規模的影響。當然，如果有其他的數據可以提供保證，探索完整的商業化規模的操作范圍也不總是必須的，十分相似產品和工藝的先前可信的經驗也可加以考慮。此外，建議公司采用客觀方法（如統計圖表分析，只要是可行和有意義的），來實現充分的保證。大多數情況下，PQ將會有一個更高標準的取樣、額外的測試以及更嚴格檢查的工藝性能。監控和檢測的水平應足以確認在加工批號產品的質量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進行的更嚴格的審查，應該貫穿于工藝核實的全過程。對于一些物料如樹脂柱或分子過濾介質，可在多大程度上進行重復使用且對產品質量沒有不良影

19、響，可在相關的實驗室研究中進行評估，其使用壽命應該通過商業化生產中持續的PQ方案進行證實。使用PAT的生產工藝可以保證有一個不同的PQ辦法。這種工藝被設計成對中間物料的屬性進行實時測定并及時控制回路來調整工藝，以便工藝保證所設計的輸出物料的質量。該工藝設計與工藝確認階段應該聚焦于測量系統和控制回路。無論如何，目標是一樣的：建立科學的證據證明工藝可以重現并能始終如一地提供優質產品。c.性能確認方案一個規定了生產條件、控制、檢測及預期結果的書面方案在工藝驗證的這個階段是必不可少的，建議該方案應探討：生產條件，包括操作參數、工藝限度以及成分（原材料）的投入。待收集的數據，以及何時、怎樣對其進行評估。

20、每一個重要工藝步驟應做的檢測（中間控制、放行和特性）以及驗收標準。每一單元操作與產品屬性的取樣計劃，包括取樣點、樣本數量以及取樣頻率。樣本數量應足夠，以便提供充分的批內 與批和批之間質量統計的依據。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關的風險分析之上。這個階段的取樣應該比典型的日常生產中的取樣更廣泛。工藝能始終生產出優質產品的判定標準應包括以下內容：用于分析所有已采集數據的統計方法的描述（例如用于定義批內及批和批之間變異性的統計圖表分析法）。解決預期條件偏差的規定以及對不符合數據的處理。對于PQ項目而言，如果沒有證明文件和科學基礎上的判定，數據不應被排除于進一步的考慮之外。設施的設計

21、與公用系統和設備的確認、人員培訓與資質以及物料（原材料與容器/密閉材料）來源的核實這些如果先前沒有完成的話。檢測工藝、中間體與產品所使用分析方法的驗證狀態。適當部門與質量部門的審核與批準。d.方案實施與報告方案只有經過所有的適當部門包括質量部門的審核與批準后方可實施。偏離既定的方案，必須按照方案中既定的程序或規定進行處理。這種偏離在實施前也必須經過所有適當的部門以及質量部門的批準（§211.100）。必須遵循商業化生產工藝與常規程序§§ 211.100（b）和211.110（a）條。PQ批號的產品應當是在正常條件下，由那些預期的日常實施每一步單元操作的人員來生產。

22、正常操作條件應包括公用系統（例如空氣處理和水凈化）、物料、人員、環境和生產程序。方案完成后，記載和評估書面方案執行情況的報告應當及時完成，該報告應：討論并相互參照方案的各個方面。按照方案的規定，匯總所收集的數據并進行分析。評價任何意料之外的觀察結果以及方案中沒有規定的額外數據。總結和討論所有生產中的不符合項，如偏差、異常檢測結果或其他的與工藝有效性相關的資料。充分、詳細地描述對現有程序與控制方法所采取的任何糾正行動或變更。明確地陳述結論，說明數據是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠受控狀態。否則，該報告應闡明在能得出這樣一個結論前還應當做些什么。該結論應該建立

23、在有證明文件的判定理由之上。考慮到從設計階段到工藝確認階段所獲得的整個知識及信息的匯編，這種理由也是批準該工藝并放行該驗證批次產品所需的。包括所有適當的部門與質量部門的審核與批準。第三階段持續工藝核實：驗證中第三階段的目標是持續保證工藝能保持在商業化生產中的受控狀態（即驗證的狀態）。完成這個目標至關重要的是要有一個或多個系統，用來探測與所設計工藝的非計劃性的偏離。恪守cGMP要求，尤其包括收集與評估關于工藝性能的信息和數據，將可得到漂移模式的探測工藝。評估應確定是否必須采取措施以防止工藝因漂移而失去控制§211.180（e）。必須建立一個持續的程序來收集和分析與產品質量相關的產品與工

24、藝數據§ 211.180（e）。所收集的數據應包括有關的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質量數據。這些數據應進行趨勢統計并由經過培訓的人員進行審核。所收集的信息應該能夠證明產品的關鍵質量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態。建議由統計專家或經過充分培訓的人員來開發制定用于衡量與評價工藝穩定和工藝能力的數據收集方案、統計方法和程序。程序中應說明如何進行趨勢分析和計算，還應當防止對單一事件以及不能探測工藝漂移的過度反應。應當收集生產數據以便評估工藝的穩定性與工藝能力。質量部門應當審核這些資料。如果做法得當，這些努力能夠識別出工藝或產品的變異性，這些信息可以用來警告生產企業對該工藝

25、加以完善。好的工藝設計與開發應該能預見重要的變異來源，并建立適當的檢測、控制或緩和戰略，以及適當的報警與行動限度。當然，某一工藝可能會遭遇到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探測到的或該工藝以前沒有暴露出來的。許多工具和技術，某些統計以及其他更多定性的方法，可用于探測變異，識別它，并確定其根本原因。建議生產企業使用一切可行的定量、統計的方法。詳細檢查批內與批間的變異，以此作為一個全面的“持續工藝核實”項目的一部分。應在工藝確認階段已經建立的水平上進行持續監測或取樣，直到獲得足夠的數據用以評估顯著性的變異。一旦發現了變異，取樣或監測應當調整至統計學上適當的、有代表性的水平。工藝變異應當進行定期評

26、估，取樣或監測也應作相應調整。變異也可通過及時評估缺陷投訴、OOS數據、工藝偏差報告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良事件記錄發現。應當鼓勵生產線操作人員與質量部門工作人員提供工藝性能的反饋信息。對操作者的錯誤也應當進行追蹤，以便評估培訓計劃的質量，辨識操作者的執行問題。查看潛在的批記錄、程序或工藝改進，都將有助于減少操作者的錯誤。質量部門可定期與生產人員會面以便評估數據，討論可能的工藝趨勢或漂移，并協調對生產操作錯誤的糾正或后續行動。本階段收集到的數據可以為工藝改進和優化提供思路，比如通過改變操作條件（范圍與控制點）、工藝控制、成分或中間物料特性，來改進優化工藝。對于計劃變更的描述

27、，變更的理由，實施計劃以及實施前質量部門的批準，都必須記錄在案（21CFR211.100）。基于其對產品質量的重要性，對其修改可能需要實施額外的工藝設計與工藝確認活動。設施、公用系統及設備的維護是確保一個工藝保持其受控狀態的另一個重要方面。一旦建立，該確認狀態必須通過例行監測、維護與校驗程序和時間表來保持（21CFR第211部分之C與D）。這些數據應當進行定期評估，以確定是否需要重新確認以及重新確認的程度。維護和校驗的頻率應根據這些活動的反饋信息進行調整。性能確認批次的同步放行大多數情況下，PQ方案需要在產品商業化銷售之前完成。特殊情況下，PQ方案可以設計成在方案完成前來放行PQ的批次用于銷售。關于生產工藝的結論應在方案完成并對數據進行全面評價后做出。FDA希望盡量少使用同步放行。同步放行可能適合于那些由于產品的有限性需求（如罕用藥、孤兒藥）之故而不經常使用的產品的工藝，每批必須是很小批量的工藝（例如放射性藥物，包括正電子發射斷層顯像藥物），以及生產醫學上必需的藥物來緩解供應短缺的產品的工藝，這些應與官方進行協調。當必須使用時，同步放行應