1、Technology changes life-科技改變生活 中藥生產過程 及先進系統(tǒng)構建Technology changes life-科技改變生活中藥生產過程及先進系統(tǒng)構建-浙江大學現(xiàn)代中藥研究所 教授 博士生導師-蘇州浙遠自動化工程技術博士目錄Technology changes life-科技改變生活p 中藥提取自動化解決方案p 計算機化系統(tǒng)驗證服務p 過程分析及在線質量p 中藥生產管理及系統(tǒng)p 簡介及典型案例明德弘藥College of Pharmaceutical SciencesABCD計算驗證：根據新版GMP要求(ISPE, PQLI,GAMP5)，完成自動化系統(tǒng)計算機認證解決

2、方案，并整理的驗證文檔。自動化設計原則Technology changes life-科技改變生活本方案結合中藥工藝流程，實現(xiàn)提取、雙效濃縮、濃縮、醇沉、精餾和調配等自動，完成系統(tǒng)構架網絡設計、工藝流程設計、方案和過程設計 ，并體現(xiàn)以下主要原則。全程與實時放行：各模塊之間以工藝規(guī)依據，遵循實時放行原則（如提取時間結束后放行至出液，提取液儲罐儲存提取到一定液位放行至濃縮），實現(xiàn)整條生產線全過程。單元工藝模塊化設計：對每個品種所包含的單元工藝進行模塊化設計（提取模塊、濃縮模塊、 醇沉模塊、調配模塊、精餾模塊）。單品種單線原則：方案按照單品種生產工藝規(guī)程運行設計，品種與方案相對應。提取自控系統(tǒng)網絡結

3、構提取自動化技術方案內容Technology changes life-科技改變生活n 技術設計內容Ø 帶點工藝流程圖CADn 關鍵和工藝方案Ø 提取生產線(提取、濃縮、精制)Ø 帶Ø平面布局圖CAD選型設計Ø CIP系統(tǒng)Ø 系統(tǒng)硬件及網絡結構n 設計理念及原則Ø 實時放行檢測RTRTØ 生命周期實施PQLIØ 基于風險管理的CSVØ 精餾和調配系統(tǒng)n 工藝理解及合理化建議Ø 關鍵質量屬性、關鍵Ø 模塊化設計Ø 人工干預、人機交互點中藥生產過程 自動化Technol

4、ogy changes life-科技改變生活提取自控方案濃縮自控方案 藥品品名、生產批次 提取溶劑的精確計量和 提取溫度均勻 浸泡時間 加熱升溫（速率）和煎煮溫度 藥品生產批次 濃縮真空平衡穩(wěn)壓 （排除受液器排液對系統(tǒng)真空的影響） 濃縮罐液位 、蒸發(fā)溫度 、真空度 、蒸汽夾套 、濃縮罐泡沫 出液及出液量精確計量 提取次數和提取時間 外循環(huán) 反堵料 罐底鎖、保險銷、罐底開啟裝置的聯(lián)鎖與保護 自動補液、濃縮罐受液罐自動排液 濃縮倒藥及終點 出液及自動 濃縮進液精確計量 濃縮過程蒸發(fā)能力精確計量和267此文件來自2013（第五屆）制藥工程國際論壇，267-PPT.indd 2672013/5/7

5、13:12:29CIP方案要點Technology changes life-科技改變生活點檢測0.2MPa，保證剪切力及效果流量量是表面積的6 8倍溫度 根據工藝要求站內設置一定溫度L/D 儀表閥門安裝交叉點L/D<3.0，保證清洗液到達表面并形成湍流方案 與生產工藝及實際操作的合理結合 的球合理目錄Technology changes life-科技改變生活p 中藥提取自動化解決方案p 計算機化系統(tǒng)驗證服務p 過程分析及在線質量p 中藥生產管理及系統(tǒng)p 簡介及典型案例明德弘藥College of Pharmaceutical SciencesABCD 自動化效果不但與硬件有關,還必須

6、要與業(yè)主的工藝密切結合, 同時還要與采用的匹配提取模塊自動提取工序自控Ø 投料Ø 定量加軟水(預熱Ø 浸泡時間定時Ø 提取溫度Ø 強制外循環(huán)Ø 揮發(fā)油收集方案Technology changes life-科技改變生活： 實現(xiàn)一次投料多次提取的生產流程自動)Ø 回流流量及回流液溫度Ø 出液Ø 堵塞及反沖Ø 排渣Ø濃縮模塊自動方案Technology changes life-科技改變生活包含主要濃縮、雙效濃縮、球形濃縮、刮板濃縮等，濃縮過程進料、濃縮、出料及冷凝液回收等四部分。

7、6; 藥液進料Ø 濃縮溫度Ø 物料體積Ø 真空度Ø 冷卻循環(huán)水溫度Ø 在線密度檢測及濃縮終點Ø 消泡Ø 一效二效倒料(雙效濃縮)Ø 乙醇回收(濃縮)Ø 受液器液位檢測及自動排液Ø 真空泵啟停聯(lián)動中藥生產過程 自動化Technology changes life-科技改變生活儲罐自控方案醇沉自控方案 醇沉溫度、液位自動 罐內監(jiān)測； 醇沉攪拌自動； 醇沉運行狀態(tài)顯示；與人身安全； 批次 進出藥 儲液罐液位 藥液量檢測 單體自動; 夾套保護 提取罐內保護 出料泵保護 閥門，泵開關反饋保護 提取罐的液位

8、高位反應罐自控方案公用工程參數自控方案 反應罐內、溫度檢測與 液位檢測與； 反應罐攪拌自動； 單體自動; 蒸汽主管監(jiān)測； 冷卻水母管、溫度監(jiān)測； 冷凍水母管、溫度監(jiān)測； 自來水母管監(jiān)測乙醇系統(tǒng)自控方案Technology changes life-科技改變生活回收蒸餾低濃度，連續(xù)進料、排廢，度95%以上。Ø 乙醇儲罐Ø 蒸餾溫度Ø 蒸汽Ø 蒸餾液位Ø 進液流量Ø 回流比Ø 乙醇濃度檢測Ø 冷卻水Ø 乙醇調配268此文件來自2013（第五屆）制藥工程國際論壇，267-PPT.indd 2692013/5/7

9、 13:12:35風險評估風險確認風險風險降低風險分風險評價析風險接受劑)射劑-非最終滅菌)劑-非最終滅菌,2012.5.24)必凈注射劑-非最終滅菌,2012.12.25)機驗證(固體制驗證(痰熱清注驗證(丹紅注射計算機驗證(血文件及驗證服務Technology changes life-科技改變生活n 計算機驗證小組符合GMP/cGMP對計算機系統(tǒng)驗證規(guī)范要求，在設計方案中充分考慮GMP驗證的需求，提供系統(tǒng)的需求定義（URS）、系統(tǒng)設計、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ） 等相關資料。中藥生產企業(yè)驗證文件Technology changes life-科技改變生活

10、6; 四川美大康提取車間計算Ø 上海凱寶提取車間計算機Ø 菏澤步長提取車間計算機Ø 天津紅日提取及水針車間序號計算 (DCS)驗證文件名稱1需求定義（URS）2風險分析報告2系統(tǒng)設計確認文件（DQ）3安裝確認文件（IQ）4運行確認文件（OQ）5性能確認文件（PQ）6DCS系統(tǒng)操作指導文件計算機驗證-法規(guī)和國際標準Ø 2010版GMP藥品生產質量管理規(guī)范Ø 歐盟GMP（附錄11）Ø ISPE(國際制藥工程學會)Ø GAMP5(生產自動化管理規(guī)范)Ø CSV(計算機化系統(tǒng)驗證)Technology changes li

11、fe-科技改變生活及系統(tǒng)驗證總體構架Technology changes life-科技改變生活1. 批生產 ；2. 連續(xù)過程處理 ；3. 空氣凈化系統(tǒng)；4. 水處理系統(tǒng)需求定義（URS）性能確認（PQ）設計確認（DQ）DCS控制系統(tǒng)p URS符合性評估p GMP符合性評估p 質量風險評估1. 系統(tǒng)安全性測試；2. 過程 功能測試；3. 功能測試；4. 互鎖功能測試；5. 數據存貯準確性測試；6. 斷點/恢復功能測試。運行確認（OQ）安裝確認（IQ）p 硬件文件p 文件p 其他（變更等） ABCD文件及驗證服務Technology changes life-科技改變生活A. 技術數據技術說明與

12、目錄計算（系統(tǒng)）驗證文件B. 使用說明（手冊）PLC系統(tǒng)操作指導文件軟硬件供應商手冊所使用程序的名稱、日期和版本硬件和的配置選擇系統(tǒng)的恢復程序C. 維護說明維護保養(yǎng)SOP（含預防性維護措施） 維護安全說明（安全手冊）D. 圖紙和零件表帶測點的工藝流程圖系統(tǒng)配置與內部接線圖橋架信號線分布圖機柜、安裝圖儀表閥門索引表儀表閥門安裝圖基于風險管理驗證流程n URS關鍵屬性CPPs、關鍵風險分析n 驗證CVSDQ、IQ、OQ、PQn 偏差分析n 風險識別n 風險評估報告n 系統(tǒng)回顧分析點關鍵部件的數據和供應商數據基于風險管理的驗證原則Technology changes life-科技改變生活Likel

13、ihood 可能性Risk Level 風險水平LMediumHigh 高中High 高MHHConsequenc e結果Medium 中LMHLow 低LLM中藥生產全程質量技術Technology changes life-科技改變生活 藥材質量評價醇沉過程料液攪拌過程 混合過程 結晶過程 1. 000. 900. 850. 800. 750. 700. 65水分特征波段10090807060504030201001.21.11.00.90.80.70.6取樣時間點/min紅花藥材水分含量丹參原產地鑒別阿膠質量快速鑒別乙醇濃度取樣時間點/min有效成分料液均一性7.57.06.56.05.

14、55.04.54.03.02.52.01.51.00.50.0-0.50 5 10 15 20 25 30number of reversals混合均勻度溶液中有效成分0. 953.50. 600. 550. 500. 450. 40實際值0.5值0.40 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 600. 35100008000 7000 6000 5000Wavenumber s ( cm- 1) 提取過程43.50.1A含固量（1st+line）1 20.083

15、2.521.510.50Rg10.060.040.0350.030.0250.020.0150.010.00500.0120.0100.0080.0060.0040.0020.000近紅外光譜分析技術bubble10predictedactual0.020500 20 40 60 80 100 120時間 (min)29 33 37 4 65 69 73 77樣品號-30 0 30 60 90 12030 40 50 60 0 50 100 150 200Volume, mLTime時間乙醇提取過程 逆流提取過程滲漉過程水提過程 提取終點快速 濃縮過程0.950.900.85BATCH C A

16、CTUAL PREDICTED0.800.750.700.650 20 40 60 80 100Time (min)有效成分變化密度變化乙醇濃度變化含水率變化 大孔樹脂純化過程700.05161412600.041086504030200.030.02344200.011001 2 3 4 5 6吸附過B程V0.000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 1 2 3 4 5Time/min柱體積（BV）吸附過程終點快速洗脫過程判洗脫斷終點快速C1 B近紅外測量值對照值山東中藥生產企業(yè)-濃縮過程Technology changes life-科技改變生活濃縮

17、過程改造取樣裝置丹紅濃縮過程原始近紅外光譜圖65水峰 排除432104000600080001000012000Wavenumbers (cm-1)總皂甙濃度 (mg/mL)% (?Y)濃度/gL-1Concentration, mg/mLConcentration/g/Lg/gSWater content (%)S.D.乙醇濃度/%HSYA/g·L-1STDEVAbsorbanceABCD 目錄Technology changes life-科技改變生活p 中藥提取自動化解決方案p 計算機化系統(tǒng)驗證服務p 過程分析及在線質量p 中藥生產管理及系統(tǒng)p 簡介及典型案例明德弘藥Colle

18、ge of Pharmaceutical Sciences在線超高效液相Technology changes life-科技改變生活在線近紅外光譜DCSModBus RS-485linkwirelessprint resultsNIR working stationTCP/IPBruker MATRIX-F FT-NIR analyzer Bruker Optics MPA FT-NIR analyzeroptic fiberon-lineoff-line聚焦光反射測量 、顯微成像聯(lián)用NIR analyzer extension extract powder extract condensed

19、 extractBase WorkshopNIR Analysis Center在線紫外光譜中藥生產過程復雜物現(xiàn)在線質量檢測技術國內首創(chuàng)，國際領先Technology changes life-科技改變生活創(chuàng)新點ð 實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模近紅外在線質量檢測與 ，具有反饋 生產價值；ð 開發(fā)了具有 知識產權的近紅外樣品在線預處理技術，提高光譜 性和模型精度；ð 國內首創(chuàng)中藥醇沉過程微成像在線質量 ，提高醇沉過程 水平；近紅外光譜技術微成像技術圖譜技術近紅外光譜分析技術Technology changes life-科技改變生活270此文件來自2013（第五屆）制藥工程國際論壇

20、，267-PPT.indd 2702013/5/7 13:12:49近紅外在線檢測系統(tǒng)將近紅外光譜分析技術引入血必凈注射液研究對象，實現(xiàn)對各質控指標的實時監(jiān)測。，采用偏最小二乘法建立提取過程的定量校正凈注射液提取過程在線質量 提供了實驗依提取過程，以川丹當混合提取過程和赤芍提取過近紅外光譜 與質控指標測定值之間的計算解實現(xiàn)提取過程各質控指標的快速檢測，為實現(xiàn)血指標近紅外模型及提取過程中的變化趨勢光譜計算結果顯示現(xiàn)儀場室山東中藥生產企業(yè)-濃縮過程8Technology changes life-科技改變生活0.860.680.8640.40.6420.20.420 5 1000.20 5 10樣

21、品號丹參素3.0 4.5 6.0Actual (mg/ml)樣品號原兒茶醛030.0 1.57.50.00.0 32 0.2 0.4 0.6 0.8Actual (mg/ml)3.02.52.01.51.00.52282.5 24202.010 5 10161.5 1281.00.50.00.00 5 10樣羥品基號紅花黃色素A0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0Actual (mg/ml)35302.090251.57520151.060100.5455樣品號 迷迭香酸0.5 1.0 1.5 2.0 2.5Actual (mg/ml)1009080706050400 5 10 15

22、 含20水率25 30 350 5 100 0 5 10Actual (mg/ml)45607樣5 品號 90Actual (%)山東中藥生產企業(yè)-醇沉過程Technology changes life-科技改變生活醇沉過程改造取樣裝置丹紅醇沉過程原始近紅外光譜圖5.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.04000乙醇特征吸收峰60008000Wavenumbers (cm-1)1000012000山東中藥注射劑企業(yè)-醇沉過程Technology changes life-科技改變生活2.22.01.81.61.41.21.00.80.70.60.50.405 10

23、 15 20 250 5 10 15 20 25 300.4980.3760.20.105 10 15 20 250 5 10840.58280780.476740.372700.2680 5 10 15 20 25 300 5 10 15 20 25中藥生產藥業(yè)-結晶過程Technology changes life-科技改變生活此外，研究建立了燈盞花 抗溶劑結晶過程溶液中燈盞花 濃度的近紅外在線分析模型，模型相 數為0.976，做到了抗溶劑結晶過程燈盞花 濃度曲線的快速 ，實現(xiàn)對燈盞花素抗溶劑結晶過程的在線 。此外，采用PVM-FBRM在線顆粒分析技術對結晶顆粒進行實時粒度分析。p 結晶工

24、藝自動化Technology changes life-科技改變生活濃縮過程 種質控指標校正集預測值與真實值比較圖六種質控指標近紅外模型預測值與測量值相關系數圖醇沉過程六種質控指標校正集預測值與真實值比較圖DSS (mg/ml)HSYA (mg/ml)Predict (mg/ml)PA (mg/ml)Predict (mg/ml)Predict (mg/ml)HSYA (mg/ml)DSS (mg/ml)RA (mg/ml)Predict (%)redict (mg/ml)P dict (mg/ml)PA (mg/ml)SaB (mg/ml)含水率 (%)alcohol (%)RA (mg/m

25、l)SaB (mg/ml)AbsorbanceABCD天津中藥生產藥業(yè)-提取過程Technology changes life-科技改變生活析必生產的通過對模型，據。各質控提取過程近紅外光譜在線流通池提近取紅提過外取程在線實時監(jiān)測各質控指標的6271此文件來自2013（第五屆）制藥工程國際論壇，267-PPT.indd 2762013/5/7 13:12:57山東中藥生產企業(yè)-大孔樹脂純化過程Technology changes life-科技改變生活以純化娑羅子提取過 具體研究對象，用娑羅子中七葉皂苷鈉的HPLC分析測定值作為參比，采用偏最小二乘法建立近紅外透射光譜的校正模型，快速測定了大孔

26、樹脂洗脫過程流出液中七葉皂苷鈉的濃度，實現(xiàn)了樹脂洗脫過程葉皂苷鈉濃度曲線的快速。 706050403020100R: 0.9886RMSECV: 2.91RPD: 6.06010 20 30 40 50 60 70HPLC (mg/mL)Batch 116050403020endstart10040 60 80 100 120 140time (min)HPLCPredict管理系統(tǒng)架構Technology changes life-科技改變生活先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活批管理 工藝流程合規(guī)化管理 生產執(zhí)行標準化管理ABCD (mg/mL)Pred

27、ict (mg/mL)ABCD目錄Technology changes life-科技改變生活p 中藥提取自動化解決方案p 計算機化系統(tǒng)驗證服務p 過程分析及在線質量p 中藥生產管理及系統(tǒng)p 簡介及典型案例明德弘藥College of Pharmaceutical Sciences中藥生產智能生產質量管理系統(tǒng)Technol-anges life生活功能模塊ð 生產 子系統(tǒng)；ð 批生產；ð 批生產報表子系統(tǒng)ð 配套工程 子系統(tǒng)；ð 生產故障管理子系統(tǒng)；ð 質量檢驗子系統(tǒng) 。技術優(yōu)勢ð 實時生產；ð 全程質量；

28、0; 生產故障；ð 數據統(tǒng)計分析比較；ð 數據的完整性不可更改性可追溯性 。管理系統(tǒng)技術Technology changes life-科技改變生活一個：l 以SCADA/多任務實時全局數據庫為；兩大平臺：l 基于語義的數據無縫集成平臺；l 過程知識管理和挖掘云平臺；三項特色：l 智能自適應；l 柔性可擴充；l 服務彈性化；272先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活 遵循GMP管理規(guī)范 生產過程優(yōu)

29、化 提高資產利用率 降低總體擁有成本（TOC） 生產分析驗證：批次分析 提高與追蹤：報表質量 提高整個企業(yè)生產率 生產性能完全可視化 減少手工勞動，完全無紙化生產 更快更準確的規(guī)劃決策功能框架Technology changes life-科技改變生活 ABCD先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活先進執(zhí)行系統(tǒng)Technology changes life-科技改變生活273-浙江大學蘇州工業(yè)技術Technology changes life-科技改變生活Ø 以浙江大學現(xiàn)代中藥研究所和浙江大學蘇州工業(yè)技術術依托,專業(yè)從事中藥現(xiàn)代化研究和中藥自動化工程

30、實施為技Ø 團隊已協(xié)助企業(yè)獲得多項 法改委和科技部 專項，已經承擔建設6改委專項,12項科技部新藥創(chuàng)制專項,近22條大型中藥自動化生產線Ø 目前已完成和正在實施的中藥提取自動化項目32個,近三年內實施 數量和質量均為國內第一,技術水平達到國內領先,部分項目達到國際 先進水平公司背景Technology changes life-科技改變生活浙江大學現(xiàn)代中藥研究所+躍制藥機械浙大遠躍為人類健康創(chuàng)一流藥學遠見鑄就價值 創(chuàng)新成就飛躍創(chuàng)新致遠浙大淵源ABCD 目錄Technology changes life-科技改變生活p 中藥提取自動化解決方案p 計算機化系統(tǒng)驗證服務p 過程分

31、析及在線質量p 中藥生產管理及系統(tǒng)p 簡介及典型案例明德弘藥College of Pharmaceutical SciencesTechnology changes life-科技改變生活工藝與裝備設計工程實施自動化工程設計多年的項目實施經驗自控程序編寫與調試浙江大學技術支撐 重點解決科研成果向工程化生產轉化，將分析技術、制藥工程裝備技術與中藥獨特的生產過程現(xiàn)代和等應用到中藥現(xiàn)代化的工程領域，以推動中藥質量和技術的發(fā)展，為廣大中藥企業(yè)提供獨特 解決思路與實施流程生產過程質量解決方案和數字化中試及工業(yè)化生產線優(yōu)化 生產工藝過程與創(chuàng)新 在線質量檢測與管理協(xié)助企業(yè)解決和攻關生產中的技術難題，充分利用

32、產學研資源結合企業(yè)品種，形成自有知識產權的專利技術，共同進行各級、省部科研項目和成果申報技術Technology changes life-科技改變生活Ø組建于2005年，現(xiàn)博士生6名，另有科研輔助Ø 主要研究方向1人，研究員2人，副教授3人，與在讀研究生30。 中藥生產過程在線質量 中藥生產自動化技術研究 中藥生產過程關鍵工藝及裝備中藥生產過程先進質量技術和解決方案的創(chuàng)新者Technology changes life-科技改變生活274Technology changes life-科技改變生活2012年沈陽藥機展Technology changes life-科技改變

33、生活2012年藥機展Technology changes life蘇州浙遠組織結構圖Technology changes life-科技改變生活蘇州浙遠自動化工程技術中藥自動化專業(yè)工程技術：85人Ø 項目經理： 12人；Ø 工程師： 8人；財 銷 技 工 安 采 市 培 創(chuàng)務售 術 程 裝 購 場 訓 新部 部 部部 部 部 部 部 部Ø 工程師：Ø 技術設計：Ø 安裝：32人；8人；25人。工程測試室中藥中試自動平臺化體驗館中藥自動化整體解決方案供應商 ABCD建設國內一流的中藥制藥工程技術研發(fā)平臺Technology changes life-科技改變生活p 浙江大學已投入2000萬元經費建成1000平米，國內一流的中藥制藥裝備及自動技術研發(fā)及中試試驗平臺奠定中藥自動化工程行業(yè)的領先地位數字化先進