1、慢性丙型肝炎病毒感染的診斷和治療         08-01-30 10:58:00     作者：顧煙直    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  丙型肝炎    丙型肝炎（以下簡稱丙肝）病毒作為非經(jīng)口傳播的非甲非乙型肝炎的主要病原于1989年得到確認。全世界大約有1.7億人為慢性丙肝病毒感染患者，其特征是導(dǎo)致不同程度的炎癥和肝臟的纖維化。部分慢性感染患者經(jīng)過2040年將發(fā)生進行性的肝臟損害以致肝

2、硬化及終末期肝病的各種并發(fā)癥。目前在發(fā)達國家，慢性丙肝感染是肝移植的首要適應(yīng)證，在未來1020年中慢性丙肝將繼續(xù)成為重要的健康和經(jīng)濟負擔。在此，對慢性丙肝病毒感染患者篩查、診斷和治療的標準做一概述，并介紹將來可能實施的治療方法。    1  丙肝病毒感染的流行和傳播    丙肝病毒不是經(jīng)腸道感染的，是由于黏膜暴露于被感染的血液或體液而傳播的。1992年對獻血者進行丙肝病毒抗體篩查前發(fā)現(xiàn)許多患者都有注射毒品或輸注血制品的歷史。注射毒品者血清抗體檢查陽性率大于80，這已成為發(fā)達國家近年來獲得性丙肝病毒感染的主要危險因素。在這些高

3、危人群中進行以社區(qū)為基礎(chǔ)的預(yù)防策略十分重要。在發(fā)達國家對獻血志愿者進行篩查已顯著減少了輸血相關(guān)性肝炎。而大多數(shù)發(fā)展中國家還沒有建立適當?shù)暮Y查程序，只有大約40的供血進行病毒檢測。職業(yè)傳播、母嬰傳播和性傳播也占近年來丙肝病毒感染的一部分。丙肝病毒在異性戀中的傳播少見，但仍要進行病毒的檢測以防萬一。    2  臨床過程和疾病進展    急性丙肝病毒感染通常是亞臨床經(jīng)過，慢性感染沒有可靠的預(yù)示因素。HCV的基因組結(jié)構(gòu)類似黃病毒屬和瘟病毒屬，1991年國際病毒命名委員會將其歸為黃病毒科，丙型肝炎病毒屬1。HCV基因組是一單股正鏈R

4、NA。病毒RNA多聚蛋白相對較小、病毒復(fù)制快速和高突變率均有助于產(chǎn)生病毒的遺傳異質(zhì)性，并能逃避宿主的免疫監(jiān)測，從而導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)生慢性感染。由于疾病進展是不斷變化的，動態(tài)肝活檢組織學(xué)評估盡管具有內(nèi)在的局限性，但仍是確定病情嚴重程度的唯一可靠方法。根據(jù)各種研究設(shè)計和模型預(yù)測肝纖維化進展的數(shù)據(jù)顯示，2030的患者歷經(jīng)2030年后可能進展為肝硬化。有許多國家，如日本，丙肝病毒血清陽性率已開始達頂峰，它們的慢性肝病相關(guān)并發(fā)癥如肝細胞癌的發(fā)生率亦逐步升高。雖然個體危險的決定因素和肝損傷的確切機制還不清楚，但已確定一些宿主和病毒的因素可影響疾病的進展。對宿主和病毒相互作用的更好理解有助于抗病毒治療或其他

5、主要針對導(dǎo)致疾病進展的最大危險因素的治療2。影響丙型病毒性肝炎病情進展和疾病轉(zhuǎn)歸的主要因素3見表1。表1  影響丙型病毒性肝炎病情進展和疾病    3  丙肝病毒感染的診斷    診斷丙肝病毒感染的方法包括血清抗體的檢測和分子技術(shù)檢測病毒顆粒。自動酶聯(lián)免疫測定可以檢測大樣本，主要用來初步檢測血液中的丙肝病毒抗體。在臨床實踐中，假陰性結(jié)果可能發(fā)生在免疫力低下患者或腎衰竭患者或冷球蛋白血癥合并丙肝病毒感染者。抗體陽性者需要用擴增的方法檢測丙肝病毒RNA。丙肝病毒RNA定量對抗病毒治療的反應(yīng)提供了重要的預(yù)示信息。抗體陽性

6、而丙肝病毒RNA陰性在臨床中也偶爾可見，這提示可能為感染清除；或者免疫檢測假陽性，可見于低危患者；或者間斷性低水平病毒血癥極少見。肝活檢對于炎癥壞死的程度和肝纖維化都能提供有用的信息，有助于抗病毒治療、評價預(yù)后、了解纖維化的進展情況以及評估脂肪變性、藥物誘導(dǎo)的肝損傷和鐵負荷狀態(tài)。終末期治療，如纖維化的逆轉(zhuǎn)，在未來的治療中可能更加重要，尤其對目前的治療沒有產(chǎn)生病毒學(xué)反應(yīng)的患者比例越來越多。如果沒有明顯的禁忌證，大多數(shù)有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師更趨向于讓患者行肝活檢。而無創(chuàng)傷的血清學(xué)診斷以及其他纖維化標記物正在發(fā)展中，它們在臨床中替代檢所提供的定性信息的作用尚需進一步確定。慢性丙型病毒性肝炎常見的肝外并發(fā)癥

7、，見表2。    4  治療決策    慢性丙肝病毒感染者治療的主要目的是通過清除病毒RNA以防止肝纖維化的進展。持續(xù)的病毒清除狀態(tài)是指治療后24周用敏感的多聚酶鏈反應(yīng)檢測丙肝病毒RNA陰性。持續(xù)病毒清除的長期益處包括血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常、肝臟炎癥壞死和纖維化程度的改善、與健康有關(guān)的生活質(zhì)量的提高、生存益處和發(fā)展肝癌的危險減少。盡管所有的患者都應(yīng)該接受治療，但是如何權(quán)衡疾病進展與目前治療的副作用是一項重大的挑戰(zhàn)。有些因素可以預(yù)示抗病毒治療反應(yīng)良好。病毒基因型和丙肝病毒RNA基線水平可能是其中重要的針對抗病毒治療反應(yīng)的預(yù)示因素。

8、HCV基因的變異較明顯，各不同基因區(qū)的變異程度存在較大的差異。根據(jù)HCV基因變表2  慢性丙型病毒性肝炎常見的肝外并發(fā)癥異狀況可將HCV分為6個主要基因型和50多個基因亞型。HCV基因型呈明顯的地域性分布。HCV1a、1b基因型最常見，幾乎呈全球分布;其中1a基因型主要見于歐美國家，而1b基因型在亞洲國家多見。其次為2a和2b基因型;HCV3、4、5、6基因型最少見。我國HCV的主要基因型為1b、2a和6基因型（見于香港）。HCV基因變異較普遍，甚至在同一機體內(nèi)可存在不同變異株病毒的混合感染。現(xiàn)將這種不同變異株病毒的混合感染稱為準種感染，準種感染在HCV感染的發(fā)病機制中起了一定的作用

9、。80以上的基因型2或3的患者在治療6個月后達到病毒清除，在發(fā)達國家基因型1感染為主的患者常常不適合標準治療方法（聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林）。    5  治療選擇    5.1  標準治療  目前對未治療慢性丙肝病毒感染者的標準治療是聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素僅皮下注射每周1次和每日口服利巴韋林。干擾素是一組天然的細胞因子，有免疫調(diào)節(jié)、抑制增生和抗病毒的作用。利巴韋林是腺苷嘌呤，僅與干擾素聯(lián)用時有抗丙肝病毒的作用。聚乙二醇干擾素是由無活性的水溶性聚乙二醇聚合體與干擾素分子共價結(jié)合而成，它能改善藥物代謝動力

10、學(xué)，從而達到每周1次給藥。聚乙二醇干擾素給藥劑量固定，為180 g。5456的患者，包括4246的基因型1的患者和大約80的基因型為2或3的患者，用聚乙二醇干擾素僅聯(lián)合利巴韋林治療能達到持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。臨床試驗結(jié)果推薦基因型1的患者接受48周聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林每日治療（根據(jù)體重，10001200 mg）。對于治療效果更好的基因型2或3的患者僅需要每日利巴韋林800 mg治療24周。由于目前大量的臨床試驗來自歐洲和北美洲，基因型46患者的療效數(shù)據(jù)有限。因此，那部分患者的治療同基因型1的患者。    5.2  小兒慢性丙肝  小兒慢性丙肝

11、患者，T淋巴細胞活性低下，免疫功能差，長期處于免疫耐受狀態(tài)，病毒HCV的自然清除率更低，抗病毒的療效較差。大多數(shù)慢性丙肝患者的肝功能ALT變化與HCV-RNA的水平同步，只要HCV-RNA持續(xù)存在，ALT總會跳動或波動，肝細胞就不斷地變性、壞死，長期易致肝纖維化、肝硬化。而小兒丙肝在無明顯臨床癥狀的情況下，也可能向肝硬化轉(zhuǎn)化。所以小兒慢性丙肝不能因為沒有明顯癥狀、抗病毒反應(yīng)較差就坐等視之。對小兒慢性丙肝，尤其伴ALT異常患兒更應(yīng)該給予抗病毒治療，但在治療時必須打破其免疫耐受狀態(tài)。有文獻報道：干擾素-2b聯(lián)合苦參堿治療小兒慢性丙肝，ALT復(fù)常率為77.8%，HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率（44.4%）及隨

12、訪6個月后其持續(xù)應(yīng)答率、肝功ALT復(fù)常率和單純應(yīng)用干擾素-2b或苦參堿治療相比差異有顯著性，治療后CD4淋巴細胞水平增高、CD8淋巴細胞水平降低。說明干擾素-2b聯(lián)合苦參堿治療小兒慢性丙肝能夠明顯提高其免疫功能，打破免疫耐受狀態(tài)，提高抗病毒療效。苦參堿具有清除或抑制HCV-RNA作用，能提高CD4和CD4/CD8比值，增強NK細胞活性，提高機體細胞免疫功能。用干擾素-2b聯(lián)合苦參堿治療小兒慢性丙肝能明顯改善活性淋巴細胞CD4水平，糾正免疫功能紊亂，具有協(xié)同增強抗病毒療效，還具有保肝作用，且干擾素-2b針劑不良反應(yīng)較輕，應(yīng)用方便，不易產(chǎn)生干擾素抗體，不失為治療小兒慢性丙肝的有效方法，但還需進一步

13、臨床驗證4。    5.3  雙環(huán)醇片的治療  雙環(huán)醇片是我國自行研制的國家I類化學(xué)新藥，其化學(xué)名稱為4，42二甲氧基25，6，5，62雙（亞甲二氧基）222羥甲基222甲氧羰基聯(lián)苯。臨床前實驗顯示，雙環(huán)醇可清除自由基、保護肝細胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎癥損傷，防止肝纖維化，可增強肝臟蛋白質(zhì)的合成作用，促進肝細胞再生。自上市以來，文獻報道應(yīng)用雙環(huán)醇片治療成人慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎可以達到改善患者臨床癥狀和肝臟的生理功能的療效。但是，目前尚沒有治療兒童肝炎方面的經(jīng)驗，僅在IV期臨床試驗中納入150例1217歲青少年患者，療效和安全性與成年患者

14、相似5。在兒童期病毒性肝炎的治療中抗病毒治療是關(guān)鍵，降酶保肝也是重要的輔助治療。安全有效的降酶保肝治療是兒童肝炎治療的重要環(huán)節(jié)。基于雙環(huán)醇片具有確切的保肝降酶療效和良好的安全性，有研究選擇148例慢性乙型、丙型肝炎患兒，分別用雙環(huán)醇片和護肝片治療，重點觀察治療前、后血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平和不良反應(yīng)的發(fā)生及實驗室相關(guān)指標的變化。考慮兒童患者用藥劑量的特殊性，根據(jù)臨床經(jīng)驗，將雙環(huán)醇片劑量分別定為47歲每日25mg，分2次服用;710歲每日50 mg，分2次服用;1116歲每日75 mg，分3次服用。結(jié)果證實:雙環(huán)醇片對兒童慢性乙型、丙型肝炎患者有良好的療效和安全性，且治療12周的療效優(yōu)于治療4周和8周

15、。75例患兒中未發(fā)生不良反應(yīng)，實驗室檢查項目未見異常。同時，雙環(huán)醇片還能明顯改善臨床癥狀。通過研究，認為可以應(yīng)用雙環(huán)醇治療兒童慢性乙型、丙型肝炎，劑量一般為成人的1/31/2，可根據(jù)年齡和體重調(diào)整，適當延長療程有助于提高療效，且安全性好。而且在小年齡組適當增加雙環(huán)醇片的劑量，可顯示出更好的降酶保肝作用6。    5.4  抗病毒治療無反應(yīng)者的建議治療  慢丙肝治療最為重要的是防止嚴重肝臟并發(fā)癥的發(fā)生，阻止肝病的進展甚至促進纖維化逆轉(zhuǎn)仍是治療的主要目的。盡管用最好的治療，然而幾乎半數(shù)患者不能治愈。新近幾年推薦用Peg-IFN和RBV聯(lián)合治療，使S

16、VR和HCV RNA陰轉(zhuǎn)率顯著提高，但仍有相當一大部分HCV病人對抗病毒治療無反應(yīng)7，對這些患者經(jīng)過多數(shù)學(xué)者初步研究認為，采用小劑量，持續(xù)1年以上的Peg IFN和RBV聯(lián)合治療是當前最佳的選擇8。    5.5  失代償期丙型肝炎肝硬化抗病毒治療的對策    5.5.1  低細胞血癥  許多患者在治療前就有低白細胞、低血小板血癥或貧血，應(yīng)用IFN+RBV后會加重低細胞血癥，用Peg2IFN較普通IFN更為常見并且嚴重。所以，失代償期肝硬化抗病毒治療應(yīng)該采用LADR方案，開始劑量為IFN-2b 1.5Mu/ tiw、Peg2IFN-2b 0. 5 g/（kg·周）或Peg2IFN-