1、藥物性肝病發病機制及診治研究進展摘要藥物性肝病的發生日趨增多，值得加強重視。本文就引起藥物性肝病的藥物種類、引起藥物性肝損害的機制、藥物性肝病的分類及診斷標準、病理表現、治療等方面研究進展進行綜述。關鍵詞 藥物性肝病 肝損害藥物 發病機制 分類 診斷標準 病理 治療前言藥物性肝病是指在藥物治療過程中,肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物有過敏反應所致的疾病,也稱為藥物性肝炎,其臨床表現多種多樣,目前仍缺乏特異性診斷指標,容易被原發疾病掩蓋或誤診,以致患者沒有及時停藥而導致暴發性肝衰竭等嚴重后果1。隨著用于臨床的藥物種類日益增多，可引起藥物性肝病的藥物也越來越多，占所有藥物損害病例的10%15%2，僅

2、次于皮膚黏膜損害和藥物熱。由于臨床表現和病理變化的多樣化，實驗室檢查無特異性，容易發生漏診或誤診。隨著新藥的不斷增多和中草藥療法的廣泛應用，藥物性肝病的發生日趨增多3。很多藥物的賦形劑、中草藥和保健藥亦有導致肝損傷的可能4。Denk5認為約40 的肝炎和25 的急性肝衰竭是由藥物引起的。我國藥物性肝炎所占的比例約占急性肝炎住院患者的106 。引起藥物性肝損害的常見藥物當前人類正暴露于3 萬種以上藥品和保健品的威脅中,這些物質多在肝臟多種酶作用下轉變為水溶性強的物質由腎臟排出,肝臟是人體最大最主要的生化反應臟器,因而也是藥物損傷的主要靶器官7。據文獻統計已有1000多種藥物可致藥物性肝損害 ，藥

3、物性肝損害已成為常見的肝病之一4。新近研究指出,某一種藥物在正常劑量時不會引起肝損害,但2種或2種以上藥物聯用時,可因藥物在體內代謝過程中形成新的肝毒性物質而引起肝臟病變,甚至發生嚴重后果。文獻報道各種藥物致肝損害發生機率不一，從引起藥物性肝炎的藥物種類看, 以NSAID、抗生素、中藥居首, 其中N SA ID 由于臨床廣泛應用, 其損害日益增多, 在北歐國家,N SA ID 所致的肝損害約占全部藥物性肝病病例的65. 9% 8 。其他主要的藥物有治療惡性腫瘤、免疫性疾病(如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等)、慢性肝病、骨關節疾患和皮膚病，降脂藥，抗甲狀腺藥;抗感染藥;抗癌藥;治痛風藥;治精神

4、病藥物等治療各個系統疾病的藥物。據文獻報道法國藥物性肝病常見于抗感染藥, 占25%9。西班牙亦多見于抗生素, 其中阿莫西林引起者為12.8%。紅霉素是瑞典肝不良藥物反應的前5位藥物之一。中草藥引起者并不少見10。國內文獻報道中草藥引起的藥物性肝炎占20%30%,并成上升趨勢，甚至引起死亡9，12 。目前社會上存在“中草藥安全, 不良反應少”的不正確觀點, 且存在自采、自制的不良現象, 應引起重視11。以往認為中藥為純天然制品,與化學合成藥物相比,不良反應較低。有關研究資料證明,能引起中毒性肝損害的中藥種類繁多,諸如桑寄生、姜半夏、蒲黃、天花粉、五倍子、大黃、澤瀉、黃藥子、川楝等13 ,由于每種

5、中藥化學成分非常復雜,且方劑或中成藥大多由數種中藥組成,其相互間的作用更難以了解,中藥的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如臨床上經常用于治療肝病的小柴胡湯,已被證實能誘發急性肝損害14 。臨床上常見可引起藥物性肝病的中藥種類有: 致一般性肝損害,如長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈菇等可出現肝區不適、疼痛、肝功能異常;大劑量使用天花粉或其注射劑可使肝功能受損,個別患者還可出現肝脾腫大。致中毒性肝損害,超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑,可致中毒性肝炎,出現黃疸、肝腫大、肝區疼痛等癥狀。致肝病性黃疸,如長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液,會干擾膽紅素代謝途徑,導致黃疸。誘發肝臟腫瘤

6、,如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等中草藥里含黃樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可誘發產生肝癌15 。在大多數情況下,中藥的有效性和安全性是基于經驗,而不是臨床對照試驗和毒理學研究目前以現代方法對中藥毒理學,特別是肝毒性尚缺乏深入研究,中藥的肝毒性及其發病機制尚未清楚,但其發生率和危害性已不容忽視,值得臨床醫師重視,同時要加快中藥的毒理學研究。引起藥物性肝損害的機制藥物性肝病可區分為可預測性和不可預測性2種, 前者主要是藥物的直接毒性作用所致。大多數藥物性肝損害系不可預測性,其發生機制又可以分為代謝異常和過敏反應2 類,即為代謝特異體質(metabolic i

7、diosyncrasy)和過敏特異體質(hypersensitive idiosyncrasy)。特異體質與個體的細胞色素P450( CYP450) 遺傳多態性密切相關。有證據表明，細胞色素P450的遺傳多態性與藥物性肝病的關系非常密切16 。不同個體的某一個酶的變異可產生酶活性的明顯差異或缺失，CYP450酶基因的遺傳多態性最終會反映在藥物代謝的多態性上，并進而與某些疾病的易感性和致癌性有關，因而具有重要的藥理學意義和臨床意義17。一 與CYP450 系統相關的藥物性肝損害機制與CYP450 酶催化活性相關毒性的產生機制主要有3個方面: （一）正常情況下經過CYP450 酶催化后失活的那些藥

8、物, 由于種種原因導致CYP450 酶活性降低或消失, 導致原藥在體內過量蓄積形成中毒, 藥物本身對CYP450酶的抑制是產生這類中毒的最常見因素; (二)CYP450 酶激活產生的親電子和自由基代謝物, 這類物質對細胞膜和其他細胞組分有化學毒性; （三）產生了P450 中間代謝物與多種蛋白質和DNA 組成的復合物的抗體18。二 藥物性肝損害的免疫機制19免疫機制介導的肝損害有以下特點:（一）不可預測性; (二)僅發生在某些人或人群( 特異體質) 或有家族集聚現象; （三）與用藥劑量和療程無關; （四）在實驗動物模型上常無法復制; （五）具有免疫異常的指征;（六）可有肝外組織器官損害的表現。三

9、 藥物性肝損害的氧應激機制很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。線粒體電子傳遞系高效率產生ATP, 也產生少量O2- , 使其膜處于氧應激狀態。線粒體基質富含Mn- SOD( 超氧歧化酶)，使O2- 轉化為H2O2 。H2O2被谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒, H2O2 蓄積, 生成高活性的- OH, 誘發細胞損害20。四 藥物性膽汁淤積的機制肝內膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常流人膽管而引起的一系列病理改變和臨床表現。藥物所致的淤膽主要在肝細胞水平的膽汁流障礙。近年研究發現，藥物影響膽汁分泌主要在以下環節：干擾膽汁酸的攝取，干擾膽汁酸的肝內轉運，干擾毛細膽管的膽汁分泌，干擾毛細膽管的骨架結

10、構。皮質類固醇、避孕藥、氯丙嗪等可干擾膽汁酸代謝：C一17烷化類固醇、口服避孕藥破壞毛細膽管膜結構的完整性。經肝動脈泵給藥的5一氟脫氧尿嘧啶核苷則可廣泛損傷膽小管和膽管。上述藥物均可引起膽汁淤積。此外，蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用，使膽汁酸合成過程中的羥化作用發生障礙，從而引起毛細膽管的膽汁淤積21 。五 人體對藥物反應的個體差異（一）個體對藥物的反應受多種獲得性因素的影響 包括年齡(例如超過5O歲可能促進異煙肼引起的肝炎，而兒童易于出現丙戊酸和水楊酸鹽引起的肝毒性)、性別(例如女性較男性更易出現甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性)、營養狀態(例如低蛋白飲食降低細胞色素P450的活性和數

11、量)、懷孕(例如大多數四環素誘導的嚴重肝炎出現在靜脈使用四環素的孕婦中)、慢性酒精濫用(促進撲熱息痛、異煙肼肝毒性)內分泌功能(例如甲狀腺功能亢進能增加幾種藥物的代謝，而甲狀腺功能減退可抵制之)、個體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病等。女性對藥物敏感性高于男性，藥物性肝病女性多見。（二） CYP450酶的基因的遺傳變異在藥物性肝病中起重要作用由于遺傳因素導致個體對藥物的特異敏感性在藥物性肝病中起著重要的作用，其中以CYP450酶的基因遺傳變異最為重要，CYP450酶基因不僅表現在分類上的家族、亞家族和個體酶的多樣性，藥物代謝CYP450酶基因的遺傳多態性具有明顯的種族和地域差異。不同個體的某一個酶

12、的變異可產生酶活性的明顯差異或缺失，CYP450酶基因的遺傳多態性最終會反映在藥物代謝的多態性上，并進而與某些疾病的易感性和致癌性有關，因而具有重要的藥理學意義和臨床意義17。藥物性肝病的診斷標準1988 年,Danan 提出新的方案(歐洲) ,但該方案比較煩瑣,實際操作有些困難,1993 年,國際共識會通過改良Danan 方案,現多數沿用至今。1997 年,Maria 提出較簡捷改良方案,以期進一步提高診斷的準確性和可操作性。2001 年Lucence 等回顧性地評價了Danan 和Marin 各自診斷標準的優點與缺點，Maria 診斷表雖簡單易行,但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型肝損傷,以

13、及停藥后演變為慢性或死亡病例等評價尚嫌不足。2004 年的DDW2Japan 會議上,日本肝病學會提出了新方案1997 年Maria 等22在Hepatology上發表了改良的診斷標準表。目前歐美傾向于1993 年改良Danan 評分表,在此基礎上2004 年DDW 日本會議提出新的診斷標準, 見表124。表1 藥物性肝損害診斷標準( 2004, DDW Japan) 肝細胞型 膽汁淤積或混和型 評價 服藥至發病時間 首次用藥再次用藥 首次用藥再次用藥用藥中發病 5-90d1-15d 5-90d 1-90d +2 <5d或>90d>15d <5d或>90d >

14、;90d +1停藥后發病 15d15d 30d 30d +1 >15d>15d >30d >30d 0病程 ALT峰值與ALT正常上限差值 ALT峰值與ALT正常上限差值停藥后 8天內降低>50% 不適用 +3 3天內降低50% 180天內下降50% +2 不適用 180天內下降<50% +1 無相關資料或30d內下降50% 不變上升或無資料 0 30天后下降<50%或再升高 不適用 -2繼續用藥或不明 0危險因子 飲酒 飲酒或妊娠 +1 無飲酒 飲酒和妊娠 0藥物以外原因近期有HAV、HBV 或HCV感染; 膽道疾患、酗酒和急性循環衰竭近期有提示巨細

15、胞毒EB病毒感染。病毒以抗HAVIgM, HBsAg, 抗HCV, 抗CMV IgM,IgMEBVCA抗體判斷藥物既往肝損報道 所有原因 完全排除 非藥物 包括和 +2中所有原因排除 +1中45 個原因排除 0中少于3個原因被排除 -2原因高度可能性 -3 曾有報道或藥物反應在產品介無 紹中已標明 +1 0嗜酸性細胞 嗜酸嗜酸 藥物淋巴細胞刺激試驗性細胞>6%性細胞<6%或未測(DLST)* DLST( +) DLST 可疑( +)DLST( - ) 或未檢測 +1 0 +2 +1 偶然再用藥反應 單用該藥ALT升高倍增 ALP(或TBIL) 倍增 +3與首次損傷時合并用藥一起給藥

16、ALT升高倍增 ALP(或TBIL) 倍增 +1與首次損傷時同樣條件下給藥 ALT升高仍在正常范圍 ALP(或TBIL) 仍在正常 -2 范圍內未再用藥或不明 0注:最后判斷，2可能性; 3、4 有可能;5可能性大; * 藥物淋巴細胞刺激試驗 藥物性肝病的分類藥物性肝損害大致可作如下分類, 見表225。表2 藥物性肝病分類分類相關藥物舉例急性藥物性肝病 急性肝細胞性損傷氟烷、對氨基乙酰酚、四環素等 急性膽汁淤積性損傷 單純性同化激素、甾體類避孕藥 炎癥性氯霉素、紅霉素酯 混合性肝細胞膽汁淤積性損傷異煙肼、環氟拉嗪 亞臨床性肝損傷亞急性藥物性肝損傷辛可芬、異丙異煙肼、甲基多巴等慢性藥物性肝病 慢

17、性肝實質損傷 慢性肝炎 型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四環素、酚丁 型替尼酸、肼屈嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺藥 型對乙酰氨基酚、阿司匹林、異煙肼 脂肪變性2- 丙基戊酸納磷脂沉積癥哌克昔林、胺碘酮、Coralgil 肝纖維化和肝硬化甲氨喋呤 慢性膽汁淤積 慢性肝內膽汁淤積有機砷、氯丙嗪 膽管硬化5- 氟去氧尿苷、甲醛溶液 血管病變 肝靜脈血栓甾體類避孕藥 靜脈閉塞性疾病吡咯雙烷生物堿、烏拉坦等 紫癜性肝病同化激素、甾體類避孕藥 非肝硬化性門脈高壓化療藥、免疫抑制劑、無機砷 腫瘤甾體類避孕藥藥物性肝病的病理表現藥物對肝組織的損害在病理組織學上呈現如下病理改變26。一 肝細胞壞死包括:（一

18、）區帶性壞死: 即選擇性地損傷肝小葉某區帶肝細胞；（二）非特異性肝炎: 出現分散的肝細胞壞死, 常伴有單核細胞浸潤和不同程度匯管區炎性反應; （三）慢性肝炎: 匯管區周圍肝細胞灶性壞死, 匯管區炎癥和纖維化, 且向周圍肝實質延伸。藥物引起肝組織炎癥壞死的機制與免疫反應引起損傷有關。藥物具有抗原決定簇, 在有高能反應參與的生物學轉化過程中, 藥物可能與某些酶共價結合,形成加合物( adduct) 。如果加合物足夠大, 就可能誘發免疫反應, 導致抗體形成, 從而介導細胞毒性反應, 或誘發T細胞介導的細胞溶解作用, 引發炎癥反應和肝臟中毒。藥物或其代謝產物與肝細胞或(和) 膽管細胞的部分膜成分、微粒

19、體成分或含有肝特異性抗原的可溶性成分結合, 形成具有免疫性的新抗原, 產生特異性免疫應答反應, 引起肝細胞或膽管的炎癥與壞死發生27 。二 膽汁淤積包括: （一）淤膽性肝炎: 有膽汁淤積、匯管區炎癥明顯、肝小葉病變輕, 可有不同程度的肝細胞壞死, 炎癥以單核細胞浸潤為主; （二）單純淤膽性藥物反應: 膽汁淤積在肝小葉中央的肝細胞和膽小管, 炎癥和壞死性改變輕微, 甚至缺如; （三）慢性淤膽: 主要病變是膽管受侵阻塞而致淤膽, 按受侵膽管大小分為兩型; 一型為膽小管和(或) 肝小葉間的膽管受損而出現類似于原發性膽汁性肝硬化的臨床表現; 另一型為肝內或肝外大膽管受侵, 類似于硬化性膽管炎的臨床表現

20、。三血管病變除了慢性肝病可以導致肝硬化和門脈高壓外, 某些藥物也能使血管產生病變, 進而發生門脈高壓。其病理表現包括肝靜脈阻塞性病變、肝靜脈主干阻塞、特發性非肝硬化性門靜脈高壓、竇狀間隙擴張、竇周纖維化和紫癜肝等。四脂肪肝在肝細胞中有甘油三酯堆積, 呈小球狀充滿肝細胞, 臨床上較常見, 如由酒精或腎上腺皮質激素引起的脂肪肝; 另一類型是脂肪以小滴狀分散在整個細胞漿中, 如四環素引起的脂肪肝。五肉芽腫性肝炎可以由別嘌呤醇、奎尼丁、磺胺類藥物引起, 肝組織呈肉芽腫病變可伴有肝壞死和淤膽。六引發多種類型的肝臟腫瘤包括肝細胞腺瘤、局灶性結節性增生、肝細胞癌、膽管細胞癌、血管間皮瘤等, 一旦誘發則預后極

21、差, 死亡率也高。藥物性肝病的治療一 立即停止使用導致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物; 二 適當休息、加強營養、支持療法、給予高蛋白、高糖低脂飲食; 三 補充維生素C、B 和E 等藥按急、慢性肝炎的治療,輸注白蛋白或新鮮血漿、或全血等;四 選用相應的特殊藥物;目前主要用于治療藥物性肝病降酶和降黃的藥物有以下幾種還原性谷胱甘肽（古拉定）：是含活性琉基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，具有轉巰基作用。可抑制肝細胞線粒體脂質體過氧化物的形成，消除體內氧自由基和超氧陰離子，有助于恢復肝細胞膜的流動性，保護肝細胞膜，減少對肝細胞的第2次打擊，能有效維護肝臟的合成和解毒作用，防止肝細胞變

22、性、壞死及肝纖維化的發生28。甘草酸二銨（甘利欣）：其有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能作用, 有減輕一氨基半乳糖和免疫因子對肝臟形態的慢性損傷, 保護肝細胞溶酶體的穩定性, 抑制磷酶活性, 前列腺素的形成, 減輕炎癥反映, 從而減輕肝臟病理損傷, 有利于肝功能的恢復, 對阻斷肝炎發生的肝細胞壞死有重大意義。復方甘草甜素（美能）：最主要的活性成分是甘草酸在體內經B-葡萄糖醛酸酶作用而生成的甘草次酸，具有保護肝細胞膜、抗炎、免疫調節、抑制病毒增殖、滅活病毒的作用29。該藥對肝臟的降酶效果已被確認，其降酶作用在給藥6 h后即可出現，給藥12 h后轉氨酶降至最低值，其作用被推測為對肝細胞膜的直接

23、保護作用。進一步研究表明。甘草酸通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，選擇性抑制花生四烯酸反應代謝酶(磷脂酶A )的活性，保護肝細胞膜；通過抑制磷脂酶A 、脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎性介質無法產生以及抑制補體經典激活而具有抗炎作用 。腺苷蛋氨酸（思美泰）: 。腺苷蛋氨酸在體內參與一系列的生化反應。如在細胞中作為底物參與合成半胱氨酸、牛磺酸、輔酶A等重要物質30，是一種自然形成的化合物，主要在肝臟中由腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸和ATP合成，在肝細胞代謝中具關鍵性作用，至少參于兩項重要的代謝通路轉甲基化作用和轉硫化作用。通過轉甲基化作用，腺苷蛋氨酸將甲基轉移至蛋白質、核酸、激素、藥物

24、、生物胺及磷脂等各類受體。其中磷脂的序貫甲基化對于肝細胞膜流動性的調節至關重要，從而影響作為膽汁生成和流動之主要動力的Na+ /K+ -ATP酶的活性。供給甲基后，腺苷蛋氨酸參于轉硫化作用，生成朧氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸鹽，這些都是對抗自由基和其它內、外源性毒性物質的主要內源性解毒劑。有報道31腺苷蛋氨酸退黃效果好。復方二氯醋酸二異丙胺（甘樂）:二氯醋酸二異丙胺能為機體合成膽堿提供甲基供體，具有改善肝功能、抑制或降低脂肪在肝內沉積及防止肝細胞損傷的功能；對受損的肝細胞，有促進其再生的作用。此外，二氯醋酸二異丙胺通過擴張血管，還可改善腦組織對氧的利用率，增加腦的血流量，從而加強腦組織代謝，增

25、加腦組織呼吸及促進糖需氧氧化。甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）：具有很強的抗炎作用，免疫抑制及抗過敏活性。減少炎癥病灶周圍的免疫活性細胞減少血管擴張，穩定溶酶體膜，抑制吞噬作用，減少前列腺素和相關物質的產生、糖皮質激素擴散透過細胞膜，并與胞漿內特異的受體相結合。此結合物隨后進入細胞核內與DNA(染色體)結合，啟動mRNA的轉錄，繼而合成各種酶蛋白，據認為，糖皮質激素最終即靠這些酶得以發揮其多種全身作用。糖皮質激素不僅對炎癥和免疫過程有重要作用，而且影響碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝，并且對心血管系統、骨骼肌肉系統及中樞神經系統也有作用。五 藥物所致的肝功衰竭的治療；藥物所致肝衰竭除按急、慢性肝炎用藥外

26、,需用胰高血糖素和促肝細胞生長素( PHGF) 、促進肝細胞再生,和谷氨酸、精氨酸及增強免疫制劑如豬苓多糖,輔酶Q10等，必要時可肝移植。Bjornsson等32對784例膽紅素>=2ULN的例病例分析后得出AST（而不是ALT，這與ohmori33報道的結果一致）和膽紅素水平是預測總研究人群中死亡或肝移植的獨立指標。年齡、和膽紅素水平是預測肝細胞損傷型死亡或肝移植的獨立因素。對于膽汁淤積型或混合型而言, 膽紅素是預測死亡的獨立因素。參考文獻1 李欽民,韓真. 藥物性肝病發病機制的研究進展. 實用肝臟病雜志, 2005, 8 (2) : 1242125.2 李健，程香普，崔靜，等.36例

27、藥物性肝病的臨床分析.胃腸病學和肝病學雜志，2000，9（3）：216-220.3 劉平中草藥的肝損傷問題J中華肝臟病雜志，200412(4)：2434 Larrey DEpidemiology and individual sueptibility to adverse drug reactions afecting the liverJSemin Dis，2002，22(2)：14514555 Denk HDruginduced liver injuryJVerh Dtsch GesPathol。2002。86： 120 1256 厲有名藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略J 中華肝臟病雜志，

28、2004，12 (7)：445467 陳成偉.藥物性肝病發病機制及診治J.傳染病信息，2007，20（3）：147-149。8賈繼東, 崔儒濤. 非甾體抗炎藥的肝臟毒性J . 肝臟, 2001, 6 (1) :50.9 Sgro C,Clinard F,Ouazir K,et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries:a Frenchpopulation-based study J. Hepatology,2002,36 (2):451-455.10 中華醫學會感染病學分會小兒肝病和感染學組. 中華醫學會感染病學分會第八次全國小兒肝病學術會議

29、紀要J. 中國循證兒科雜志, 2007, 25(3)：附頁2.11 De Abajo FJ,Montero D,Qmadurga M,et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control studyJ. Br J Clin Pharmacol,2004,58(1):71-80.12 錢又宏,姚光弼. 藥物性肝病的病因和臨床表現43 例分析 J . 肝臟, 2000, 1 (3) : 166 - 169.13 武謙虎. 試論中藥藥源性肝病 J . 中醫藥研究,

30、 2000, ( 6 ) :34 - 36.14陳達民,草藥小柴胡湯引起的肝損害 J . 國外醫學·消化系疾病分冊, 2001, 16 (1) : 61 - 62.15 姚光弼. 重視中藥和草藥引起的肝損害. 肝臟,2005 ,10 (1) :1.16 Maddrey MD，Willis CDruginduced hepatotoxieity JPancreas and Liver，2005，39 (4)：838917 陳成偉繆曉輝細胞色素P450遺傳多態性與藥物性肝病J肝臟2002，7(4)： 26318 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案J.傳染病信

31、息, 2000, 13(4):141- 150.19 Bowen DG, Shackel NA, Mccaughan GW. East meets West:acute liver failure in the global villageJ. J Gastroenterol Hepatol, 2000, 15(5):467- 469.20 OGrady JG. Fulminant hepatitis in patients with chronic liver diseaseJ. J Viral Hepat, 2000, 7(Suppl 1):9- 10.21 袁海鵬，李廷青藥物性肝病的發病機制及治療J山東醫藥，2004，4 (10)：545522 Ganey PE, Luyendyk JP, Maddox JF, et al. Adverse hepatic drug reactions: inflammatoryepisodes as consequence and contributorJ. ChemBiol Interact, 2004, 150(1):35- 51.23 陳成偉.細胞色素P450 遺傳多