1、全球分子診斷市場發展方向和趨勢一何蘊韶標簽：何蘊韶分子趨勢全球診斷 2009-11-27 15:32全球分子診斷市場發展方向和趨勢一何蘊韶一、概論從上個世紀70年代開始，隨人類基因組訃劃的發展而出現各種新的生物技術， 這些生物技術在臨床的廣泛應用，推動并在發達國家催熟了一個新興的臨床診斷 市場一一分子診斷市場。廣義的分子診斷包括臨床生化和核酸檢測，U前主要指 應用各種生物技術檢測組織個體內DA或者RNA,用來診斷疾病，監測治療或者 判斷預后。人類基因大約有3萬個基因，理論上以單個基因為基礎的治療將需要 一個匹配的診斷測試，按照大約5%有診斷意義，則有1300個基因為基礎的檢 測可以商業化。在實

2、際臨床應用中，分子診斷產業主要山傳染病檢測和血液篩査推動并逐步發展 起來的，但藥物基因組學，預后診斷和分子腫瘤診斷將在近兒年并在未來十年顯 示強勁的市場發展趨勢。在歐美等西方發達國家，經過近20年的發展，分子診 斷市場是體外診斷市場發展速度最快的市場，從各大生物新聞網站不斷對生物公 司推出新產品的報道中，我們也可以看出這是一個蓬勃興盛的市場，也是一個以 技術為原動力的市場，是一個具有巨大市場硏發潛力的領域。按照分子診斷技術 Lljif實際的應用程度和市場的接受程度，可以主要分為四個主要部分：感染性疾 病（包括血液篩査）、遺傳病檢測（包括染色體病檢測）、腫瘤學、藥物基因 組學。 相對于成熟的臨床

3、實驗室檢測如血液學和微生物學檢測領域的低增長或者不增 長，分子診斷市場的特征在于空前的增長速度。分子診斷技術將驅動診斷產業的 市場容量和應用范圍的急劇增長，平均每年增加的收入將超過30%,某些分子 診斷領域的增長將超過80%。在某些領域如藥物基因組檢測，疾病風險診斷和 腫瘤分子診斷應用市場，在未來兒年中將會更迅猛增長，但LI詢而言，至少在未 來3-5年內，特別是在某些新興的市場發展大國如中國，其真實的市場機會， 主要存在于核酸檢測市場的兩個主要方面：臨床診斷和血庫篩查。分子診斷的消 費者是獨立的個體終端用戶，研究機構或者醫院實驗室，臨床獨立檢測實驗室和 內科實驗室，包括血篩在內的感染性疾病，迄

4、今為止是終端用戶的最大部分，占 整個市場的90%。今天兒乎所有的分子診斷測試都是基于PCR技術，RNA聚合 (NASBA, TMA),連接反應(ABI, Abbott),和 DA 修復(invader)等技術， 而基因芯片等其他技術正在不斷成熟并在大型診斷公司的強力推動下不斷占據 市場份額。定量PCR是應用最廣泛的分子診斷技術，據估訃其市場份額高達15 億美金。2005國外商業咨詢公司預測有12種檢測項U，在體外診斷市場將保持高速增長, 分別為肝炎檢測；心臟標記物：細胞遺傳學檢測；不孕檢測：基因組檢測；糖化 血紅蛋白檢測；腫瘤檢測；HPV；生物芯片的臨床應用；細胞成像；艾滋病：傳 染性疾病;大

5、部分為分子診斷領域或者同分子診斷相關，包括大型的獨立商業參 考實驗室如Quest和LabCorp在內的各種老牌和新興的分子診斷產品開發和應用 公司，正在為立足于分子診斷市場并保持步伐而投入巨大的資金用于研發各種技 術平臺和相關產品。總體而言，U前全球的分子診斷市場大背景可以概括如下: 分子診斷技術的發展不僅導致了己有不方便或不精確的檢測項目被取代，并 產生了新的診斷檢測項冃。盡管個體化醫療的發展申前促使分子診斷獲得耳大的 發展，但LI前世界范圉內分子診斷最大的市場份額，大約80%,仍然是感染性 疾病領域。最常見的分子診斷項U是檢測病毒和細菌感染性疾病或者監測HIV 和HCV患者的病毒載量，最特

6、別的請形是出現在中國，山于中國龐大的HBV患病 和攜帶者人群，在中國市場上最常見的分子診斷項II是檢測HBV感染。 全球分子診斷市場目前價值65億美金，到2008年可望增長3倍。Roche diagnostics是最頂級的分子診斷公司，占據了這個市場60%的份額，2004年 高達8. 7億美金來自分子診斷，超過60%的銷售收入來自于該公司的Amplicor HIV和肝炎病毒檢測。 盡管感染性疾病領域，特別是病毒載量檢測繼續占據市場最大份額，大約以 每年8%-10%的速度增長，其他分子診斷領域，特別是腫瘤學領域，未來將也 更高的速度增長二、勺詢歐美市場增長最快的分子診斷檢測是HPV分析，每年以3

7、0%-40%速度增長，占據分子診斷市場約3-5%,未來兒年將占據10-15%o 分子診斷技術出現了新的應用:耐藥病毒株基因分型、腫瘤診斷和預后、疾病 易感性和預測、遺傳 f 恥的診斷、藥物反應的預測和法醫/個體識別檢測。 人們已經有了更大的興趣發展基于基因表達、蛋口表達和SP的檢測。但是， 這些檢測仍然停留在發展的早期階段，技術仍然沒有發展到應用于臨床的理想程 度。 當前，許多先進的生物技術應用于分子診斷市場，特別有助于腫瘤和心血管領 域生物標記物的研究。但L前最大的挑戰在于，哪些生物標記物具有顯著的臨床 意義和潛在的商業價值，這需要時間來從技術上進行可行性確認和臨床應用的 適用性確認。 對產

8、業界人士而言呈現顯著商業機會的一個新興領域是藥物基因組學的出現。 山于發展基因為基礎的檢測可以指導臨床用藥，制藥公司已經對發展這一領域顯 示了極大的興趣。這些檢測也可以用于藥物研發過程，幫助縮短和臨床考核合理 化的過程。對于傳統在分子診斷領域占據優勢的大公司如Roche、Gen-Probe和 Bayer而言，這一點的意義在于制藥公司代表了一股新興有影響力的對手。 FDA對接受新的藥物基因組檢測持謹慎的態度，但是在歐盟，人們對用新的診 斷方法減少衛生服務的耗費表現了很大的興趣，并對此表現了很大的彈性。二、感染性疾病市場和血篩市場從口前分子診斷技術在不同領域的應用和實際收益來看，感染性疾病代表了分

9、子 診斷商業應用最大的市場。FDA首先認證的分子診斷產品也來自于這個領域。感 染性疾病在應用分子診斷技術時，山于其相對于傳統方法快捷方便、敬感，相對 于遺傳病或疾病易感性檢測沒有爭議，而且可以從不同層次如基因分型或耐藥等 區分病原體，使得分子診斷產品在該領域能夠迅速發展，并且隨著相關儀器平臺 的自動化水平的提高而不斷普及。在過去的近十年中，分子診斷產品在感染性疾 病的應用主要在沙眼衣原體(CT),淋球菌(NG),解腺支原體，HPV, HBV, HCV, HIV, HSV, TB 領域。在HPV市場方面，山于相對于成熟的技術加上人們的接受程度，隨著市場開拓力 度的增加，HPV檢測是感染性疾病領域

10、歐美最有潛力的市場，并且也是U前分子 診斷市場中增長最高的領域。HPV檢測的背景在于不同型別HPV感染同宮頸癌的 相關性不同，如6, 11型不會引起宮頸癌，而高危型16, 18等會最終導致宮頸 癌，因此，從公共衛生的角度，必須要對生殖道HPV感染的婦女進行基因分析來 提供進行疾病預防。實際上，曲于歐美國家廣泛的宮頸涂片（PAP）檢測，其宮 頸癌的發病率是很低的，分子分型將進一步降低這種發病率。但是，在許多發展 中國家，宮頸癌是婦女中最常見的腫瘤，這將是新興發展中國家必須要重點注意 的公共衛生問題，也必將成為跨國分子診斷公司未來占領的重點領域。目前,FDA認證了兩種HPV DNA檢測，分別為Di

11、gene公司和Roche公司的產品。 在血篩領域，山于血液安全的剛性要求，無論對于發達國家或者發展中國家這都 是一個龐大的市場。同時，在血篩領域由于技術門檻較高，必須用最新的技術和 可靠的試劑，U前全球范用內應用最廣泛FDA認證的血篩檢測產品分別來自于Roche、bioMerieux, > Gen-Probe、Bayer Corp等多家公司，所選用的技術平臺 為熒光PCR、NASBA、TMA （轉錄介導擴增），信號擴增技術，而在前期的核酸提 取方面所選用的產品則每個國家乂各不相同。同時山于歐美發達國家HCV發病率 高于HBV,各家公司的產品其側重點乂各有不同，為HIV和HCV分檢或合檢產

12、品, 或者HBV/HCV/HIV合檢產品。另外，Gen-Probe公司的產品山Chiron公司負責 銷售，National Genetics Institute也發展了 FDA許可的實驗室產品。按照美國商業咨詢公司對美國市場的調查，感染性疾病將從2005年近40億美金 增長到2009年的近50億美金，到2013年達55億美金，平均增長率為7.4%。 血篩市場從2005年近6. 6億增長到2009年14億美金，到2013年達15億美金, 平均增長率為24%。但是總體而言，山于歐美市場相對發育成熟較早，加之這 是一個相對穩定的人口市場和衛生條件相對穩定發達的市場，在這個領域實際上 已經成為一個緩慢

13、增長期。因此，依據商業調查，當前的在感染性疾病領域應用 分子診斷方法的年增長率實際為2%左右。CT, NG, HIV, HBV, HCV, HPV占據了 這個市場90%的檢測量，同時也占據了 90%的檢測收入。但是，對于新興的發 展中國家市場，如中國和印度，由于巨大的人口基數和公共衛生環境的迫切需要, 這些國家正在經歷市場的高速發展期，從Roche公司在中國建立研發中心到 Qiagen公司收購中國深圳匹基公司就可以看出，大型的跨國公司已經開始在中 國市場布局并發力。三、遺傳病檢測市場遺傳病可分為Mendelian遺傳病，多因素遺傳病，和染色體異常遺傳病如21-三 體。分子診斷在遺傳病中的四種基

14、本應用為：遺傳病基因攜帶者篩查，遺傳易感 性篩查，產前診斷和新生兒篩查。攜帶者篩查針對特定遺傳病的基因攜帶者易感 人群進行分子檢測如CFo這些檢測將為懷孕夫婦評估是否會生下一個患病嬰兒 提供信息支持。遺傳易感性檢測適合于有顯性遺傳病家族史的個體如家族性乳腺 癌患者。產詢診斷涉及到應用分子診斷的方法決定受孕胎兒是否存在疾病基因或 者染色體異常。最近全球范圍內正在發展的應用孕婦體內的胎兒有核紅細胞和游 離的胎兒核酸來進行非侵入性產前診斷，以香港中文大學盧煜明教授發現孕婦體 內胎兒游離核酸進行性別鑒定和Rh血型分析為代表，到訂前Sequenom已經開發 出應用胎兒游離核酸來進行Down綜合征的診斷，

15、這是一個新興并發展迅速的領 域。新生兒篩查主要針對代謝性疾病如PKU, gaalctosemia和hypothyroidism 等。LI前75%應用于遺傳病的分子檢測是產前診斷。產前診斷可以檢測性別，各種 三體綜合征和移位，如Down綜合征或者Feg訂e X綜合征。其中，據國外發展 染色體異常檢測技術公司的推測，全球染色體檢測市場約8000萬美金的市值。 細胞遺傳學的核型分析雖然作為染色體檢查的金標準，可以部分應用FISH、 QF-PCR或者其他多重擴增技術在新的平臺上代替。在產前診斷市場中，FISH方 法具有很強的應用型oVysis公司是主要的商業應用公司，相對于核型分析，FISH 的優點如

16、下：用于從母親血中分離的胎兒紅細胞進行分析，代替羊水或者絨毛； 在懷孕早期FISH究可以提供結果，更快且便宜；FISH在確定常見染色體數LI異 常時無假陽性或者假陰性。而其他方法如QF-PCR技術等山于其多重擴增，耗時 短，也有很大的應用詢景。山于知識產權和成本控制等原因，口前FISH技術的 商業應用在美國應用很廣泛，而QF-PCR技術在歐盟等國商業應用廣泛，已有多 家CE認證的產品。攜帶者篩查代表了大約所有分子檢測的5.1%。當前這些檢測比較昂貴，而且社 會教育，經濟等原因大多數人們并不理解攜帶者遺傳檢測的意義且心存僥幸。類 似的情況也出現在遺傳易感性篩查，僅僅占用于遺傳病分子診斷的2.3%

17、。這個 領域的應用也存在著相同的障礙如花費、隱私、咨詢和對結果的評估等因素。例 如，Myriad Genetics公司推出的BRCAAnalysis檢測用于乳腺癌遺傳家族的篩 查。同時這家公司也推出了結直腸癌預測分析和黑色素瘤分析，但是，這個領域 在未來的10年中不會出現預期的顯著市場容量增長。最后，大約17. 6%的遺傳病檢測涉及到新生兒篩查。這部分檢測主要部分涉及到 從胎兒出生到患病毒感染的母親如HIV、CMV和HSV等，嚴格意義上這并不是遺 傳病檢測。肖詢在新生兒生化篩查中對樣本的收集存在難題，通常很難提供足夠 的樣本供2-3次常規檢測。應用分子方法，如PCR和微陣列技術，可以迅速篩 查

18、代謝性疾病包括CF,地貧等。LI前全球范用內商業應用于遺傳病檢測的技術手段主要有FISH, SNP分析，PCR- 測序等。大多數情況下，異常的FISH結果可以用核型分析來確認，而且隨著基 因組技術的不斷發展，現在已經發展了新興的技術如CGH等。SP分析可以對多 種染色體隱形遺傳病攜帶者進行診斷，并可用于新生兒代謝性疾病的的確認。這 是一個貌似很大的市場，但至少訂前為止沒有出現或者產生國內外學者推測的市 場效應，其可能的原因在于：人類基因組序列的功能分析沒有完成；遺傳病實際 發病率低，發展單獨的商業試劑盒成本高；檢測花費大；遺傳咨詢同分子檢測不 能同步；檢測結果的醫學解釋不明顯。從美國的遺傳診斷

19、市場來看，產前診斷市 場和新生兒篩查市場每年增長率可以在10%以上，遺傳易感性篩查在10%左右, 到2010年其總量分別可以達到12億，2. 2億和1.0億美金。實際上產前診斷是 遺產病領域最大的市場，也是最有增長潛力的市場，占據了整個遺產分子診斷的 70%以上的市場。在后基因組時代有許多方法分析腫瘤，最流行的是依賴于基因組學和蛋口組學。 實際上，一個腫瘤是細胞基因組和他的微環境持續相互作用的結果。腫瘤細胞基 因組會出現缺失，重排，甲基化，擴增和插入。在分子腫瘤學領域，可以應用腫 瘤分子標記來檢測腫瘤細胞出現的缺失，重排，中基化，擴增和插入，從而對腫 瘤早期診斷，預后和治療方法的選擇提供指示并

20、可查知腫瘤易感性。腫瘤的分子診斷主要集中在兩個領域：腫瘤處理包括治療前診斷、治療方法選擇 和治療預后，及腫瘤易感性檢測。腫瘤處理相關分子檢測正處于市場發育的早期, 從長遠來看，腫瘤處理的分子檢測可以讓臨床醫生決定特異腫瘤的亞型，選用最 有效的方法，提供更精確的預后信息。隨著當前針對腫瘤靶向治療而應用于臨床 的多個單克隆抗體的出現，山于不同遺傳背景，應用這些方法必將驅動分子檢測 的發展，這將可望是一個巨大的檢測市場。如當前應用在乳腺癌患者中藥物 Herceptin,必須先檢測該患者是否存在HER2/neu基因擴增或過表達。應用于非 小細胞肺癌的Erbitux,必須先檢測是否存在EGFR基因突變。

21、2005年全球單克 隆抗體抗癌藥物已經產生了 73億美金的銷售收入，是最成功的一類抗癌制劑， 未來全球市場收入還會繼續增加。III于單克隆抗體藥物針對不同遺傳背景特定的 基因如HER2/neu、EGFR、BCR-ABL等，因此針對這些基因的分子檢測將會是一個 巨大的市場，LI就各大制藥公司都紛紛同生物技術公司形成戰略聯盟，不僅在研 發藥物時用分子檢測的方法來測知藥物機理和毒性，還應用相關檢測來對用藥進 行指導。對于腫瘤易感性檢測而言，山于這個市場存在檢測費用昂貴，可應用的檢測項LI 少，涉及到個人隱私等原因阻礙了市場的發展。同時也山于現在出現的大多數腫 瘤易感性檢測項U被專利化，其造成的技術壁

22、壘也阻礙了其他公司的進入，導致 市場不能迅猛發展。LI前最為成功的檢測項為Myriads公司發展的BCRA檢測, 該公司一半以上的收入來自這項檢測，但是這僅僅是美國市場如此。在歐盟市場, 山于歐盟相關公司在歐盟議會的建議下，成功阻擊了該項專利的實施，掃除了專 利對該項LI發展的產業障礙，這也是歐美各國為了保護本國的分子診斷產業而經 常使用的一種手段，也是大大小小分子檢測相關公司為了保持經營獨占而采取的 一種保護手段。當前，對于發展中國家如中國而言，山于起步晚，本身在分子診 斷產業中的技術水平低，真正在產業的上游擁有的基礎專利很少或者沒有，雖然“1前沒有明顯的遭受來自國外公司的專利攻擊，但山于中

23、國市場的龐大，不代表 當這個產業發展到足夠大后，跨國企業釆用放水養魚的策略，然后采取專利攻擊 而獲得超額收益。在專利技術上怎樣盡早采取應對的策略并積極準備，不僅能夠 提高自身的技術水平和專利保護手段，而且能夠在市場中真正形成以技術為產品 發展推動力，并在開拓市場的同時同政府，科研院所，醫院，各種檢測實驗室形 成有效的聯盟關系，以便在未來可能的專利戰中占據有利的地位。在全球范圍內，臨床應用的分子標記物市場可望從2006年的4. 27億美金躍升到 2010年的10億美金。特別是在診斷領域，如卵巢癌的分子標記物檢測可望從2006 年的1.75億美金增加到2010年的3. 28億美金，其他的腫瘤如宮頸

24、癌，膀胱癌 等分子標記物檢測市場同樣也會有巨大的增長。山于針對腫瘤治療方法日益增多，因此產生了更多的檢測項U來指導治療方法的 選擇和監測治療效果。同時，歐美政府努力擴大腫瘤篩查和增加研究基金將激勵 市場的增加。2004年歐盟總的體外腫瘤診斷市場估訃5. 23億歐元，這當中免疫 分析占據了最大的市場份額，緊接著是免疫組化，臨床化學和AT檢測。但是， 核酸檢測可望是增長最快的領域，在2004-2011年之間估訃有33%的復合增長 率，到2011年激發總體市場達8. 83億歐元。在美國市場中，腫瘤治療相關分子 檢測其每年增長率高達280%,而其腫瘤易感性檢測僅為5.6%, 2005年腫瘤治 療相關分

25、子檢測和易感性檢測產值分別為5. 4億美金和0. 4億美金，到2010年 分別達到12億美金和0. 5億美金。五、藥物基因組的分子診斷市場 藥物基因組學，山SNP檢測和基因分型構成，是研究基因型變異對表型表達的影 響，利用基因分型信息預測藥物治療的效果。全球新興的藥物基因組學市場將利 用遺傳信息進行個體化治療，這也是許多藥物公司正在專注研究的課題。隨著老 年化問題的日益臨近，制藥公司和生物技術公司也日益在藥物基因組學方面進行 頻繁互利協作。藥物基因組學的應用對于個體化藥物治療基于以下兒個方面：藥物基因組學的 應用避免了嚴重的臨床不良反應或者醫療資源的浪費。當前的方法監測藥物不 良反應很困難。在

26、基因型和臨床表型之間建立良好的相關性。迅速而相對經 濟的遺傳檢測。基因的變異是很常見的。當前在藥物基因組學的領域，盡管 FDA的態度比較謹慎，但是FDA仍然建議在初始應用某些藥物如warfarin時， 應該標記患者的遺傳變異對藥物劑量有影響，需要檢測CYP2C9和YK0RC1基因的 遺傳變異狀況。2004年Roche診斷和Affymetrix宣布推出AmpliChip CYP450 產品，是第一個特定用于臨床實驗室的微陣列產品，也是一個藥物基因組應用的 產品。這個產品讓Affymetrix公司把基因芯片技術的應用到了臨床實際，是一 個在個體化醫療方面巨大的進步。這個產品分析CYP2D6和CYP2C19序列：兩個 基因在許多商業應用的藥物的體內代謝過程中起著重要的作用，包括抗體和抗抑 郁藥。藥物基因組學肖前主要是關于HIV/AIDS治療，如Celera Diagnostic公司發展 的HIY分型檢測，在美國藥物基因組學市場中占據一半多，但是其他領域新的發 現將極大的增加了這種類型檢測的機會。在精神衛生領域的新發現，特別是和神 經精神疾病的遺傳關系（合理化治療程序）將代表了藥物基因組顯著的增長領域。 另外在腫瘤用藥安全和毒性方面的一些