1、冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則一、刖百隨著科學技術的不斷發展，各類新型冠狀動脈藥物洗脫支 架產品日益增多。為了進一步規范該類產品上市前的臨床試驗， 并指導該類產品申請者/生產企業在申請產品注冊時臨床試驗 資料的準備，特制訂本指導原則。本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及申請者/生產企業在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指 導和建議，但是不會限制醫療器械相關管理部門對該類產品 的技術審評、行政審批以及申請者/生產企業對該類產品臨床試驗資料的準備工作。隨著冠狀動脈藥物洗脫支架技術以及介入、診治技術的 發展、提高和相關法規政策、標準制定等情況的變化，本指 導原則還會不斷地完善和修訂。

2、二、適用范圍本指導原則適用于所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為 支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產 品，如支架中含有生物技術成分（如細胞或基因治療、單克 隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫用高分子材料、 生物陶瓷材料和生物復合材料支架，或生物可降解和吸收材 料支架）制成的支架，可參考本指導原則中適用的內容開展 臨床試驗。三、臨床試驗基本原則（一）冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合國家食品藥品監督管理局頒布的醫療器械臨床試驗規定及其他相 關法律、法規的規定。（二）進行上市前臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架應已經過相對科學的 實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結果 可基本證明產

3、品安全、有效。四、基本要求（一）臨床試驗方案1 .臨床試驗目的冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價受試產品 是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的冠狀動脈藥物 洗脫支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價指標也可能不同，因此申請者/生產企業應 在臨床試驗方案中詳細說明試驗目的，并應有公認的醫學文獻資 料支持。2 .臨床試驗總體設計冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試驗分為 探索性試驗和 確證性試驗。（1）探索性試驗臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強 調以科學的嚴謹性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架屬于高風 險產品，因此應首先進行探索性試驗研究，以便根據逐漸積

4、 累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性 試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性 的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據，需 經過確證性試驗證實醫療器械產品的有效性和安全性。申請者/生產企業在設計臨床試驗方案前應對是否進行 探索性試驗做充分論證。探索性試驗適用性示例：1）申請者/生產企業尚無藥物支架批準上市，申報產品 為企業首次擬申請上市的藥物支架產品，應進行探索性試 驗。2）申請者/生產企業已有藥物支架批準上市，申報新的藥物支架產品上市時：產品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準產品相比發生改變時，應進行探索性試驗。支架金屬平臺材料

5、在中國境內首次應用于藥物支架產品，應進行探索性試驗。支架金屬平臺材料在中國境內非首次應用于藥物支架 產品，申請者/生產企業擬申請此類金屬平臺材料制成的藥 物支架產品上市時，若生產企業對支架平臺原材料的主要性 能、支架加工工藝以及終產品主要性能等方面進行了評價（附錄n ,證明申報產品金屬平臺原材料的.主要性能、加工工 藝及終產品性能等方面等同或優于中國境內已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產品，可考慮不進行探索性試驗。此種 情況，建議生產企業在設計臨床試驗方案前應對是否進行探 索性試驗做充分論證，并將相關論證資料在申報產品注冊或 申報臨床試驗方案備案時一并提交。設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：探

6、索性試驗可為單個或系列試驗；可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；受試人群的選擇應是適應證目標人群中臨床癥狀簡 單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一 般不應少于30例，初步觀察產品的安全性和可行性；探索性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別關注30天主要心臟不良事件（ M aj）r Adverse C ardhc EventMACE）和四個月的晚期管腔丟失（ Late Loss ）；探索性試驗中出現的任何不良事件應如實記錄，對于 嚴重不良事件應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員 應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要 時中

7、止臨床試驗。探索性試驗結束后，申請者 /生產企業應對數據進行統計分析后進一步設計臨床試驗方案(確證性試驗或重新開展 探索性試驗)。(2)確證性試驗經過探索性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實 的產品可繼續進行確證性試驗，以進一步證實其安全性和有 效性。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行檢驗的隨機對照試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。對于申請者/生產企業已有同類產品批準上市，其主要功能 原理已經過醫學證實，安全性和有效性基本可以預見的產品應進 行確證性試驗研究。確證性試驗方案設計應以科學性和安全、有效為基本原 則，試驗方案設計時建議注意以下幾點： 以申請首次注冊上市為目的的確證性試驗應是前

8、瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照組應選擇中國已經批準 上市的同種或同類產品，其主要功能原理必須與受試產品一致， 不建議采用歷史對照或非平行對照。該試驗應以具有臨床意義的主要研究終點為主要評價指標，并根據對照組的 該指標循證醫學資料做出檢驗假設并計算樣本量；以擴大適應證為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中 心、隨機對照臨床試驗，對照組應選擇中國已經批準上市的 同種或同類產品，其主要功能原理必須與受試產品一致。該 試驗應以具有臨床意義的主要研究終點為主要評價指標，并 根據對照組的該指標循證醫學資料做出檢驗假設并計算樣本 量。如沒有相同適應證的產品作為對照組，可以采用最接近 受試產品的治療方法作為

9、對照；試驗組一般應包含申報注冊的所有規格產品。如產品 的規格較多，則應選擇具有代表性的規格產品進行臨床試 驗，同時應說明選擇的原因。特殊規格產品（表 1中網格區 域）中高風險組的試驗樣本量各不應少于 30例。已上市產品擬增加規格或產品設計改變時，申請者/生產 企業應分別對變化情況引入的臨床使用風險/受益進行分析，若臨床使用受益大于風險，可考慮是否需要進行確證 性試驗以考察產品的安全性和有效性。臨床試驗要求示例見 附錄n。3 .臨床試驗評價指標及評價方法臨床試驗評價指標是指能反映臨床試驗中冠狀動脈藥物 洗脫支架安全性和有效性的觀察項目。不同的產品，其臨床試驗評價指標不同，因此臨床試驗評價指標的選

10、擇應具有醫 學文獻資料支持，并有醫學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的 評價指標一般包括手術成功指標、術后安全性指標、術后有 效性指標及同時反映術后安全性和有效性的復合指標 。手術成功指標是用于評價手術完成后達到滿意的即刻 治療結果的指標。由于支架及其輸送系統的設計思想旨在保 證手術成功，因此該指標是手術期間的一個主要觀察指標， 它可以作為一個總體目標來觀察，也可以分解成具體的項目 來觀察。術后安全性指標是用于評價現有醫學水平共識下的產品 安全性的指標。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括 死亡、心肌梗死和支架內血栓形成 等。安全性指標是 臨床試驗中的強制性觀察項目，也是冠狀動脈藥物洗脫支架

11、批準 上市的否決項。當主要不良心臟事件發生率和并發癥 明顯高于現有指標，應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益； 必要時中止臨床試驗。術后有效性指標是植入物的主要觀察指標，用于評價冠狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續暢通的能力。冠狀動脈藥物 洗脫支架作為長期留置人體的永久性植入物，如果沒有確 實有效的臨床意義，就沒有上市的必要。影響有效性的主要因素有 支架再狹窄、支架致血栓性和支架結構失效等。臨床試驗中有效性指標的選擇應依據產品申報上市的理由，即臨 床意義而定。有效性評價指標包括靶病變血運重建( Target Lesbn R evascuhrizat

12、ion , TLR )和靶血管血運重建 (Target VesselR evascuhrEatibn, TVR )等，影像學評價指標中的支架內或節段內晚期管腔丟失Ute Loss)、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評價指標。復合指標是由反映產品安全性和有效性的指標組合而成的綜合性指標，如靶病變失敗率(TargetLesimFaihre , TLF),包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建等。目前，建議以靶病變失敗率這一復合指標作為上市前臨 床試驗的主要研究終點，而不是僅僅采用晚期管腔丟失(Late Loss )作為主要研究終點。申請者/生產企業應在臨床 試驗方案中解釋主要研究終點和次要

13、研究終點確定的理 由，并提供相關支持性資料。臨床試驗中一般設定一個主要研究終點，當涉及到多個 主要研究終點時，應考慮到I類錯誤(a )消耗。4 .臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統 計學要求并不少于本原則中規定的最低樣本量，應以對照組現有的醫學文獻資料為基礎。樣本量的確定與選擇的假設檢 驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、n類錯誤和具有臨 床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失 訪的病例數。目前，考慮國內醫療器械行業的發展現狀，建議冠狀動 脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個臨床試驗組成，其中一個 臨床試驗為隨機對照試驗，另一個臨床試驗為單組目標值試

14、驗。其中隨機對照試驗為與對照產品進行的以晚期管腔丟失（Late Loss ）為主要研究終點的1:1的不少于200對的試驗，作 非劣效性檢驗；單組目標值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要 研究終點，樣本量應不少于800例，其中部分病例可來源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應在具有統計 學意義基礎上不少于1000例。5 .臨床試驗隨訪時間所有入選病例均應進行隨訪，取得主要終點指標。不同產品的臨床試驗隨訪時間是不一樣的，隨訪時間的 確定應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續時間應以植入 物的主要研究終點事件達到穩態的時間為依據。冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試

15、驗隨訪時間一般為五 年，注冊申報時應至少提供9個月的臨床影像學觀察數據和12個月的臨床隨訪數據。申請者 /生產企業可在技術審評過程中更新提交的產品臨床隨訪數據資料。同時，申請者/生產企業應特別關注患者停止抗栓治療后的不良事件發生 情況。申請者/生產企業應在臨床試驗方案中說明申請注冊 產品的臨床試驗持續時間的確定依據。產品獲準上市后，申請者/生產企業應繼續完成全部臨床 試驗。6 .臨床試驗統計處理方法(1)目標適應證建議申請者/生產企業在冠狀動脈藥物洗脫支架首次注冊時首先選擇相對簡單的適應證。建議臨床試驗方案設計的適應證應考慮以下內容：病變類型；目標人群；臨床使用的條件；產品的應用部位、病變長度

16、以及血管直徑的范圍；預期的臨床結果。(2)入選/排除標準臨床試驗方案設計中應有明確的入選/排除標準，并嚴 格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開始后連續入 選符合入選/排除標準的病例對于數據的科學完整性十分重要。（3）數據集數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并 使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移 數據的處理必須有科學依據和詳細說明。由于冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的特殊性（含有兩個主要終點：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產品臨床 試驗的主要研究終點和次要終點指標的分析方法不同于其它產品臨床試驗的數據分析。對于晚期管腔丟失結果的分析，應基于不同分析集中的

17、病人資料進行分析。 通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（PerProtocolSet , PPS）,臨床試驗 方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有進行了臨床影像學隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標準。對于靶病變失敗率結果的分析，與晚期管腔丟失結果的 分析類似，也應包括全分析集（FAS）和符合方案集（臨床' 試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有 入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標準。主要研究終點的缺失值應采用不同的填補方法在方案 中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結 果穩定性的影

18、響。基線組間均衡性比較應在全分析集的基礎上進行；安全性指標的分析應基于安全集(SaWSet, SS),安全集中應 包括所有入選并至少有一次安全性評價的病人。如在臨床試驗中，每個病人的病變數多于一個，對以晚 期管腔丟失為主要研究終點進行分析時，需要分別提供以病 例數和以病變數為基礎的研究結果；在以病例數為基礎進行 分析時，對于病變數大于一個的受試者，可根據不同的策略 (如取受試者所有病變的算術平均值、隨機選取一個病變、 取最大病變等)，并進行靈敏度分析。(4)統計方法及結果評價臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。臨 床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效 有臨床意義的界值

19、(非劣效界值或目標值)等，界值的確定 應有客觀依據。對于主要研究終點，統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。通過將組間療效差的 95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將P值作為對主要研究終點進行評價的依據。試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基 線變量存在組間差異，應該分析基線的不均衡很可能對結果 造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的 中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。(二)臨床試驗實施與管理1 .不良事件的監測及應當采取的措施臨床試驗實施過程中出現的任何不良事件應如實記錄并

20、判斷同器械的關系，分析原因。對于嚴重不良事件應按照法 規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷， 采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報 告。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統計分析。不良事件建議重點關注嚴重心腦血管不良事件，更傾向 于安全性指標，如死亡、非致死性心肌梗死、學術研究聯合會(AR C , Academ ic R esearch C onsortium )定義下的確定的 和可能的血栓。2 .臨床試驗的質量控制為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每 一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進行過程中，采 用

21、嚴格的質量控制措施。（1）隨機對照試驗部分：建議采用基于互聯網（B R ）/電話（WR ） /傳真等中央隨機系統分配隨機號，所有隨機 號不得二次使用；（2）單組目標值研究部分：建議連續入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯網（聊R ） /電話（WR ）/傳真等計算機系統分配病例登記號，所有病例登記號不得 二次使用。上述措施主要是出于保證研究質量及病人的安全性的 考慮，將所有人組病人的基本信息記錄在中央計算機系統 內，以備今后對數據進行跟蹤、核查。（三）其他應注意的問題1 .建議申請者/生產企業在臨床試驗前考慮以下問題：（1）所評價的治療問題是否是當前臨床上需解決的 治療問題；（2）問

22、題的提出有無充分的實踐基礎和科學依據；（3）是否具有明確的臨床意義； （4）擬進行的試驗研究在原有的基礎上是否有改進與創新;(5)試驗設計是否明確、具體，能否反映試驗的主 要內容或方法。2 .如冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人 群的臨床應用史，申請者/生產企業應提供所含藥物在中國大 陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動力學研究資料。3 .境外產品如已經完成科學嚴謹的大規模的臨床試驗 且符合境內產品的臨床試驗要求，除應按相關規定提供產品 境外的臨床資料外，應提供產品在中國境內開展的隨機對照 試驗研究資料；境外產品如未經上市前大規模的臨床試驗， 應參照境內產品的臨床試驗要求開展研究

23、。五、上市后臨床研究冠狀動脈藥物洗脫支架上市前臨床試驗的目的是評價受 試產品是否具有預期的安全性和有效性，無法適當說明該類產 品在真實世界中的應用經驗。為確保該類產品的遠期安全性及 有效性，申請者/生產企業在取得冠狀動脈藥物洗脫支架產品 上市許可后應進一步開展上市后臨床研究，以發現與冠狀動脈 藥物洗脫支架相關的嚴重的、罕見的不良事件，如晚期及極晚 期血栓等。申請者/生產企業應保證上市后的每件產品具有可追溯性。應對不少于2000例的使用本產品的患者進行術后至少 年的跟蹤隨訪，該病例不能包括該產品上市前臨床研究中的 任何病例。申請者/生產企業應每年形成階段性臨床研究總 結，對該產品上市后的安全性信

24、息進行評價，并在到期重新 注冊時提交階段性臨床研究總結。如果出現重大的安全性問 題，應按照有關不良事件監測規定及時上報相關部門。目前，對于已經批準上市的冠狀動脈藥物洗脫支架產品， 申請者/生產企業應按照醫療器械注冊證備注欄要求開展上市后臨床研究，同時企業也可參照附錄hi原則開展上市后臨 床研究。六、名詞解釋1 .裸支架：未被覆膜或無涂層的支架。2 .冠狀動脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀結構，支架中包含了藥理學活性物質（藥物），用于降 低植入支架后新生內膜增殖引起的再狹窄率。3 .同類產品：指藥物、聚合物、藥物釋放動力學以及支 架平臺材料無實質性區別的產品。七、參考文獻1. O

25、 （中華人民共和國國務院令第276號），（局令 第 16 號），（局令第 5 號），G uidance Industry: C oionaiy Drug e hthg S tents4< onclhical and C Ihical Studies，FDA, 2008附錄I評價原則申請者/生產企業已有冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產品上市時，若生產企業擬不進行探 索性試驗，應對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝 以及終產品主要性能等方面進行評價，以證明申報產品金屬 平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產品性能等方面等同 或優于中國境內已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產品。1

26、 .支架平臺原材料主要性能對于使用國家標準/行業標準或國際標準化組織（ E0 ） 發布的標準中規定的金屬材料如E0 5832-1 > E0 5832-7 ,申請者/生產企業應提交文件說明采用原材料與已批準產品 是否符合相同標準、相同牌號，并且提供證明性資料（供應 商資質證明性文件、采購合同及質檢報告）；對于使用非國家標準/行業標準或國際標準化組織（E0）發布的標準中規定的金屬材料，生產企業應證明支架 平臺原材料等同或優于已批準產品中平臺原材料。原材料主要 性能評價項目一般包括化學成分、顯微組織（微觀組織和相組 成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態、耐腐蝕性能、力學 性能等。生產企業應同時

27、提供原材料的供應商資質證明性文件、 采購合同及質檢報告。2 .支架加工工藝。3 .終產品的性能評價。附錄n已上市產品擬增加規格或產品設計改變時臨床試驗要求示例1 .擬增加產品規格臨床試驗要求如新增產品直徑和長度在原批準產品范圍內，且新增產 品為表1中白色區域產品，不需提供新的臨床試驗資料。如新增產品直徑和長度在原批準產品范圍內，且新增產 品為表1中非白色區域產品，應提供已批準產品中較新增規 格產品風險更高產品的臨床評價資料，如證明其安全性可接 受，可不再提供臨床試驗資料。如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產 品為表1中白色區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床 試驗資料。臨床試驗應

28、在兩或三個臨床試驗單位進行，每個 試驗單位的病例數不應少于 5例，可不設立對照組，試驗樣 本量不應少于30例。應提交9個月的晚期管腔丟失(Late bss )結果和1年的臨床隨訪資料。如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產 品為表1中網格區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床 試驗資料。臨床試驗應在兩或三個臨床試驗單位進行，每個 試驗單位的病例數不應少于 5例，可不設立對照組，新增產 品中高風險組的試驗樣本量各不應少于30例。應提交9個月的晚期管腔丟失(Late bss )結果和 1年的臨床隨訪資料。若生產企業擬將產品規格矩陣同時向最大、最小直徑方 向拓展時，應對不同直徑方向的高風險尺寸產品分別進行臨 床試驗。如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產 品為表1中黑色區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床 試驗資料。臨床試驗應以臨床終點作為主要觀察指標，樣本 量應符合統計學要求。表1:冠狀動脈藥物洗脫支架規格矩陣示例長度(mm )直徑(mm)2 .產品設計改變時臨床試驗要求支架平臺花紋設計(包括厚度)發生改變應提供產品在中國境內進行的臨床試驗資料，該臨床試驗的樣本量不少于 200例，以9個月晚期管腔丟失(Late bss )為主要研究終點，可不設立對照組，同時應提供 1年 的臨床隨訪資料。輸送系統設計改變3 .2.1如以改善球囊擴張性能為目的應提供產