1、第十八章 系統(tǒng)性淀粉樣變性第十八章 系統(tǒng)性淀粉樣變性一、概述 系統(tǒng)性淀粉樣變性( systemic amyloidosis )是一組由遺傳、 變性和感染等不同因素引起的，蛋白質(zhì)分子折疊異常所致的 淀粉樣蛋白( amyloid )在全身細胞外組織間隙中沉積，從而 破壞細胞和組織功能的疾病。全身所有組織和器官均可受 累，常見受累器官有肝、腎、神經(jīng)、心臟、胃腸道等，受累 組織則以皮膚、舌、淋巴結(jié)等較常見。由于沉積的淀粉樣蛋 白和受累器官有所不同，因此臨床表現(xiàn)不均一。 淀粉樣蛋白均來源于一些存在于正常人中的蛋白質(zhì)，但這些 正常的蛋白都發(fā)生了變異，其特性為具有側(cè)面聚集性；不被 蛋白酶分解；不溶解性。由于

2、這些特性，淀粉樣蛋白長期覆 蓋在組織、器官的細胞表面和間隙中，加之血管壁也有淀粉 樣蛋白沉積使血管狹窄而影響細胞的血液供應(yīng)，從而使細胞 功能逐漸衰竭而死亡，進而導致器官的功能衰竭。臨床上多 采取根據(jù)沉積的淀粉樣蛋白的種類而把系統(tǒng)性淀粉樣變分 為 5 型：(一) 漿細胞惡液質(zhì) (AL 型 ) 是由癌前或癌性漿細胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白所致，可以 是完整的免疫球蛋白，以 IgG 多見，也可以是免疫球蛋白的&和入輕鏈，統(tǒng)稱之為本-周（Bence-Jone protein）蛋白。此型又可稱為系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性（ AL 型） 繼發(fā)性淀粉樣變（ AA 型）在炎癥急性期肝臟有血清淀粉樣蛋白（SAP）產(chǎn)生增

3、多的反應(yīng)， SAP 在全身廣泛沉積而導致系統(tǒng)性淀粉樣變，稱為淀粉 蛋白 A（ AA ）系統(tǒng)性淀粉樣變。因為它繼發(fā)于多種疾病，有 慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性多肌痛、炎癥性腸病、家族性 地中海熱（呈家族性發(fā)病） 、慢性結(jié)核病、化膿性骨髓炎、 膿胸和支氣管擴張癥等，故又稱為繼發(fā)性淀粉樣變。（三） 家族性淀粉樣變（ AF 型） 呈家族性發(fā)病，為常染色體顯性遺傳。沉積的淀粉樣蛋白是 由于一些基因突變而產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)。transthyretin（TTR）蛋白，此種蛋白是正常的甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白。 常見 TTR 基因 突變產(chǎn)生的變異蛋白有兩種：一種為Val130Met，另一種為Leu55Phe，多見于家族性

4、淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病中。變異 性的 TTR 蛋白經(jīng)酸化變構(gòu)和同化后產(chǎn)生的中間產(chǎn)物是致淀 粉樣變的關(guān)鍵步驟。凝溶膠蛋白（gelsolin），一種正常的肌動蛋白，其基因突變產(chǎn)生兩種變異的蛋白 Gly654Ala 和 Gly654Thr 。與凝溶膠蛋白相關(guān)的淀粉樣蛋白主要沉積于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)中，包括大腦、脊髓、腦膜、脊神經(jīng)根和感覺神經(jīng)節(jié)的血管中，從而引起神經(jīng)功能不全。載脂蛋白A-1（ApoA-1 ）蛋白， ApoA-1 基因發(fā)生突變所表達的 Leu174Ser 變異蛋白可引起家族性、系統(tǒng)性淀粉樣變，其沉積于心臟中 的淀粉樣蛋白為正常 ApoA-1 氨基末端第 93 位的多肽， 這種 多肽片段聚集可

5、引起淀粉樣變性。變異性溶酶，溶酶體基 因突變產(chǎn)生 Asp67His 的變異性溶酶可引起遺傳性系統(tǒng)性淀 粉樣變，家族中幾代人中均有腎臟受累，部分表現(xiàn)為自發(fā)性 肝破裂。溶酶體基因突變產(chǎn)生 Ile56Thr 變異性溶酶患者開始 只有皮膚淤斑，以后則進展為致命的內(nèi)臟淀粉樣變。與 Gaucher 病相聯(lián)系的系統(tǒng)性 AL 淀粉樣變，是由于葡萄糖腦 苷脂酶（glucocerbrosidase）基因突變產(chǎn)生 Asp370Ser或 Ile444Phe 變異蛋白。 患者骨髓中有彌漫性漿細胞增多， 血清 中有單克隆igG，肝臟、腎、脾和骨髓中均有淀粉樣蛋白沉 積。（四） 透析相關(guān)的系統(tǒng)性淀粉樣變（ AH 型） 見于

6、因終末期腎病長期靠透析治療患者。一般透析時間在 1015年以上才可發(fā)生系統(tǒng)性淀粉樣變。在組織間隙中沉積的淀粉樣蛋白為B 2微球蛋白，此種蛋白 95%從腎臟排泄。 它是人白細胞抗原（HLA ）1類復合物的輕鏈，不能通過透 析膜，因此在體內(nèi)堆積而引起系統(tǒng)性淀粉樣變。（五）老年性系統(tǒng)性淀粉樣變（ AS 型） 主要發(fā)生于老年人，其沉積的淀粉樣蛋白有多種來源。獨特 的老年性心臟淀粉樣變沉積的蛋白為 TTR 蛋白，是由于 TTR 蛋白的磺酰化使 TTR 蛋白發(fā)生變性。二、診斷思路 系統(tǒng)性淀粉樣變多發(fā)生于 40（一）臨床特點一般臨床癥狀 無特異性，）、體重減輕（ 45% ）和浮腫（ 41% 比較特殊的體 征

7、為眼周紫癜。 2 由于心肌細胞間隙有淀粉樣蛋白沉積，加 上心肌營養(yǎng)血管基底膜淀粉樣蛋白沉積使基底膜增厚，血管 管腔變窄。這些因素導致心肌細胞功能不全。臨床表現(xiàn)為心 律紊亂、心絞痛、充血性心力衰竭和猝死。從口到肛門包括肝臟和胰腺均可有淀粉樣蛋白沉積。巨舌 是系統(tǒng)性淀粉樣變的臨床特點之一，常為正確診斷的線索。 舌由于大量淀粉樣蛋白的沉積而增大，有吐詞不清。常有吞 咽不暢和困難，這些癥狀是由于食管平滑肌中有淀粉樣蛋白 沉著而使食管蠕動功能障礙所引起。胃蠕動功能有嚴重障 礙，胃排空延遲， 患者常感上腹飽脹和食欲減退， 甚至惡心、 嘔吐和上腹痛。小腸缺血可引起腸壞死、穿孔。橫結(jié)腸淀粉 樣蛋白而形成的假性

8、腫瘤而引起腸阻塞。肝臟因大量淀粉樣 蛋白沉積而腫大，血清堿性磷酸酶增高。約有5%的患者有肝內(nèi)膽汁淤積。胰腺腺泡由于大量淀粉樣蛋白沉積而被破 壞，導致胰腺功能不全而影響食物消化，引起脂肪痢。5 常見于 AF 型患者。引起神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要有腦、 脊髓和周圍神經(jīng)血管壁有淀粉樣蛋白沉積而導致缺血和缺 氧引起神經(jīng)細胞和神經(jīng)纖維的破壞，軸突發(fā)生退變和脫髓鞘 變；也可由于血腦屏障破壞而使腦組織中也有淀粉樣蛋白沉 著。根據(jù)受累神經(jīng)的不同而有不同的臨床表現(xiàn)。周圍神經(jīng)淀 粉樣變患者可有感覺障礙、運動障礙或混合性障礙。自主神 經(jīng)功能障礙患者常見表現(xiàn)為瞳孔異常： 小瞳孔， 光反應(yīng)減弱， 黑暗中無瞳孔擴大；何納（

9、Horner ）綜合征；張力性瞳孔， 無光反應(yīng)。淀粉樣蛋白在肺部廣泛沉積而引起氣體彌散障礙，活動時 呼吸困難。胸膜淀粉樣變可引起胸腔積液，甚至呈頑固性， 也是引起呼吸困難的因素。除了淀粉樣蛋白在肺部彌漫性浸 潤外，也可呈結(jié)節(jié)樣病變。淀粉樣變性所產(chǎn)生的單克隆蛋白存在于血循環(huán)中可引起 臨床綜合征：高粘滯性、肢端發(fā)紺、溶血和出血性表現(xiàn)。由 于淀粉樣蛋白對某些凝血因子具有親和力，加上血液中存有 干擾纖維蛋白形成的成分，故引起凝血改變：纖維蛋白原 轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白障礙；凝血酶時間延長；凝血酶原時間 和部分凝血活酶時間延長，少數(shù)患者有 X 因子缺乏。 AL 型 患者多有貧血，晚期有全血細胞減少。AA9 與骨

10、髓瘤相關(guān)的淀粉樣變常見皮膚病變有瘀斑、紫 癜、蒼白、透亮的或紫癜性丘疹、結(jié)節(jié)等，少見病變有皮膚 囊性變、苔蘚狀色素沉著性丘疹、和粟米樣丘疹。淀粉樣蛋 白主要沉積于表皮內(nèi)和真皮乳頭處。全身淋巴結(jié)均可有淀粉樣蛋白沉積，根據(jù)淀粉樣蛋白沉積 的量和受累的淋巴結(jié)所在部位不同，可引起一些臨床表現(xiàn)。 有的患者頸部淋巴結(jié)腫大而懷疑為腫瘤，縱隔淋巴結(jié)腫大明 顯時可壓迫縱隔血管而引起上腔靜脈阻塞綜合癥。結(jié)合膜可有局灶性淀粉樣蛋白沉積，導致反復發(fā)生的結(jié)合 膜下出血。聲帶淀粉樣蛋白沉積可引起聲嘶，咽部淀粉樣蛋 白沉積可引起吞咽不暢，氣道阻塞。這些病變部位組織脆， 輕度損傷即可導致出血。尿 AL1/2 患者可檢出凝溶蛋

11、白，每日的排出量為 1g 左右。這種蛋白稱Bence-Jone蛋白，為單克隆輕鏈k和/或入的同型 體，也可檢出完整的免疫球蛋白，在血中無此種蛋白。當把尿加溫到45 C60 C時出現(xiàn)凝固蛋白，繼續(xù)加溫至沸則消 失，冷卻到60C時又可出現(xiàn)凝固蛋白。做尿蛋白電泳時，此 種蛋白介于B和a球蛋白之間。AH型淀粉樣變尿中可檢出 B 2微球蛋白，但無診斷意義。ALMIgGAA 淀粉樣變， 前者淀粉樣蛋白 SAPATTR 型淀粉 樣變在血中可檢出致淀粉樣變的相關(guān)的變異性蛋白。與多發(fā) 性骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變可有高鈣血癥， 其發(fā)生可能與 M 蛋 白能與鈣結(jié)合或與甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）有關(guān)。肝功能檢查有堿

12、性磷酸酶升高，腎功能衰竭時有血尿素氮和肌酐升高與骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變作骨髓穿刺涂片檢查可找到骨 髓瘤細胞，同時有漿細胞增多（約占有核細胞的 15%）。骨 髓瘤細胞的特點：大小不一，成堆出現(xiàn)，胞質(zhì)松疏，呈灰藍 色或深藍色，其中有多個小空泡和少數(shù)嗜苯胺藍顆粒。核偏 心，有14個核仁，核染色質(zhì)濃聚，排列成車輪狀。這種 細胞除骨髓中可找到外，在有壓痛的淺表骨骼處（如肋骨） 穿刺涂片染色也可找到。X AL 型淀粉樣變最典型的 X 線表現(xiàn)為大小不等多發(fā)性溶 骨性病變，常見于顱骨、盆骨、脊柱、肱骨。形狀呈圓形， 邊緣清楚。其他尚可有骨質(zhì)疏松和病理性骨折。食管鋇餐檢 查可見返流、蠕動緩慢。胃腸鋇餐和鋇灌腸檢查

13、，可見胃、 腸蠕動緩慢，胃擴張，褶皺減少和胃壁僵硬，十二指腸黏膜 呈顆粒狀外觀，顆粒呈白色，直徑 1 3mm ，少數(shù)患者在小 腸和大腸內(nèi)有多發(fā)性息肉突起，呈黃色。肺部可見肺紋理增 粗或多結(jié)節(jié)性病變，肺門和縱隔淋巴結(jié)可腫大。（三）其他檢查 內(nèi)鏡檢查食管、胃、十二指腸、結(jié)腸和直腸黏膜表面呈細顆 粒狀外觀，有時也可見息肉樣隆起和潰瘍形成，潰瘍邊緣突 起，其中可見食物殘留。有淀粉樣蛋白沉積的組織脆而易出 血。前述消化道內(nèi)鏡所見均非系統(tǒng)性淀粉樣變所特有。對本病診斷有幫助的實驗室檢查有：尿中Bence-Jone蛋白檢查；骨髓穿刺涂片檢查，本病AL型骨髓中未成熟及成熟漿細胞所占比例超過 15%，同時可看到骨

14、 髓瘤細胞；AF型測定血漿中相關(guān)的變異性蛋白。 確診就是要證實在組織間隙中有淀粉樣蛋白的沉積，最可靠 的方法是從病變組織作活檢和病理切片檢查。不論哪種類型 的淀粉樣變，組織切片用剛果紅染色均呈紅色，如被單樣大片分布于細胞外，用極光燈在顯微鏡下觀 察有蘋果綠雙折射。用細針抽吸臍孔以下腹壁皮下脂肪作切 片檢查，方法最簡單，患者痛苦少、陽性率高。其余部位如 舌、牙齦、淋巴結(jié)穿刺或活檢，內(nèi)鏡下取食管、胃、十二指 腸黏膜，用乙狀結(jié)腸鏡采取直腸或乙狀結(jié)腸黏膜活檢，肝、 腎也可作活檢，但易導致出血。取少量新鮮的或用福爾馬林 固定的組織用微量方法進行蛋白提取、純化，然后用高敏的 微量測序法對純化的淀粉樣蛋白氨

15、基酸順序進行測定以及 免疫化學、質(zhì)譜分析可以對各種淀粉樣蛋白可作出精確的鑒 以評估淀粉樣變的進展和療效判斷。 同位素標記血清的 SAP 作全身掃描，可測出全身組織中淀粉蛋白沉積量。 SAP 只由 肝細胞合成，在保護淀粉樣蛋白小纖維不被蛋白酶降解的過 程中起關(guān)鍵作用。 其在血中的濃度穩(wěn)定在 28mg/L ，即使有大 量的 SAP 被沉積到組織中去也保持此水平。 因此， 在靜脈注 射定量的用同位素碘（1311）或锝（99mTc）標記的SAP，檢查在 注射后一定時間內(nèi)保留在血循環(huán)中的 SAP 總量和同位素標 記的 SAP 量，即可了解分流到組織中去的同位素標記的 SAP 的量。 SAP 在所有類型的

16、淀粉樣蛋白中均存在，因此同位素 標記的 SAP 全身掃描可用以檢查各種類型的系統(tǒng)性淀粉樣 病變。本方法診斷的敏感性在 AA 型中為 100%， AL 型中為 84% ，在 AF 中超過 95%。三、治療措施 系統(tǒng)性淀粉樣變目前無根治方法，主要是對癥處理。可根據(jù) 不同類型采取不同的方法。AL ;后者劑量為2 mg.kg-1.d-1，連服4天，每46周重 復一次，持續(xù) 1 年。也可用多種抗癌藥物聯(lián)合化療。 有條件者可進行肝、腎和骨髓干細胞移植，后者可與大劑 量化療聯(lián)合應(yīng)用（即用大劑量化療消除患者骨髓成分，再作 干細胞移植）。選擇做移植的患者最好是只有單個重要器官 受累，年齡小于 55 歲和無腎功能

17、不全。與透析相關(guān)的淀粉樣變性可通過改進透析膜和用高純度的 透析液可以使病情得到改善。TTR 變得穩(wěn)定。用亞硫酸鹽后可使 TTR 四聚體與單聚體比 值增加，因此，亞硫酸鹽可以使家族性淀粉樣變性多發(fā)性神 經(jīng)病和老年性系統(tǒng)性淀粉樣變的發(fā)生延遲和延緩病情的進 展。圖 2-18-2 系統(tǒng)性淀粉樣變性的治療思路四、預(yù)后評價 常用的治療方法是藥物化療，但有效率僅30%，一年存活率58%。一般發(fā)病后只能存活兩年，有心、腎功能不全者預(yù)后 更差。最常見的死亡原因與生命器官受損有關(guān)。充血性心力 衰竭占死亡病例中的 30% ，多發(fā)性骨髓瘤占 30%，其它為進 行性腎功能衰竭。因此，系統(tǒng)性淀粉樣變的結(jié)局由心臟和腎 臟的

18、損害程度、嚴重性和進展來決定。體外試驗表明有幾種非甾體類抗炎藥可抑制 transthyretin 淀 粉樣纖維的形成。 Orthotrifluoromethylphenyl anthranilic acidN-(metatrifluormrthylphenyl) 這兩種藥具有很強的特異抑制纖維形成的作用，是將來用于治療家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病和老年性系統(tǒng)性淀粉 樣變的合理藥物，但尚需作更多的臨床觀察。 使用大劑量靜脈注射苯丙氨酸氮芥( 20mg/m2 )加上自體血 干細胞移植治療原發(fā)性淀粉樣變，取得了很大的成功。除了 年齡大和身體狀況差的人使用受到限制外，大劑量靜脈注射 苯丙氨酸氮芥治療是安全的。伴有肝臟、胃腸及神經(jīng)受累的 患者中，有 3/4 的人病情得到實質(zhì)性的改善。對家族性淀粉 樣變，由于認識到其病因是由肝臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白引 起，因而采用肝移植來治療該疾病也取得了成功。但其遠期 效果尚在觀察中。 自體干細