1、毒物興奮效應(yīng)科技名詞定義中文名稱：毒物興奮效應(yīng)英文名稱：hormesis 定義：毒物低于抑制濃度時(shí)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的刺激作用。應(yīng)用學(xué)科：昆蟲(chóng)學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；昆蟲(chóng)毒理與藥理（二級(jí)學(xué)科）以上內(nèi)容由全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)審定公布求助編輯百科名片毒物興奮效應(yīng)是毒理學(xué)用來(lái)描述毒性因子（刺激）的雙相劑量效應(yīng)的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。即高劑量致毒因素（包括毒物、輻射、熱、機(jī)械刺激等）對(duì)生物體有害，而低劑量致毒因素對(duì)生 物體有益。這種雙相劑量效應(yīng)在上世紀(jì)40年代被定義為毒物興奮效應(yīng)。通過(guò)低劑量毒物對(duì)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的微干擾，啟動(dòng) 一系列修復(fù)和維持機(jī)制，比如通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子和激酶的激 活，增加細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)性蛋白的表達(dá)（如抗氧化酶、伴

2、侶 蛋白、生長(zhǎng)因子、免疫因子等）。 目錄 歷史背景 定義及特征作用機(jī)制研究進(jìn)展生物學(xué)意義存在的爭(zhēng)論中醫(yī)理論編輯本段歷史背景毒物興奮效應(yīng)（hormesis）起源于16世紀(jì)Paracelsus的名言“劑量 決定毒物”，即所有物質(zhì)都是有毒的，只有劑量才能區(qū)別毒 物，可以說(shuō)這是毒物興奮效應(yīng)的雛形。19世紀(jì)微生物學(xué)家Schulz觀察到重金屬和有機(jī)溶劑對(duì)醉母生長(zhǎng)的促進(jìn)作用后， 認(rèn)為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學(xué)物和生命體，進(jìn)而提由了 Arndt- Schulz定律，即：弱刺激加速生命力，中等強(qiáng)度 刺激促進(jìn)生命力，強(qiáng)刺激抑制生命活力，但很強(qiáng)刺激卻能致 死。1943年，Southam和Ehrlich在研究紅雪

3、松提取物對(duì)真 菌的作用時(shí)，將觀察到的雙相劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線正式命名為“hormesis”，首次使用“hormesis” 一詞描述低濃度的有 利效應(yīng)，發(fā)表在Phytopathology雜志上，這是hormesis這 個(gè)詞第一次由現(xiàn)在學(xué)術(shù)刊物上。到了20世紀(jì)80年代，美國(guó)EPA在評(píng)價(jià)化學(xué)物的致癌性時(shí)，將Hormesis列入考慮范圍，以此來(lái)回答對(duì)于致癌物質(zhì) “How clean is clean?”，Hormesis 的熱潮開(kāi)始復(fù)蘇，尤其是其對(duì)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的影響得到了廣泛 的探討。Calabrese和Baldwin對(duì)Hormesis進(jìn)行了大量的研 究，2003年在Nature雜志上發(fā)表題為 “Toxi

4、cologyrethinks its central belief”的文章，至此，有關(guān) Hormesis的研究進(jìn)一 步成為毒理學(xué)中的熱點(diǎn)。Hormesis 一詞源于希臘語(yǔ)“hormaein”，本意是“to excite （激活）”，過(guò)去也曾用 “hormoligosis ” 一詞，oligo表明在低劑量水平下。具劑量 一效應(yīng)關(guān)系以 “ low-dosestimulation and highdoseinhibition ” 為特征的雙相曲線。目前在中國(guó)近年由版的毒理學(xué)參考書(shū)和 專業(yè)雜志中多將“ hormesis”譯成“毒物興奮效應(yīng)”，也有的 譯為“化學(xué)興奮效應(yīng)”、“低劑量促進(jìn)效應(yīng)”等。 編輯本

5、 段定義及特征簡(jiǎn)單地說(shuō)，一般將 Hormesis定義為化學(xué)物對(duì)生物體在高劑量時(shí)表現(xiàn)負(fù)面影響（如生長(zhǎng)、發(fā)育受抑），但在低劑量時(shí)卻表現(xiàn)為有益作用（如刺激生長(zhǎng)發(fā)育）的現(xiàn)象。 精確地說(shuō)，Hormesis被認(rèn)為是一種以雙相劑量-反應(yīng)曲線為 特征的適應(yīng)性反應(yīng)，這種劑量反應(yīng)曲線關(guān)于刺激反應(yīng)的幅 度、刺激域的范圍具有相似的定量特征，它是生物過(guò)程直接 誘發(fā)或是對(duì)生物過(guò)程的代償，最終能引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊 亂。另外Hormesis也包括高劑量下具刺激作用而低劑量下 卻具抑制效應(yīng)的現(xiàn)象。最初hormesis在植物生物學(xué)、昆蟲(chóng)反應(yīng)、免疫刺激等諸多領(lǐng)域的研究中都有發(fā)現(xiàn)，但其后由 于受到多方面質(zhì)疑，漸漸被冷落。直至20世紀(jì)

6、90年代，才又 受到重視。現(xiàn)在美國(guó)環(huán)境保護(hù)局 （EPA）在評(píng)價(jià)物質(zhì)致癌性 時(shí)，已開(kāi)始考慮低劑量物質(zhì)的興奮效應(yīng)。到目前為止，在各 類生物（包括動(dòng)物、植物、微生物）、各類毒物（包括致癌物、 非致癌物，致癌物又包括遺傳毒性致癌物與非遺傳毒性致癌 物）及各類生命現(xiàn)象（包括腫瘤形成、生殖、生長(zhǎng)、壽命及代 謝等）中都發(fā)現(xiàn)了 Hormesis現(xiàn)象。具范圍幾乎涵蓋了包括重 金屬化合物、匐化物、多環(huán)芳燒、多氯聯(lián)苯、有機(jī)礎(chǔ)化物以 及農(nóng)藥和一些抗生素在內(nèi)的所有有毒物質(zhì)。總的來(lái)說(shuō)，Hormesis以雙相劑量反應(yīng)關(guān)系為主要特征，即低劑量表現(xiàn)為刺激效應(yīng)，而高劑量則表現(xiàn)為抑制效應(yīng)。事實(shí)上，一種物質(zhì) 能引起一個(gè)模型一個(gè)部位的

7、興奮效應(yīng)并不一定在該模型的 其他部位也能引起同樣的效應(yīng)。例如一些殺草劑在低劑量下 能促進(jìn)植物根的生長(zhǎng)，但它在任何劑量下都不會(huì)促進(jìn)植物芽的生。毒物興奮效應(yīng)在對(duì)毒物有不同敏感性的個(gè)體和種族之間卻有著相似的定量特征。Calabrese and Baldwin將其概括為很小的刺激反應(yīng)幅度，很窄的刺激反應(yīng)劑量范圍。最大的 刺激反應(yīng)幅度一般不會(huì)超過(guò)對(duì)照的2倍，通常情況下，這種反應(yīng)只比對(duì)照高 30% - 60% , Hormesis效應(yīng)劑量通常比未 觀察到作用濃度(NOEC)低10倍左右。編輯本段作用機(jī)制 針對(duì)Hormesis的機(jī)理，已經(jīng)有幾種理論， 但是這些 理論尚缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。對(duì)絕大部分有毒物

8、質(zhì)低劑 量的刺激作用的機(jī)理至今并不清楚。一系列的證據(jù)表明，沒(méi) 有哪一個(gè)機(jī)制能完全解釋毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生，因?yàn)楦鶕?jù)的組織、細(xì)胞和終點(diǎn)的選擇的不同，它通過(guò)不同的激動(dòng)劑 和受體來(lái)起作用的。其中一個(gè)比較公認(rèn)的理論就是受體機(jī)制。受體機(jī)制認(rèn)為機(jī)體應(yīng)具有兩種不同激動(dòng)劑親和力的受 體亞型，通過(guò)這兩種受體亞型要么引起興奮效應(yīng)，要么引起 抑制效應(yīng)。低濃度時(shí)具有高親和力的受體亞型起作用，對(duì)于 激動(dòng)劑，低親和力的受體有很高的容量，也就是有很多的受 體。高濃度時(shí)低親和力的受體發(fā)揮作用，并且它的高容量這 時(shí)將變得相當(dāng)重要。正是有兩種不同親和力受體亞型的由 現(xiàn)，才解釋了毒物興奮效應(yīng)的發(fā)生。另一個(gè)代表性理論是Stebbi

9、ng的矯正過(guò)度(overcorrection)控制理論，指由由于 所有的有毒試劑在高濃度時(shí)都抑制生物的生長(zhǎng)，那么Hormesis可能是生物體對(duì)于低劑量抑制的一種反應(yīng),也就是說(shuō)由抑制生長(zhǎng)所造成的生長(zhǎng)刺激作用，是生物體對(duì)抑制的中 和或反抗(neutralises oropposes),或者說(shuō)是生物體的一種自我 矯正。任何通過(guò)這樣的控制機(jī)制對(duì)抑制的矯正過(guò)度都會(huì)導(dǎo)致 Hormesis現(xiàn)象，而且，該理論還指由在哺乳動(dòng)物或單細(xì)胞生 物體中由現(xiàn)的Hormesis,其機(jī)理應(yīng)是亞細(xì)胞水平的。調(diào)節(jié)控 制機(jī)制最有可能的方式是對(duì)生物合成速率進(jìn)行調(diào)整，不僅表 現(xiàn)在生物化學(xué)水平改變上，而且還表現(xiàn)在生物體發(fā)生 Hormes

10、is現(xiàn)象的整個(gè)過(guò)程中，Hormesis是調(diào)節(jié)生物體控制的 副產(chǎn)品。Calabrese認(rèn)為Hormesis顯示了一種過(guò)度補(bǔ)償效應(yīng)，此效應(yīng)是對(duì)體內(nèi)平衡達(dá)到瓦解地步的響應(yīng)。按照這一 觀點(diǎn)，生物體受到刺激，最初的抑制反應(yīng)之后會(huì)由現(xiàn)一個(gè)補(bǔ) 償過(guò)程，這個(gè)補(bǔ)償行為會(huì)逐漸超過(guò)控制行為，從而導(dǎo)致一個(gè) 凈刺激效應(yīng)，也就是通常所提及的 Hormesis效應(yīng)。大量的例 子表明類似毒物興奮效應(yīng)的劑量-反應(yīng)在動(dòng)態(tài)平衡的破壞中 能表現(xiàn)由一種過(guò)度補(bǔ)償作用。過(guò)度補(bǔ)償作用可以表現(xiàn)為生理 上試圖逃避化學(xué)刺激，或者對(duì)這種刺激表現(xiàn)由一種補(bǔ)償作 用。在植物中，Weidman和Appleby觀察到，它可產(chǎn)生更多 的樹(shù)子，使一代有更多的機(jī)會(huì)

11、成活。 有毒物興奮效應(yīng)表現(xiàn)為， 在低劑量下，它刺激植物激素的產(chǎn)生，而高劑量下則抑制。 當(dāng)動(dòng)物暴露一低劑量的化學(xué)物時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生更多的后代來(lái) 抵抗不利環(huán)境條件下的低成活率。編輯本段研究進(jìn)展劑量/效應(yīng)曲線是毒理學(xué)的基本問(wèn)題。通常，化學(xué)品與生物機(jī)體（離體和活體）相互作用的關(guān)系可以用二類劑量效應(yīng)關(guān)系描述：線性響應(yīng)和非線性響應(yīng) 8。在非線性響應(yīng)中，已經(jīng)觀察到的效應(yīng)隨劑量變化類型包括：1）效應(yīng)隨劑量單調(diào)非線性遞增或遞減；2）拋物線結(jié)構(gòu)，并且存在一個(gè)無(wú)作用劑量； 3） “S”型曲線，或通常觀察到急性毒性的劑量/效應(yīng)關(guān)系：4） “ 口”型曲線，存在一個(gè)最大效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時(shí)效應(yīng)減弱；5） “U”型曲

12、線，存在一個(gè)最小效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時(shí)均表現(xiàn)生效應(yīng)增強(qiáng)。在當(dāng)前毒理學(xué)研究中， 存在2種劑量-效應(yīng)關(guān)系模型，即線性 非閾值模型（linearnon-threshold model , LNTModel）、閾值模 型（threshold model）。它們是傳統(tǒng)毒物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)用最多的 兩種模型，前者主要應(yīng)用于非致癌物及非遺傳毒性致癌物健 康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，后者主要應(yīng)用于遺傳毒性致癌物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 估與毒物生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。Calabrese認(rèn)為劑量-反應(yīng)關(guān)系既 非閾值模型，又非線性模型，其基本形式應(yīng)該是 U型（圖1） < U型曲線通常被稱做毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為

13、適當(dāng)?shù)拇碳ぃㄅd奮）反應(yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。1982年Stebbing提由了公認(rèn)的B -曲 線，在1990年Svendsgaard強(qiáng)調(diào)B -曲線和U-型劑量反應(yīng)關(guān) 系。毒物興奮效應(yīng)從復(fù)興到目前，主要是由于線性域值模型 在估計(jì)腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)度和由此導(dǎo)致的昂貴的補(bǔ)救措施讓人 不容樂(lè)觀。1 編輯本段生物學(xué)意義 Hormesis是生物長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中為順應(yīng)自然選擇，提高在各種低水平脅迫下的成活率而形成的一個(gè)生理機(jī)制，其意義在于當(dāng)生物體自 穩(wěn)狀態(tài)（homostatic）受到破壞后能夠迅速恢復(fù)。Hormesis的功 能主要有：（1）盡快修復(fù)脅迫引起的損傷；（2）保護(hù)生物體在其后的脅迫中免受或少受傷

14、害，即使是其后不再遭遇相同脅迫，也有利于生物體抵御環(huán)境中其他不利因素的影響。在低濃度的外源性因素作用造成輕微的損傷時(shí)，如（化學(xué)）興奮效應(yīng)機(jī)制被激活發(fā)揮作用，則機(jī)體很快恢復(fù)；但如果興奮效應(yīng) 機(jī)制被抑制，則損傷進(jìn)一步擴(kuò)大、惡化，形成更大范圍的損 傷。在環(huán)保方面，它對(duì)評(píng)價(jià)致癌危險(xiǎn)度的低劑量線性關(guān)系模型的可信度及應(yīng)用是一個(gè)挑戰(zhàn)，強(qiáng)調(diào)了致癌劑存在閾 值。如果遵循毒物興奮效應(yīng)規(guī)律，化學(xué)物在低劑量存在時(shí)實(shí) 際上不是一件壞事，似乎沒(méi)有必要如此浪費(fèi)財(cái)力，因此這一 觀點(diǎn)為政府部門(mén)有的放矢地控制污染，節(jié)約資金提供了依 據(jù)。同時(shí)，毒物興奮效應(yīng)的觀點(diǎn)徹底改變了向公眾進(jìn)行危險(xiǎn) 度交流的策略。在醫(yī)學(xué)上帶來(lái)的影響：許多抗生素

15、、抗病毒劑和抗腫瘤制劑以及大量的其它藥物都表現(xiàn)由毒物興奮性的雙相劑量-反應(yīng)：一個(gè)劑量可能是臨床有效的，但另一劑量則可能是有害的。如一些抗腫瘤藥物（如蘇拉明）在高劑 量下抑制細(xì)胞增殖，此時(shí)具有臨床療效，而在低劑量條件下又 成為一種局部激動(dòng)劑，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此，毒物興奮 效應(yīng)的雙相劑量-反應(yīng)關(guān)系不僅為完善臨床治療方案提供了新的機(jī)會(huì)，同時(shí)也提由了必須要解決的危險(xiǎn)性問(wèn)題。總之，毒物興奮效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系是一種更為普遍的、更適用 的劑量2反應(yīng)關(guān)系模型。對(duì)毒物興奮效應(yīng)的全面認(rèn)可將會(huì)提 高對(duì)生物的適應(yīng)性反應(yīng)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和臨床醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，并 在更廣的生物學(xué)范疇加深對(duì)細(xì)胞和機(jī)體水平調(diào)控機(jī)制的理解。編輯本段

16、存在的爭(zhēng)論（1）關(guān)于Hormesis的普遍性Calabrese認(rèn)為化學(xué)興奮效應(yīng)廣泛存在于不同種屬、不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物以及各種生命終點(diǎn)。早在19世紀(jì)就已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了毒物興奮效應(yīng)，在此之后的100多年時(shí)間里已發(fā)現(xiàn)了 5000多例毒物興奮效應(yīng)的例子，如低水平的環(huán) 境因素如鎘、糖精、二惡英、大量的多環(huán)芳燒、X射線和丫射線源可降低一些種屬動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率；低劑量的X射線可增加小鼠和豚鼠的壽命；低劑量的乙醇和乙醛能延長(zhǎng)果蠅 的壽命；多種環(huán)境刺激因素可以延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命；許多毒物 （如鎘、鉛）可促進(jìn)不同植物的生長(zhǎng)等。Roberts則認(rèn)為Hormesis現(xiàn)象的產(chǎn)生依賴于 3個(gè)條件，第一，所選擇的健 康終點(diǎn)必

17、須存在可以升高或降低的基線，如癌癥發(fā)生率、經(jīng) 常性頭痛發(fā)生率等；第二，具有U型劑量反應(yīng)關(guān)系的毒物對(duì)這些健康終點(diǎn)會(huì)產(chǎn)生影響，并且低劑量時(shí)的影響與高劑量 相反；第三，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生應(yīng)是源于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到破壞后所導(dǎo)致的超補(bǔ)償效應(yīng) （overcompensation）, H ormesis 現(xiàn)象 的發(fā)生也正是在超補(bǔ)償效應(yīng)充分表達(dá)之后。（2）關(guān)于其毒物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中應(yīng)用價(jià)值擁護(hù)者認(rèn)為Hormesis在毒物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、非致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）、生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中都具有極高的應(yīng)用價(jià)值。最大好處表現(xiàn)在既能 更有效地控制風(fēng)險(xiǎn)，又能降低風(fēng)險(xiǎn)控制成本。另一些人則認(rèn) 為雖然在生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，毒物風(fēng)險(xiǎn)的表現(xiàn)形式可能

18、不應(yīng)該 只有單調(diào)函數(shù)一種形式，但Hormesis也并非就是非線性函數(shù) 的最佳形式。因?yàn)?Hormesis需要一個(gè)參照，當(dāng)沒(méi)有參照而 無(wú)法判斷影響結(jié)果的好壞時(shí)，多數(shù)生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估學(xué)者都認(rèn)為 任何一種偏離生態(tài)系統(tǒng)正常范圍的變化（包括莫一物種數(shù)量 的減少或增加），特別是與人類活動(dòng)有關(guān)的變化，都應(yīng)該視為不利；其次，當(dāng)前生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中一個(gè)最大的難題是尚難判 斷低層次影響與整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)影響之間的相關(guān)性，采用單調(diào) 模型評(píng)價(jià)存在這個(gè)問(wèn)題，引入 Hormesis后仍同樣存在這個(gè) 問(wèn)題；第三，個(gè)體對(duì)于毒物等不利因素存在適應(yīng)性反應(yīng)，而 種群、群落和生態(tài)系統(tǒng)不存在，因此Hormesis只適用于個(gè)體 水平，而不適合于生態(tài)系統(tǒng)。總之，考慮Hormesis效應(yīng)并不足以解決當(dāng)前生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中存在的問(wèn)題。編輯本段中醫(yī)理論古語(yǔ)有云“是藥三分毒”，中藥中含有多種有毒成分。中醫(yī)藥理論認(rèn)為藥物毒性即是藥物的偏性，是中藥發(fā)揮臨床療效的基礎(chǔ)，但同時(shí)也是藥物損傷機(jī)體導(dǎo)致毒副反 應(yīng)的根源。由于對(duì)藥物進(jìn)行法定炮制，采用合理的配伍，適 宜的劑型，以及嚴(yán)格的藥物劑量，有效的降低了藥物的毒性，使中藥的毒性被控制在低劑量的范圍內(nèi)。所以筆者認(rèn)為，中 藥在一定程度上起到了毒物興奮效應(yīng)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，清解藥