1、精選優質文檔-傾情為你奉上冠心病相關炎癥標志物炎癥和動脈粥樣硬化AS或AS血栓形成是心血管疾病爆發的主要原因。AS是血管壁的慢性炎癥反應。炎癥反應是該病發生發展過程中的核心因素，它不僅參與AS病變的形成過程，而且引發血栓、斑塊破裂等并發癥。炎癥驅動的AS發生，伴隨著大量細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-、白介素（IL）-1、IL-6，激活的炎癥滲透物質（特別是巨噬細胞、肥大細胞和T細胞）、細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）及血管細胞粘附分子（vascular cell adhesio

2、n molecule,VCAM）的表達增加，蛋白裂解酶的釋放，以及血管的新生。 當各種原因（機械性、LDL、高膽固醇血癥、吸煙、毒素、病毒等）引起內皮細胞損傷時，損傷的內皮細胞分泌生長因子，吸引單核細胞聚集病進入內膜、血管平滑肌細胞經內彈力膜窗孔遷入內膜，及細胞外基質合成、沉淀而導致內皮功能紊亂。正常情況下血管內皮能通過血管內皮原性因素使之功能處于動態平衡。炎癥因素可破壞其穩態水平，促進動脈斑塊形成，誘發AS的發生，已成為冠心病的獨立危險因子。IL-1（白介素-1）IL-1主要由單核巨噬細胞產生的重要細胞因子和多肽調節因子。IL-1因子由IL-1、IL-1、IL-1Ra組成。IL-1為主要由單

3、核和巨噬細胞產生的24前炎癥免疫反應誘導劑，IL-1前體無活性，經caspase-1 、蛋白酶-3、彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶-9、顆粒酶等激活后可增強巨噬細胞和血小板功能，促進動脈粥樣硬化血栓形成。擴張血管，參與脂蛋白代謝，增加血管通透性。IL-1的表達則更廣泛，IL-1前體即有活性，能迅速引起一系列炎癥因子和趨化因子的級聯反應，在炎癥早期發揮作用。IL-1Ra為內源性拮抗劑，可抑制IL-1、IL-1因子的促炎性作用。生理狀態下，兩種作用處于平衡狀態。但在病理狀態下其平衡被破壞，是促內皮損傷占優勢，IL-1還可通過延遲中性粒細胞凋亡促進內皮細胞損傷。IL-1和IL-1是與AS形成有關的的強力

4、促炎細胞因子。29IL-2(白介素-2）IL-2又名T細胞生長因子，主要有活化的CD4+細胞和CD8+T細胞產生的具有多種生物活性的細胞因子，是所有T細胞亞群的生長因子，并可促進活化B細胞增殖，故為調控免疫應答及炎癥反應的重要因子30。IL-2在免疫應答的啟動和調節中處重要地位，故鑒定IL-2系統的活性與心血管疾病的關系，對進一步解釋炎癥性心臟病的發生機理，及指導治療和預后判斷均有意義。IL-6（白介素-6）IL- 6主要是有巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞產生的一種糖蛋白。且它的產生可被IL- 1、IFN-、TNF-和感染所調節。IL-6促進冠狀動脈粥樣化形成的機制大致如下：IL-6介導的

5、白細胞黏附增加促進斑塊的不穩定性,削弱內皮細胞產生內源性一氧化氮的能力，削弱斑塊處的纖維帽,加速斑塊裂隙,最終導致斑塊破裂、血栓形成；另外IL-6誘導血管緊張素產生,導致血管內皮功能障礙。 IL -6 還能增加肝臟纖維蛋白原的釋放, 發揮促凝的作用。誘導肝臟合成 CRP 增加。這些生物特性共同促進動脈粥樣硬化的形成。 曾有研究20證實，對經冠脈造影明確冠心病的患者,測其血 IL-6，發現 IL-6 為冠心病危險因素。冠狀動脈病變程度越嚴重，IL-6表達越高21。國內有關臨床研究22也顯示，IL-6水平與Gensini積分呈正相關，即與冠狀動脈狹窄程度具有良好的相關性。因此檢測IL-6的表達水平

6、，可能有助于判斷患者病情的變化和預后。IL-10（白介素10）IL-10是抗炎細胞因子，具有抗AS形成的作用。由Th2細胞，Th0細胞，Th1細胞和單核-吞噬細胞等產生。IL-10可通過多種途徑抗AS形成。機制如下：抑制炎癥介質，IL-10在轉錄水平和轉錄后抑制促炎細胞因子，下調單核細胞，巨噬細胞，和平滑肌細胞等把細胞的炎性激活，從而抑制單核/巨噬細胞及平滑肌細胞表達TNF-，IL-1，IL-6，IL-18等炎癥介質。IL-10可下調粘附分子的表達，抑制單核細胞附壁，使泡沫細胞生成減少而發揮抗AS作用。IL-10可抑制組織因子（TF）的表達，防止血栓形成抑制基質金屬蛋白酶（MMPS）的合成，誘

7、導基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TMP-1）的生成。MMPS具有降解細胞外基質，使斑塊的纖維帽變薄、促進斑塊不穩定的作用。IL-10抑制MMPS合成，促進TMP-1的生成，從而調節MMPS/TMP-1的平衡，起到穩定斑塊的作用。影響細胞凋亡和增殖。AS斑塊中存在凋亡，其中氧化LDL，NO和一些促炎細胞因子是凋亡誘導劑。IL-10通過影響氧化LDL的血管壁沉積和促炎細胞因子表達并下調誘生型一氧化氮合成酶（NOS），減少NO形成而抑制細胞凋亡。IL-10可抑制由堿性成纖維細胞生長因子和TNF-誘導的頸動脈血管平滑肌細胞增殖。影響血清膽固醇代謝。除了上述免疫和抗炎作用外，IL-10還通過影響膽固醇代謝發

8、揮抗AS作用。IL-10作為一種抗炎細胞因子，通過多種途徑發揮抗AS作用。目前已有研究證實IL-10與促炎因子一定水平上的平衡，有助于AS斑塊的穩定。那么外源性補充IL-10，保持IL-10與促炎因子之間適當的平衡，可為防治AS開辟一條新的途徑。IL-18(白介素-18）IL-18是一種具有多向性效應的促炎因子。人的IL-18主要由巨噬細胞系統，內皮細胞系統產生。 以往研究中人類血管動脈粥樣斑塊中存在IL-18 及其受體的表達 ，而正常血管則無相應表達。IL-18可強烈誘導T淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞生成IFN-19。通過INF-介導致AS。IFN-有抑制血管平滑肌細胞的增殖和生長;促進IL

9、-12的活性,合成更多的IFN-；促進巨噬細胞的活性，進一步激活炎癥系統,形成“瀑布”效應；合成和分泌基質金屬蛋白酶；誘導內皮細胞表達血管細胞黏附分子和細胞間黏附分子，促進血管和細胞、細胞和細胞之間的黏附。IFN-還能夠增加T細胞通過內皮細胞遷移至內皮下，加速動脈粥樣硬化的進程。IL-18還可直接激活單核-巨噬細胞促進分泌金屬蛋白酶（metalloprotease，MMP），在斑塊破裂中起重要作用。IL-18能誘導中膜平滑肌細胞表達趨化因子受體CXCL-16，從而使中膜平滑肌細胞吞噬氧化低密度脂蛋白增加。有研究證明敲除小鼠的IL-18可以延緩動脈粥樣硬化的進程15。Blan-kenberg 等

10、17研究發現血漿 IL-18 水平與 CHD 的發病率呈正相關。因此檢測IL-18的表達水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預后。VEGF血管內皮生長因子（vascular endothelial growth fator,簡稱VEGF）,是由多種腫瘤細胞，傷口中角質細胞以及巨噬細胞產生的。早期也稱作血管通透因子（vascular permeability factor,簡稱VPF）,是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白。二條分子量各位24KDa的單鏈以二硫鍵組成二聚體。VEGF分解的單體無活性，去除N2糖基對生物效應無影響，但可能

11、在細胞分泌中起作用。由于mRNA不同的剪切方式，產生出分別VEGF121 VEGF145 VEGF165 VEGF185 VEGF206等至少5種蛋白質，其中 VEGF121 VEGF145 VEGF165是分泌性可溶性蛋白，能直接作用于血管內皮細胞促進血管內皮細胞增殖，增加血管通透性。VEGF通過作用于內皮細胞上相應的受體，VEGFR通過自身二聚化而被激活，今兒激活PI3K是其磷酸化，p-PI13K可進一步使絲氨酸-蘇氨酸激酶Akt活化。磷酸化的Akt可激活eNOS，促進L-精氨酸生物轉變為瓜氨酸，促進NO的生物合成。而NO除作為血管擴張因子外，在調節內皮細胞的生長、凋亡以及遷移等方面具有重

12、要作用，同時也是血管新生所必需的調節因子。研究表明當血管內皮細胞處于缺氧環境是，細胞內VEGF明顯增加，炎癥因子也可一定程度地促進VEGF在內皮細胞中的表達。在TNF-損傷狀態下，VEGF表達增加，血管內皮細胞的分裂增殖速度增加，加快AS斑塊形成，使AS斑塊不穩定性增加。VEGF可誘導單核細胞的活化、遷移及多種細胞因子、炎癥因子的表達，促進血管內膜損傷。VEGF受體盡在血管內皮細胞表面存在，能增加血管通透性，有利于血管的形成，對于冠心病患者病情的發展具有極大的促進作用。31。因此檢測VEGF的表達水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預后。TNFTNF主要由活化的巨噬細胞分泌，是具有多種功能的炎

13、性細胞因子,是炎癥、免疫反應的重要遞質,并與疾病的活動性有關。TNF-通過加強血纖維蛋白酶原抑制物-1 的作用及抑制抗凝血蛋白-C 來促進血栓前期形成27。高表達的TNF可引起血管內皮細胞的損傷和功能障礙，誘導內皮細胞凋亡，促進內皮素（ET）及血栓素的表達，促進血管收縮，同時可通過促進c-fos和c-myc原癌基因表達，調控細胞生長，使VSMC增值，血管壁增厚，管腔狹窄。TNF損傷狀態下，VEGF代償性表達增加，促使血管內皮細胞的分裂增值，加快AS斑塊形成。TNF可誘導 IL-6、IL-8、IL-10、IL-2、IL-12、CP 等細胞因子的產生，反過來這些炎性因子又參與冠心病的產生和發展過程

14、。有研究示CHD 患者血清 TNF-水平明顯高于正常人，而且隨病情的加重而升高，尤其在AMI患者中升高最為顯著，說明 TNF-水平的高低可以反映冠脈病變程度。因此檢測TNF的表達水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預后，更為治療提供新的靶點。C反應蛋白 C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）是一種主要由肝臟合成的急性時項蛋白，與炎性反應有密切關系。健康人血清中的CRP 水平較低，但在出現急性炎癥反應時，CRP 就會表現出異常升高的趨勢，炎癥消失后即迅速下降。CRP具有多種生物學特性，目前大量研究認為CRP可促進AS的形成和發展，其機制大致如下。CRP可直接參與局部或全身的炎癥反應，造成血管內皮細胞的損傷9。炎癥因子之間會產生協同作用如，IL-1，IL-6，TNF-，糖皮質激素，補體激活產物等可協同促進CRP的基因表達的上調10。CRP可通過下調NOS在內皮細胞的轉錄水平，使NO的合成減少；使粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）在內皮細胞表達增