1、肝臟異常者如何合理用藥肝臟異常者如何合理用藥上海上海第二軍醫大學長征醫院第二軍醫大學長征醫院繆曉輝繆曉輝2007.72007.7內內 容容一、肝臟藥物代謝的過程一、肝臟藥物代謝的過程二、肝損害病因及對肝臟的影響二、肝損害病因及對肝臟的影響三、藥物性肝損害的機制三、藥物性肝損害的機制四、肝病患者如何合理用藥四、肝病患者如何合理用藥一、肝臟藥物代謝的過程一、肝臟藥物代謝的過程肝臟通過兩相酶系對藥物或化肝臟通過兩相酶系對藥物或化學物質進行學物質進行“處理處理”為什么不是為什么不是“滅活滅活”或或“解毒解毒”，而是，而是“處理處理”？nI相反應相反應q藥物被轉化為極性（親水性）代謝產藥物被轉化為極性（

2、親水性）代謝產物，通過結合或暴露下列基團物，通過結合或暴露下列基團 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOHq代謝產物通常無活性代謝產物通常無活性q可能極化完全，利于從膽汁、尿液排可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外出體外nII 相反應相反應q進一步結合內源性化合物，形成具有進一步結合內源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物更強水溶性的代謝物q結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸藥物的代謝轉化藥物的代謝轉化CYP450CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶超家族的命名：家族、亞家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亞家族亞家族例

3、：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450廣泛存在于動物、植物、真菌和細菌廣泛存在于動物、植物、真菌和細菌人體內人體內肝細胞中肝細胞中CYP450CYP450含量最高，其他組織細含量最高，其他組織細 胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1 1相藥酶相藥酶細胞色素細胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450分為可溶性和膜性，后者包括分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶微粒體氧化酶”和和“線線 粒體氧化酶粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶線粒體氧化酶”僅代謝內源性化學物質

4、僅代謝內源性化學物質參與藥物代謝的重要的參與藥物代謝的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A對對P450P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產生代而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產生代 謝產物外，尚有氧自由基、親電子物質、自身抗體等謝產物外，尚有氧自由基、親電子物質、自身抗體等P450P450催化的主要反應有：烷基的羥基化，烷基的環氧化，催化的主要反應有：烷基的羥基化，烷基的環氧化， 羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫 氨、脫氫和脫鹵素氨、脫氫和脫鹵素1 1相藥

5、酶相藥酶細胞色素細胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可 能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質CYP450CYP450本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性 的物質包括藥物和食物，或藥物的代謝產物的物質包括藥物和食物，或藥物的代謝產物影響影響P450P450活性的因素：活性的因素： 食物、營養和環境食物、營養和環境 年齡、性別、內分泌年齡、性別、內分泌

6、 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遺傳因素遺傳因素CYP450CYP450具有遺傳多態性具有遺傳多態性1 1相藥酶相藥酶細胞色素細胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)2 2相藥酶的主要作用為結合反應相藥酶的主要作用為結合反應參與參與2 2相反應的酶主要有：谷胱甘肽相反應的酶主要有：谷胱甘肽S S轉移酶、葡萄糖醛酸轉移酶、葡萄糖醛酸 轉移酶、環氧化物水解酶等轉移酶、環氧化物水解酶等2 2相反應與相反應與1 1相藥物代謝是一個連續的過程相藥物代謝是一個連續的過程2 2相結合的過程為相結合的過程為1 1相代謝產物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代謝產物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、

7、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團化學結合分高能力和低能力兩組：化學結合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸結合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相藥酶相藥酶結合反應酶結合反應酶二、肝損害病因及對肝臟的影響二、肝損害病因及對肝臟的影響常見肝損害的類型常見肝損害的類型病毒性肝損害病毒性肝損害藥物性肝損害藥物性肝損害酒精性肝損害酒精性肝損害自身免疫性肝損害自身免疫性肝損害脂肪性肝炎脂肪性肝炎先天性肝損害先天性肝損害其他：膽道感染、全身感染、心功能其他：膽道感染、全

8、身感染、心功能 不全、不全、不明原因肝損害）不明原因肝損害）肝損害后對肝臟的影響肝損害后對肝臟的影響能量代謝的影響能量代謝的影響凝血功能的影響凝血功能的影響免疫功能的影響免疫功能的影響藥物代謝的影響藥物代謝的影響肝損害對藥物代謝的影響肝損害對藥物代謝的影響在各種肝病在各種肝病1 1相酶的表達量和活性下降絕相酶的表達量和活性下降絕 對量對量不同肝病或病情嚴重程度對不同肝病或病情嚴重程度對2 2相酶的影響相酶的影響 不一不一我們的研究發現：我們的研究發現： HBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表達水平表達水平 CYP3A4CYP3A4活性表達量減少活性表達量減少 C

9、YP3A4CYP3A4對睪酮的代謝活性下降對睪酮的代謝活性下降誤區：誤區：2 2相酶含量減少，需要補充相酶含量減少，需要補充“結合物質結合物質”兩組兩組CYP450 3A4 酶蛋白的表達酶蛋白的表達012345678慢性HBV感染組 正常組n CYP3A4蛋白表達量蛋白表達量正常組正常組 11 5.671.52 HBV感染組感染組10 3.041.63 P 值值 0.003HBVHBV感染對人肝細胞色素感染對人肝細胞色素P450 3A4 P450 3A4 酶蛋白表達的影響酶蛋白表達的影響肝臟肝臟細胞色素細胞色素P450-3A4 可的松可的松 阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇 嗎叮晽嗎叮晽 長春新堿長

10、春新堿 阿普唑倫阿普唑倫 芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐他汀 阿司咪唑阿司咪唑 卡馬西平卡馬西平 克拉紅霉素克拉紅霉素 環孢霉素環孢霉素 環磷酰胺環磷酰胺 .感染感染HBV藥物代謝緩慢藥物代謝緩慢藥物濃度超出藥物濃度超出 安全范圍安全范圍毒性毒性增加增加HBVHBV感染對人肝感染對人肝CYP450 3A4 CYP450 3A4 酶活性影響的臨床意義酶活性影響的臨床意義抑制抑制三、藥物性肝損害的機制三、藥物性肝損害的機制藥物性肝損害的定義藥物性肝損害的定義 藥物性肝病（藥物性肝病（drug inuced liver diseasedrug inuced liver disease），或稱藥物性肝損害

11、，是指由于藥物或及其），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發生程度不同的肝臟損害。使用某種藥物后發生程度不同的肝臟損害。 目前至少有目前至少有600600多種藥物可引起藥肝，其表多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃炎、

12、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的疸住院病人的2 2，占暴發性肝功能衰竭中的，占暴發性肝功能衰竭中的10102020。直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒藥毒藥”，如：銻劑，如：銻劑還必須使用的還必須使用的“毒藥毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒藥毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥斑蝥無論是無論是FDAFDA還是還是SFDASFDA，都慎重地批準，都慎重地批準“毒藥毒藥”上市上市“間接間接”毒性作用毒性作用藥物經過藥物經過1 1相藥酶催化后變為有毒或毒性增加相藥酶催化后變為有毒或毒性增加具有

13、解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積1 1相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒相酶被誘導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, , 或者相反或者相反“增毒”CYP450P450P450誘導劑（藥）誘導劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性更強藥物毒性減弱藥物毒性減弱“減毒”CYP450P450P450誘導劑（藥）誘導劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性減弱藥物毒性更強藥物毒性更強特點：特點： 1.1.不可預測性；不可預測性； 2 2.

14、.僅發生在某些人或人群（特異體質），或有家族僅發生在某些人或人群（特異體質），或有家族 集聚現象；集聚現象； 3.3.與用藥劑量和療程無關；與用藥劑量和療程無關； 4.4.在實驗動物模型上常無法復制；在實驗動物模型上常無法復制； 5.5.具有免疫異常的指征；具有免疫異常的指征； 6.6.可有可有肝外肝外組織器官損害的表現。組織器官損害的表現。 免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（1 1）依據：依據： 1.1.使用過某種藥物后，出現發熱、關節痛、皮疹等使用過某種藥物后，出現發熱、關節痛、皮疹等 “肝外表現肝外表現”； 2.2.血液學檢查發現嗜酸性細胞增多、循環免疫復合血液學檢查發現嗜酸性細胞增多、循

15、環免疫復合 物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有 藥物相關的自身抗體藥物相關的自身抗體，或致敏，或致敏T T淋巴細胞淋巴細胞； 3.3.肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形 成等成等。 免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（2 2）典型藥物性肝炎典型藥物性肝炎氟烷肝炎：氟烷肝炎： 1.1.可為輕度肝損，也可為暴發性肝炎可為輕度肝損，也可為暴發性肝炎； 2.2.肝損出現在多次用藥之后，首次接觸極少發生肝炎。一般肝損出現在多次用藥之后，首次接觸極少發生肝炎。一般 在用藥后的在用藥后的2828天內出現肝損，天內

16、出現肝損， 3.3.女性和過度肥胖者易發；女性和過度肥胖者易發； 4.4.患者體內器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高患者體內器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、 肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環免疫復合物陽性肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環免疫復合物陽性、抗體可與多種抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結合，包括細胞色素肝臟蛋白抗原結合，包括細胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在動物模型，發現了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性在動物模型，發現了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性 抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結合，而對照組家兔沒有抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結

17、合，而對照組家兔沒有 這種抗體。這種抗體。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（3 3）四、肝病患者如何合理用藥四、肝病患者如何合理用藥減輕肝臟負擔減輕肝臟負擔一個被忽視的問題一個被忽視的問題減少臨床用藥減少臨床用藥 藥物在肝臟代謝藥物在肝臟代謝 藥物相互作用的不可預測性藥物相互作用的不可預測性 藥物的直接損害作用藥物的直接損害作用 藥品制劑的純度藥品制劑的純度另一個容易被誤解和忽視的問題：另一個容易被誤解和忽視的問題： 中草藥安全無毒性中草藥安全無毒性 和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病 變患者變患者避免不必要的用藥避免不必要的用藥上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？上呼吸

18、道感染需要使用抗生素嗎？腹瀉首選抗生素治療嗎？腹瀉首選抗生素治療嗎？ “炎癥炎癥”需要使用抗生素嗎？需要使用抗生素嗎？發熱患者首先使用抗生素？發熱患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥肝性腦病者慎用鎮靜安眠藥肝性腦病者慎用鎮靜安眠藥關于關于保肝藥的使用、種類、數量保肝藥的使用、種類、數量 中國接受非手術肝癌患者平均中國接受非手術肝癌患者平均5 5年生存期年生存期比美國少比美國少2 2年給我們的啟示年給我們的啟示“保肝保肝”在慢性乙肝治療中的地位在慢性乙肝治療中的地位 是否需要是否需要“保保”？ 能否能否“保保”？ 如何如何“保保”？ 保什么？保什么？ 保護肝細胞還是保護肝功能？保護肝細胞還是保護肝功能？ 有沒有優先原則？有沒有優先原則？肝病患者必須使用肝損害藥物肝病患者必須使用肝損害藥物 肝病合并結核病必須抗結核治療肝病合并結核病必須抗結核治療 肝病合并系統性真菌感染肝病合并系統性真菌感染 肝病合并其他慢性病必須長期服有肝毒性藥肝病合并其他慢性病必須長期服有肝毒性藥 腫瘤化療過程中不可避免的肝損害腫瘤化療過程中不可避免的肝損害 器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性關于關于加強對患者的教育以及與患者的溝通加強對患者