1、文件名稱設(shè)備及容器具清潔驗(yàn)證方案文件編號JB-YZ-045-03文件名稱設(shè)備及容器具清潔驗(yàn)證方案文件編號JB-YZ-045-03編 制 人編制日期年 月 日復(fù)制份數(shù)審 核 人審核日期年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量部批 準(zhǔn) 人批準(zhǔn)日期年 月 日生效日期年 月 日分發(fā)部門質(zhì)量部、生產(chǎn)部、總經(jīng)理編制依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)范2010年版、驗(yàn)證管理規(guī)程目 的：建立設(shè)備和容器具清潔驗(yàn)證方案，證明設(shè)備及容器具按規(guī)定的清潔程序清潔后，設(shè)備及容器具上的殘留量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，在規(guī)定期限內(nèi)存放也能符合要求，從而有效地保證藥品質(zhì)量。范 圍：直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備及容器具。職 責(zé)：驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)組織設(shè)備及容器具清潔驗(yàn)

2、證，生產(chǎn)部根據(jù)清潔驗(yàn)證方案合理安排生產(chǎn)所涉及批次，質(zhì)檢中心檢測生產(chǎn)批次結(jié)束后相關(guān)設(shè)備及容器的殘留量，質(zhì)保中心對清潔驗(yàn)證過程進(jìn)行監(jiān)控。內(nèi) 容：1 概述根據(jù)GMP要求，在同一品種連續(xù)生產(chǎn)一周或每次更換品種，生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清潔規(guī)程，對設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進(jìn)行清潔，必要時(shí)進(jìn)行消毒。為正確評價(jià)清潔程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設(shè)備容器進(jìn)行清潔驗(yàn)證。本驗(yàn)證對口服制劑車間相關(guān)直接接觸藥品的設(shè)備及容器具進(jìn)行了清潔驗(yàn)證，旨在證明同一品種連續(xù)生產(chǎn)一周或更換品種，生產(chǎn)工序完成后所進(jìn)行的清潔程序能夠達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)?？诜苿┸囬g目前生產(chǎn)的口服制劑產(chǎn)品，同一品種連續(xù)生產(chǎn)一周或更換品種，生產(chǎn)工序完成后進(jìn)行大清

3、場。每次驗(yàn)證時(shí)選擇一個(gè)較難清潔的產(chǎn)品在生產(chǎn)結(jié)束后按清潔程序進(jìn)行清潔，取樣進(jìn)行化學(xué)檢測和微生物限度檢查?？紤]到實(shí)際生產(chǎn)過程有可能出現(xiàn)生產(chǎn)完成后停水停電突發(fā)事件，因此對生產(chǎn)后設(shè)備未清潔的情況下放置24h，然后采用清潔程序?qū)υO(shè)備及容器進(jìn)行清潔，按照取樣要求進(jìn)行化學(xué)檢測和微生物限度檢查。同時(shí)做設(shè)備及容器具清潔有效期的驗(yàn)證。為正確評價(jià)清潔程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。驗(yàn)證周期為：每年進(jìn)行一次清潔驗(yàn)證。各品種溶解性及日口服量列表：產(chǎn)品名稱在水中的 溶解性在乙醇中的溶解性毒性最小日口服劑量最大日口服劑量通過上表比較各產(chǎn)品的水中溶解性、乙醇中溶解性以及相關(guān)產(chǎn)品的毒性，并根據(jù)本公司生產(chǎn)情況

4、日常生產(chǎn)中片劑生產(chǎn)批次較多，且格列齊特片()較難清潔，所以選擇格列齊特片()為清潔前產(chǎn)品，同時(shí)關(guān)注相關(guān)產(chǎn)品的毒性限度。2 格列齊特片()生產(chǎn)工藝流程： 制粒干燥總混壓片鋁塑包裝成品3 驗(yàn)證內(nèi)容與方法3.1 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)過程3.1.1風(fēng)險(xiǎn)分析工具利用失效模式與影響分析（FMEA）對主要設(shè)備清潔驗(yàn)證方案進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)分析。具體如下：從嚴(yán)重性、發(fā)生概率、可檢測性三方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)定性評估分級。風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性(S)劃分為輕度（1）、中度（2）、嚴(yán)重（3），風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率(O)劃分為很少（1）、偶爾（2）、經(jīng)常（3），可檢測性(D)劃分為可檢測效果明顯（1）、通過管理手段可檢測（2）、幾乎無法檢測（3）。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（

5、RPN）=風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性(S)×風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率(O)×可檢測性(D)，一般情況下，RPN4為可接受，4RPN8為合理可行降低，8RPN為不可接受。3.1.2風(fēng)險(xiǎn)分析與評價(jià)通過以上的風(fēng)險(xiǎn)分析手段，對主要設(shè)備清潔驗(yàn)證方案進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，以確定主要設(shè)備清潔驗(yàn)證方案的驗(yàn)證項(xiàng)目。3.1.3風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果主要的風(fēng)險(xiǎn)控制項(xiàng)目為：人員培訓(xùn)；文件確認(rèn)：驗(yàn)證管理規(guī)程，設(shè)備清潔規(guī)程，加工、過篩崗位操作規(guī)程，配料崗位操作規(guī)程；壓片崗位操作規(guī)程，包衣崗位操作規(guī)程，膠囊充填崗位操作規(guī)程，鋁塑包裝崗位操作規(guī)程，塑瓶包裝崗位操作規(guī)程，外包裝崗位操作規(guī)程；目檢；高效液相色譜法檢測殘留限度；微生物限度檢查。將風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)

6、果列入設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制記錄中，見下表。設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制記錄序號 步驟子步驟潛在失效模式潛在失效后果嚴(yán)重度S失效模式的可能原因可能性O(shè)現(xiàn)有設(shè)計(jì)或檢測手段可發(fā)現(xiàn)性DRPN=S×O×D1人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)人員未培訓(xùn)或培訓(xùn)不到位不能正確地實(shí)施驗(yàn)證方案3未對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)1查閱培訓(xùn)記錄予以確認(rèn)132文件確認(rèn)文件確認(rèn)文件不完備對設(shè)備清潔的情況無法確認(rèn)2文件缺失；未制定；未填寫；未保存好1查看；定期檢查；年度評審123設(shè)備清潔驗(yàn)證結(jié)果目檢有可見殘留物及殘留氣味藥品污染3設(shè)備未清潔徹底；清潔方法不正確1認(rèn)真執(zhí)行清潔規(guī)程；清場檢查134高效液相色譜法檢測殘留限度活性物質(zhì)殘留過多藥品污

7、染3設(shè)備未清潔徹底；測試不準(zhǔn)確1用高效液相色譜法準(zhǔn)確檢測135微生物限度檢查菌落數(shù)過多藥品微生物限度不合格3設(shè)備未清潔徹底；消毒劑使用不正確1微生物限度檢測13 3.2 清潔驗(yàn)證的原則：3.2.1同一品種連續(xù)生產(chǎn)一周后。3.2.2設(shè)備檢修后。3.2.3更換品種時(shí)。3.2.4設(shè)備及容器清潔后靜置超過一周再重新使用前。3.3 清潔劑3.3.1飲用水、純化水。3.4 消毒劑3.4.1 75%乙醇、0.1%新潔爾滅溶液。3.4.2 乙醇易溶于水且易揮發(fā)；新潔爾滅易溶于水兼有殺菌和去垢效力，作用強(qiáng)而快，對金屬無腐蝕作用，不污染衣服，性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存。3.5 清洗的方法和步驟3.5.1清潔用工具：不銹鋼

8、桶、潔凈抹布、毛刷等。3.5.2清洗的方法步驟：3.5.2.1清潔方法及步驟詳見設(shè)備及容器具清潔管理操作規(guī)程。3.5.2.2清潔地點(diǎn)：設(shè)備安裝使用現(xiàn)場，容器具清洗室。3.6 清洗后的檢查3.6.1 目視檢查。3.6.2 化學(xué)檢查。3.6.3 微生物檢查。4 清潔驗(yàn)證 4.1 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)4.1.1 化學(xué)法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)采用棉簽取樣，在相應(yīng)設(shè)備的不易清潔部位選取三個(gè)取樣點(diǎn)并進(jìn)行取樣，檢測在準(zhǔn)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中可能存有已生產(chǎn)過產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，不能超過該產(chǎn)品的殘留限度要求。根據(jù)10ppm殘留量計(jì)算和千分之一殘留量計(jì)算，綜合兩種方法計(jì)算允許殘留限度，并且結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)束允許殘留限度以最低的為準(zhǔn)。4.1.2 微

9、生物法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)菌落數(shù)（個(gè)/棉簽）： 504.1.3 外觀目測：目視檢測殘留痕跡（即表面清潔狀態(tài)）應(yīng)無可見物質(zhì)。4.2 驗(yàn)證的方法：4.2.1 取樣：棉簽取樣法。a. 取樣工具及溶劑：棉簽、鑷子、取樣試管；已滅菌的生理鹽水（0.9%的氯化鈉溶液）、純化水。b. 按照清潔驗(yàn)證方案要求，相關(guān)的設(shè)備及容器生產(chǎn)結(jié)束后放置24h時(shí)進(jìn)行清潔，照驗(yàn)證方案的要求進(jìn)行取樣。先對取樣鑷子及棉簽進(jìn)行消毒滅菌。用已消毒滅菌的鑷子取棉簽在生理鹽水中進(jìn)行濕潤，然后用含有生理鹽水的棉簽根據(jù)取樣規(guī)則擦拭設(shè)備，每個(gè)棉簽擦拭面積為25cm2，每個(gè)取樣點(diǎn)取樣后做標(biāo)記，擦拭位置不能重疊，取樣后進(jìn)行微生物檢測；用已消毒滅菌的鑷子取棉簽在

10、已滅菌的純化水中進(jìn)行濕潤，然后用含有純化水的棉簽根據(jù)取樣規(guī)則擦拭設(shè)備，每個(gè)棉簽擦拭面積為25cm2，每個(gè)取樣點(diǎn)取樣后做標(biāo)記，擦拭位置不能重疊，取樣后進(jìn)行化學(xué)檢測；取樣后的棉簽分別放入取樣試管中并蓋上塞子。設(shè)備清潔后6天、7天、8天、9天再次在相應(yīng)取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣并且取樣位置不得重疊。c. 擦拭取樣將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦試取樣表面。在向前移動的同時(shí)，將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。如下圖所示： 4.2.2 檢驗(yàn)的方法4.2.2.1 微生物檢查棉簽取樣后，將已取樣的棉簽放于已滅菌的生理鹽水10

11、ml的取樣試管中，用超聲波進(jìn)行洗滌2分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度的檢查。檢查方法照微生物檢查方法進(jìn)行檢測。4.2.2.2 化學(xué)法檢查按照設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行清洗，清洗完后，進(jìn)行擦拭取樣。將需要進(jìn)行化學(xué)檢測的棉簽放入裝有適量流動相的取樣試管中，超聲波洗滌2分鐘，根據(jù)高效液相色譜法檢測殘留值。若檢測值高于殘留物限度則不合格，應(yīng)重新進(jìn)行清潔或修訂清潔規(guī)程；若低于殘留物限度則清洗合格。4.2.2.3 微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，并且兩者取樣區(qū)域不能重疊，避免造成取樣過程的污染。5 驗(yàn)證實(shí)施5.1生產(chǎn)格列齊特片()的主要設(shè)備：GHL-250型高速濕法混合制粒機(jī)YK-160搖擺式顆粒機(jī)GFG-120型高效

12、沸騰干燥機(jī)SYH-1000型三維混合機(jī)ZP-35A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)DPR-250鋁塑包裝機(jī)5.2清洗清潔程序。清洗清潔執(zhí)行清潔管理規(guī)程。5.3化學(xué)法確認(rèn)驗(yàn)證5.3.1取樣有效性確認(rèn)本次清潔驗(yàn)證方案中對采用棉簽擦拭取樣，通過對擦拭取樣回收率試驗(yàn)，確認(rèn)取樣方法的有效性、代表性和科學(xué)性。5.3.2 檢測殘留按照設(shè)備及容器的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，清潔完成后，進(jìn)行擦拭取樣。將需要進(jìn)行化學(xué)檢測的棉簽放入裝有適量流動相的取樣試管中，超聲波洗滌2分鐘，根據(jù)高效液相色譜法檢測殘留值。計(jì)算其相應(yīng)的濃度值，從而得出單個(gè)棉簽的殘留量，再根據(jù)取樣面積和回收率F計(jì)算出相應(yīng)設(shè)備單位面積的殘留量。若檢測值高于殘留物限度則不合格，應(yīng)重

13、新進(jìn)行清潔或修訂清潔規(guī)程；若低于殘留物限度標(biāo)則清潔合格。5.3.4化學(xué)檢測記錄（見附件1）5.4微生物學(xué)確認(rèn)驗(yàn)證5.4.2微生物檢驗(yàn)記錄（見附件2）5.5計(jì)算格列齊特殘留量5.5.1各主要產(chǎn)品與格列齊特片()的主要共用設(shè)備面積見下表：產(chǎn)品名稱制粒機(jī)搖擺顆粒機(jī)沸騰干燥機(jī)三維混合機(jī)壓片機(jī)鋁塑包裝機(jī)共用面積5.5.2各主要產(chǎn)品的活性成分含量及產(chǎn)品批量見下表產(chǎn)品名稱產(chǎn)品活性成分含量產(chǎn)品批量5.5.3以10ppm殘留量計(jì)算以10ppm殘留量計(jì)算為：清潔后產(chǎn)品的批量 × 10 × 10-65.5.4以千分之一殘留量計(jì)算 數(shù)據(jù)1/1000源于三個(gè)因素。首先；一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量

14、是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb= 清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%，w/w)。5.5.5最小殘留限度每cm2允許的擦拭殘留限度。格列齊特片()作為清潔前產(chǎn)品對清潔后產(chǎn)品的殘留情況見下表。格列齊特片()生產(chǎn)后在后續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中殘留情況列表：清潔后產(chǎn)品名稱10ppm殘留量千分之一殘留量最小殘留量共用面積擦拭殘留限度綜合以上數(shù)據(jù)格列齊特片()生產(chǎn)并清潔后單位面積表面殘留物限度最小值9.2 ug/ cm2，可做為本次設(shè)備清潔驗(yàn)證的限度標(biāo)準(zhǔn)。5.

15、6取樣回收率F取樣日期取樣人每個(gè)方塊殘留量稱取格列齊特片()對照品M= g；殘留量W=M/16/10×1000。配制供試液棉簽擦拭后分別放入具塞試管中，精密加入流動相10mL，蓋上瓶塞，超聲波洗滌2分鐘，使對照品溶出。配制對照液稱取格列齊特片()對照品約10mg，至100ml容量瓶中，加適量流動相溶解后至刻度，搖勻。從中吸取5ml至50ml容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。檢測分別吸取上述對照溶液和6個(gè)試管中的供試液各20微升，進(jìn)樣，檢測。計(jì)算格列齊特片（）標(biāo)準(zhǔn)對照品稱重W= mg；濃度CR= mg/ml。AR1= ；AR2= ； AR3= ； AR4= ；AR5=

16、；對照品平均峰面積AR= 。供試液峰面積AX1 = ；AX2 = ；AX3 = ；AX4 = ；AX5 = ；AX6 = ?；厥章使剑篈X/AR×CR×10/W×100%。1號試管回收率2號試管回收率3號試管回收率4號試管回收率5號試管回收率6號試管回收率RSD（10%）取樣回收率F（50%）檢驗(yàn)人及日期復(fù)核人及日期 5.7與格列齊特片()主要共用設(shè)備取樣測試殘留結(jié)果對每臺設(shè)備按各崗位相應(yīng)的操作規(guī)程中規(guī)定的清潔方法對設(shè)備進(jìn)行清潔、消毒后，按照下列方法對生產(chǎn)3個(gè)批格列齊特片()進(jìn)行清潔驗(yàn)證。格列齊特片()第一個(gè)生產(chǎn)周期結(jié)束。格列齊特片()批號：設(shè)備名稱取樣日期取樣部位殘留限度檢測殘留值每個(gè)棉簽的菌落數(shù)格列齊特片()第二個(gè)生產(chǎn)周期結(jié)束。格列齊特片()片批號：設(shè)備名稱取樣日期取樣部位殘留限度檢測殘留值每個(gè)棉簽的菌落數(shù)格列齊特片()第三個(gè)生產(chǎn)周期結(jié)束。格列齊特片()片批號：設(shè)備名稱取樣日期取樣部位殘留限度檢測殘留值每個(gè)棉簽的菌落數(shù)格列齊特片()第三個(gè)生產(chǎn)周期結(jié)束。格列齊特片()片批號：設(shè)備名稱取樣