1、喹諾酮類抗菌藥物的新進展作者:日期:喹諾酮類抗菌藥物的新進展【摘要】喹諾酮類藥物是近年開展迅速的人工合成抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌作用長、有較長PAE、口服吸收好、組織濃度高、與其他藥物之間無穿插耐藥性及不良反響相對少的優點， 廣泛應用于臨床。本文重點介紹了喹諾酮類藥物的作用機制及藥動學、抗菌作用特點及其 分代、臨床應用、主要不良反響、合并用藥及藥物相互作用的新進展。【關鍵詞】抗菌藥物；喹諾酮類；新進展喹諾酮（q ui nol o ne類抗菌藥物是一類人工合成的抗菌藥，母核為4-喹酮，最初發現于20世紀60年代，7 0年代開展緩慢，開發的品種少，副作用大，首先應用于臨床的是奈 啶酸。8 0年代

2、以來，喹諾酮類抗菌藥物的研究開展異常迅猛，在其1、3、6、7、8位引入不同基因，即形成各種喹諾酮類藥物，目前已開展到第四代產品，成為臨床治療細菌感染性疾病的常用藥物1 。19 9 5年在名列世界處方藥市場第二位的抗感染藥物中，喹諾酮類藥物占首位。1喹諾酮類藥物的作用機制及藥動學1. 1 作用機制喹諾酮類藥物是一種有效的核酸合成抑制劑，作用的靶酶是敏感細菌的DNA盤旋酶（DN A g yrase，能與D NA盤旋酶亞基 A結合，通過形成藥物-DNA-酶復合物 而抑制酶反響，從而抑制盤旋酶對DNA的斷裂和再連接的功能，干擾DNA超螺旋構造的解旋，阻止DNA的復制和mRNA的轉錄而導致細菌死亡，呈現

3、殺菌作用，故在分類上屬慢 效殺菌劑。哺乳動物的細胞內也含有生物活性與細菌DNA盤旋酶相似的酶，成為拓撲異構酶nt opo i some rase n，治療濃度的喹諾酮類對此影響小，不影響人體細胞的生長。1.2 藥動學氟喹諾酮類大多口服吸收良好，根本不受食物的影響，給藥后12h內到達血藥峰濃度，生物利用度高。t較長，多為3. 57 .Oh,與血漿蛋 白結合率低，一般為10%37%體內分布廣泛，在肝、腎、胰、淋巴結、支氣管 黏膜、膽道及尿液中的濃度均高于血濃度。本類少數藥物通過肝臟代謝，大多數主要以原形由腎臟排泄，病人對其無耐受性。2喹諾酮類藥物的抗菌作用特點及其分類2.1喹諾酮類藥物的共同特點抗

4、菌譜廣、抗菌作用強大，具有較長的抗菌后效應PAE）,即使血藥濃度已降低到檢測下限，仍在26h內對某些細菌具有明顯的抑制作用，口服吸收好，組織濃度高，不良反響少，對大多數需氧革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性，對革蘭陽性需氧菌的作用增強，對厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌、衣原體也有良好的作用，某些品種對銅綠假單孢菌活性增強，對具有多重耐藥性菌株也有較強的抗菌活性。更為可喜的是，喹諾酮類不但自身很少產生耐藥性，而且與其他多種抗菌藥物之間也沒有穿插耐藥性，有利于其他抗生素聯合用藥。2 . 2喹諾酮類藥物按創造先后及其抗菌性能的不同分為四代第一代喹諾酮類產品抗菌譜窄，僅對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬

5、的局部菌株有中等抗菌活性。 代表藥物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服難吸收，療效不佳，不良反響多，現已完全淘汰。第二代喹諾酮類藥物為吡哌酸 (PPA、新惡酸、甲氧惡喹酸等，屬非氟喹諾酮類藥物，較第 一代抗菌譜有所擴大，對革蘭陰性菌的作用較第一代強 ，對革蘭陽性菌和局部綠膿桿菌有一 定的作用，因其口服血漿蛋白結合率高，體內不被代謝，尿液中濃度高，不能有效治療全身感染，因而主要用于治療尿路感染和腸道感染。由于不良反響仍較多， 故目前除PP A偶用外，其他也已淘汰。第三代喹諾酮類藥物為 6-氟-7-哌嗪-4-喹酮類，分子中均含氟原子， 故稱 氟喹諾酮類。于2 0世紀 8 0年代問世，不僅抗菌活性大為提高

6、，而且抗菌譜擴大到金葡菌、 肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌、衣原體、支原體、軍團菌及結核桿菌， 對革蘭陰性菌療效更佳，綜合臨床療效已相似，甚至優于第三代頭孢菌素，廣泛地應用于臨床2。主要品種有：氟哌酸、氧氟沙星、環丙沙星、依諾沙星、培氟沙星、恩諾沙星、洛 美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。第四代喹諾酮類藥物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征與前三代相比，在抗菌活性、抗菌范圍、藥動學性質和血漿 半衰期上都明顯改變，C-7位上的氮雙環構造，既保存了前三代抗革蘭陰性菌的活性，又明 顯增加了抗革蘭陽性菌的活性，對軍團菌、支原體、衣原體及銅綠假單孢菌均顯示出較強的作

7、用。8甲氧基的引入提高了對厭氧菌的抗菌活性，在對抗厭氧菌感染上顯示出良好的療效。與前三代比擬，其藥動學性質更趨良好，臨床適用范圍廣，臨床療效甚至超過俟內酰胺類抗生素3 。3 喹諾酮類藥物的臨床應用第一代喹諾酮類抗菌藥物因其僅對革蘭陰性桿菌有效，口服難吸收，療效不佳，不良反響又多，現已完全淘汰；第二代喹諾酮類藥物除偶用PPA治療敏感菌引起的尿路感染和腸道感染外，也已根本淘汰。目前臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的第三代氟喹諾酮類藥物。3.1泌尿生殖系統感染廣泛用于單純性或復雜性尿路感染。急慢性細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎、宮頸炎宜選用經尿排泄較多的氧氟沙星、洛美沙星、伊諾沙星等。3.2 骨骼系統

8、感染對急慢性骨髓炎、化膿性關節炎的治療，本類藥物為首選，藥物滲入 骨組織超過其他藥物。3. 3呼吸道感染 對下呼吸道感染效果好。常用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或他莫 拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎；也可用于克雷白菌屬、大腸埃希菌和銅綠假單孢菌等革蘭陰性桿菌和金葡菌所致的肺炎和支氣管感染。本類藥物可替代大環內酯類抗生素，用于嗜肺軍團菌和其他軍團菌所致的感染和分枝桿菌感染。氧氟沙星可用作第二線藥物治療結核病，司帕沙星可用于異煙肼和利福平耐藥的結核病患者。3. 4 腸道、膽道感染本類藥物對消化道潰瘍相關的螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、變形桿菌、志賀菌、傷寒沙門菌等敏感，用于常見的細菌性腸炎、菌痢、傷寒、

9、副傷寒、膽 道感染等。3. 5皮膚軟組織感染本類藥物用于包括革蘭陰性桿菌所致的五官科感染和傷口感染。3.6其他本類藥物可用于治療敗血癥、細菌性腦膜炎、腹膜炎等嚴重感染。可替代氯霉素用于傷寒治療。4喹諾酮類藥物的不良反響總的說來，喹諾酮類藥物的不良反響輕，尤以氟喹諾酮類藥物的不良反響低。但隨著此類 藥物在臨床上的普遍應用，其不良反響屢見報道，仍不應麻痹大意。4 . 1神經系統不良反響 因該類藥物具有脂溶性，易透過血-腦屏障進入腦組織對中 樞神經系統產生抑制作用，不宜用于有中樞神經系統病史者，尤其是有精神病和癲癇病史的 患者。蔡海林報道 2例因靜滴環丙沙星出現精神病癥4。另有報道因靜滴環丙沙星出現

10、短暫運動性失語。4. 2光毒性喹諾酮類藥物吸收后使紫外線能量大局部在皮膚中釋放，由光激發而 致皮膚細胞的損傷，表現為紅斑、水腫、疼痛、脫屑、蛻皮、皮疹、水皰和色素沉著，重者可能被灼傷。其以司帕沙星、氟羅沙星、克林沙星的反響為最重，氟喹諾酮類藥物產生光毒性的原因與日光照射和自身的敏感性有關。故對敏感體質者易服后注意采取避光措施或變換給藥時間（睡前。4. 3泌尿系統不良反響本類藥物大都以原形從尿中排泄，其尿液濃度高于血液濃度56倍，對腎臟可造成不同程度的損害主要有血尿、結晶尿，甚至可出現過敏性間質性腎炎。 故腎功能不全者慎用。4 . 4血液系統不良反響 本類藥物可致一過性白細胞減少。薛峰等報道2例

11、應用氧氟沙星致全血細胞減少5。4. 5 心臟和肝臟毒性1 991年7月由美國雅培公司上市的替馬沙星發現可導致溶血性貧血、腎衰竭、肝中毒、低血糖 -替馬沙星綜合征，已使3例患者死亡，上市僅 3個月即從市 場撤出。1999年10月英國葛蘭素-維康公司，因格帕沙星在臨床應用后可出現致死性心律 失常，宣布從全球市場上撤銷格帕沙星。2 0 0 0年美國沃納-蘭搏特公司鑒于心臟和肝臟毒性，宣布撤銷克林沙星的上市方案。第四代喹諾酮類藥物可能引起心電圖QTc間期延長，故不易與I a類及川類抗心律失常藥和可延長Q-Tc間期的藥物，如西沙必利、紅霉素、三環抗抑郁藥合用。4.6 本類藥物有時可引起關節痛、肌肉痛和關

12、節炎對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于孕婦和骨骼系統尚未發育完全的16歲以下的人群。哺乳期婦女服藥期間應停頓哺乳。4 .7消化道反響 以培氟沙星和環丙沙星為多，主要表現為惡心、嘔吐、食欲不振、腹 痛腹瀉等，停藥后即消失；長期服藥可導致難辨梭狀芽孢桿菌性腹瀉。5 合并用藥及藥物的相互作用喹諾酮類可螯合二價和三價陽離子 ，與含鋁、鎂的抗酸劑以及含鐵、鈣劑同服 ，形成絡合 物，減少其腸道吸收，使血峰濃度降低，峰時延續，藥-時曲線下面積AUC丨減少。喹諾酮類 與GABA合用時相互作用，產生多種精神病癥，易誘發癲癇。與苯妥英鈉、卡馬西平伍用可致二藥代謝受阻，作用加強，導致二藥中毒反響，同時肝毒性增

13、加。與非甾體類抗感染藥（如布洛芬、芬布芬、舒林酸等）合用，可能導致中樞神經系統興奮和驚厥的發生。本類藥物與堿性 藥物、抗膽堿藥、H 2受體阻滯劑（西咪替丁、雷尼替丁等均可降低胃液酸度，從而減少本類藥物的吸收，故應防止同服。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并口服降糖藥或胰島 素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥。本類藥物抑制茶堿代謝，使茶堿血濃度增高，導致茶堿中毒，老年人尤易發生，故不宜與茶堿類藥物合用。【參考文獻】1 王淑蘭，全英南，魯云鶴我院門診病人抗菌藥物應用調查及合理性分析中華醫院管理雜志，2005,21 : 822-8 2 4.2 丁愛秀，王昌華洛美沙星治療急性細菌性痢疾療效觀察

14、現代中西醫結合雜志，200 0,9 : 7 8 2- 7 83.3 李六億，鞏軍，楊淑蓉，等.外科病人抗菌藥物應用調查及合理性分析.中華醫院管理雜志，2 000,1 6 : 4 2- 4 4 .4 蔡海林.靜脈滴注環丙沙星出現精神病癥2例.新藥與臨床,19 9 7, 1 6 :190.5薛峰.氧氟沙星致全血細胞減少2例.中級醫刊，1997,3 2:48.作者單位：26 6 400 山東膠南，膠南市中醫院（編輯：魏冉）喹諾酮類抗菌藥的研究進展喹諾酮類（quno lo n e s抗菌藥是指人工合成的含有4-喹酮母核的一類抗菌藥物，其中氟喹諾酮fl u oroqui no l on e已逐漸成為該類

15、藥物的主流。自1962年美國 Sterlin g -Winthro p研究所 Le sher等發現第一個喹諾酮類 抗菌藥萘啶酸以來，許多學者致力于研究開發這類藥物，特別是近十余年來取得了飛躍進展，某些新一代喹諾酮的抗菌作用與療效可與第三代頭孢菌素媲美。頭孢菌素構造修飾中側鏈與尾鏈由于愈變愈繁， 本錢也隨之愈來愈高，主核的改造工程仍在進展中。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國重視，形成了競相開發之勢。現就其研究進展做如下評述。1. 研究概況第一代（20世紀6 0年代初）:萘啶酸、惡喹酸、吡咯酸;第二代20世紀60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸;第三代（2 0世紀8 0年代

16、以后）:按照藥物中所含氟基團的數量可分三類：（1丨單氟化物：諾氟沙星氟哌酸、環丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、e nro f l o xa ci n、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星；（2）雙氟化物：洛美沙星、M F9 61、P D117 5962-2;3）三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第三代喹諾酮類藥物在構造上的共同特征是：1）萘啶環的6位處引入了氟原子；（2 ）7位上都連有哌嗪環，因而又統稱氟喹諾酮類。并因此構造提高了抗菌活性，增寬了抗 菌譜，而且使用方便，本錢低廉，療效顯著，不良反響小，幾乎適用于臨床常見的各種細菌感染性疾病。按國際非專用藥名（INN）命名原那么，對該類新藥均采用“o

17、xa ci n"來定名， 以表示它們在藥理方面的相似性及組群關系。該構詞成份在我國音譯為“沙星"。至今已有16個品種上市，另有十數種進入臨床試驗階段。從開展的速度來看，喹諾酮合成抗菌藥已 超過生物合成及半合成抗生素，預計20 0 0年全球年銷售額可達 8 0億美元。2藥理特點21抗菌活性對大多數需氧性革蘭氏陰性菌具有優秀的抗菌活性。某些品種對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團菌及衣原體也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等（表1 ）。表1喹諾酮類對常見致病菌的MIC90值（mg/ L左氧氟沙星氧氟沙星環丙沙星洛美沙星金葡球菌0. 258.002.001.0 0肺炎鏈球菌

18、1. 002.0 03 2.0032.0 0肺炎克雷伯氏菌1. 002. 0032.004.0 0嗜血桿菌屬2. 002. 0 01 . 004 . 0 0肺炎枝原體0 .250 .780.781 . 5 6嗜肺軍團菌0.250.050. 051 .5 6結核桿菌0 251. 000.301. 0 0抗菌作用特點：隨藥物濃度增加，抗菌作用增強，呈現劑量依賴性。氧氟沙星ofl o xacin , OFL X）是19 8 2年日本第一制藥株式會社與群馬大學聯合研制的商品名：泰利必妥。對革蘭氏陽性菌的作用優于諾氟沙星；在革蘭氏陰性菌中 對腸桿菌科細菌的抗菌作用與諾氟沙星相似或稍強， 對銅綠假單胞菌的

19、抗菌活性約為諾氟沙 星的1/2，而對其它葡萄糖非發酵性革蘭氏陰性菌的作用都比諾氟沙星及慶大霉素強。對嗜 麥芽假單胞菌、惡臭假單胞菌、無硝不動桿菌的作用比諾氟沙星強416倍；抗枝原體的作用與四環素相似。 此外, 氧氟沙星的藥代動力學性質明顯地優于諾氟沙星 , 體內活性也是諾氟 沙星的 35 倍。左氧氟沙星閃levoflo x acin , L VLX1是199 1年由日本第一制藥株式會社開發 成功的商品名 : 可樂必妥 )。其構造為氧氟沙星的左旋光學異構體 ,而氧氟沙星為左旋型異 構體與右旋異構體組成的消旋混合物。 由于左旋異構體比右旋異構體的抗菌活性強 8一 128 倍, 所以左氧氟沙星的抗菌

20、活性比氧氟沙星強2倍, 臨床使用劑量為氧氛沙星的 1/2。 左氧氟沙星除對革蘭氏陽性、革蘭氏陰性臨床常見致病菌具有較強的抗菌活性外, 對衣原體、枝原體、軍團菌及構造菌亦有較強的殺滅作用。據日本國內統計，199 8年左氧氟沙星在抗感染藥物的銷量中位居第一位。我國浙江醫藥股份新昌制藥廠1 9 9 7年全亞洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液商品名“來立信注射液。2. 2自然耐藥頻率細菌對該類藥自然耐藥頻率低， 無質粒介導間的耐藥性發生。 相反， 在體內或體外 的適當環境中 , 該藥可使細菌的質粒破損。23生物利用度口服生物利用度好 , 具有優秀的藥動學性質 , 體內代謝穩定 ,其中許多品種還可做成 非腸道制劑。因此 ,具有更大的用藥靈活性。現有的氟喹諾酮制劑情況小結如下:1) 口服制劑：片劑、膠囊、微球緩釋；(2 注射劑 :靜脈滴注 ;(3) 眼用制劑：滴眼液；4 )耳用制劑：滴耳油；(5) 鼻腔制劑：滴鼻劑、鼻腔貼膜 ;(6口腔用制劑：潰瘍膜、漱口水；(7栓劑 ;(8) 外敷制劑 : 涂劑、膏劑、霜劑、凝膠劑、復鹽制劑 ；9其它 : 明膠海綿劑、灌腸