1、藥物涂層球囊應用進展和展望衛生部北京醫院 作者：季福綏 文章號：W090802  2013-8-11 16:34:32涂層支架（DES) 在真實世界應對支架內再狹窄發生率的效果仍然不是絕對理想，且治療過程易引起支架內血栓等不利結果，其促使冠脈介入治療領域引進了新的成員藥物涂層球囊（Drug-eluting Balloon，DEB）。 早期德國學者在DEB 動物實驗中發現紫杉醇涂層球囊與血管壁接觸1 分鐘，即可顯著降低支架內再狹窄發生率（新生內膜面積減少63)，且完全不破壞支架內皮化，也無支架內血栓發生。 目前獲得歐洲CE 認證的兩種DEB 為: SeQu

2、ent Please 和Dior 球囊系統，藥物都是紫杉醇，濃度均為3ug/mm2, 其中SeQuentPlease 球囊系統的涂層材料為PACCOCATH 基質，其主要成分是碘普羅胺（優維顯-370），而Dior 球囊系統使用納米多孔（nanoporous）技術直接將紫杉醇結合于球囊表面 。 藥物球囊已有廣泛的的循證醫學證據正式在特殊的病變方面具有很好的效果，但最新的試驗表明在急性心肌梗死和新病變的應用方面仍有很大的爭議。 1. 支架內再狹窄 2004 年德國學者首次證明了DEB 在預防支架內再狹窄方面的安全性和有效性。 2006 年Bruno Scheller 等設計隨機雙盲多中心研究（P

3、ACCOCATH ISR I）發表在新英格蘭醫學雜志上，入選52 例支架內再狹窄患者，隨機分為藥物球囊組和非藥物球囊組，6 個月隨訪支架節段內晚期管腔丟失非藥物球囊組為0.74mm±0.86mm，藥物球囊組為0.03mm±0.48mm，（P =0.002)。再狹窄發生率非藥物球囊組43，藥物球囊組5(P =0.002)。該研究結果的發表揭開了DEB 臨床應用方面研究的序幕。 PACCOCATH ISR I 和II 研究隨訪2 年的綜合分析顯示： 6 個月時DEB 組與普通球囊組相比晚期管腔丟失顯著降低（0.1mm±0.5 mm vs. 0.8mm±0.8

4、 mm，P <0.01）；再狹窄率分別為6和49；MACE 率分別為11和46；2 年隨訪期間未發生支架內血栓事件，顯示出良好的安全性和有效性。2011 年公布的PACCOCATHISR I 和II 長期（平均5.5年）隨訪結果： DEB 組較普通球囊組TLR 顯著降低（9.3vs. 38.9 ，P <0.01）；MACE 在普通球囊組為59.3 ，而DEB 組為27.8( P =0.002)。 2009 年PEPCAD II-ISR研究評價“紫杉醇DEB （SeQuentPleaseTM）+BMS”與紫杉醇DES（TaxusTM）對減少支架內再狹窄的作用。131 例BMS 支架內

5、再狹窄患者被隨機分為紫杉醇DEB (3ug/mm2) 組和紫杉醇DES。隨訪6 個月發現，DEB組晚期管腔丟失（0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0.61mm，P =0.03）、再狹窄率（7vs. 20，P =0.06）顯著降低，兩組TVR（6 vs. 15 ，P =0.15）相似。隨訪12 個月，DEB 組無事件累積生存率仍顯示出優于DES 組的趨勢，且MACE（包括心肌梗死、TVR 和心源性死亡）發生率顯著低于DES 組（9vs. 22，P =0.08）。 PEPCAD III 是前瞻性隨機對照、多中心臨床研究，比較DEB 與 Cypher ( 西羅莫司

6、洗脫支架) 的療效，2009 年公布該研究未達到預期結果, 節段內晚期管腔丟失DEB 組與Cypher 組分別為0.20mm 和0.11mm( P =0.06)；TLR 在DEB組與Cypher 組分別為10.5和4.7。支架內血栓發生率在兩組無顯著差異。Christian Hamm 指出, 盡管DEB 與 Cypher支架的比較未達到預期結果, 但DEB 與目前的紫杉醇藥物支架的晚期管腔丟失結果是等同的。 2011 年TCT 發表的PEPCAD-DES 是一個隨機、單盲、多中心研究，目的是比較DEB 和普通球囊治療藥物支架內再狹窄的療效。110 例患者2:1 隨機到DES 和普通球囊組。6

7、個月隨訪結果顯示，晚期管腔丟失在普通球囊組為1.03mm±0.77mm，藥物球囊組為0.43mm±0.61mm,( P <0.001)。 2. 小血管病變及糖尿病 前瞻性PEPCADI 研究是DEB 治療小血管病變的第一個臨床研究，評價了對于小血管病變，DEB 是否優于DEB+BMS，共入選118 例患者, 其中紫杉醇涂層球囊治療組82 例，紫杉醇涂層球囊加金屬裸支架組32 例，病變血管直徑在2. 25mm2. 8 mm ，長度 22 mm，管腔直徑狹窄 70 ，主要終點為6 個月時的晚期管腔丟失，次要終點包括：即刻手術成功率，6 個月再狹窄發生率，6 個月MACE

8、等。其中DEB 組術后服用氯吡格雷(75 mg/ 日) 1 個月，而DEB+BMS 組術后服用氯吡格雷3 個月。6 個月冠脈造影隨訪QCA，DEB 組和DEB+BMS 組晚期管腔丟失分別為0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P < 0.01) ；節段內再狹窄率分別為5.5 和44.8；12 月隨訪MACE分別為6.1 和37.5 ，TLR 率分別為4.9和28.1 ，心肌梗死發生率分別為1.3和3.1；36 月隨訪，MACE 率分別為7.3和40.6 ，TLR 率分別為4.9和34.4，心肌梗死發生率分別為2.4和6.3，支架內血栓發生率

9、分別為0 和6.3。兩組均無死亡病例。 DEB 治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴重的夾層，28的患者需要額外BMS 置入的高發生率是PEPCADI 試驗的主要限制。但該研究是第一個在高危患者的自身冠脈狹窄中應用DEB 的研究，也是到目前為止發表的DEB 治療小血管病變的唯一臨床研究，其結果仍鼓勵我們在小血管病變和其他高危自身病變中進行DEB 與DES 的隨機對照研究。 PEPCAD IV 研究針對原發病變和糖尿病患者進行研究，共入選84 例患者，隨機分配至DEB+BMS 組或DES 組。入選病變標準為血管直徑 2.5mm 且 3.5mm，狹窄長度 10mm 且 22mm。主要終點：隨訪9 個月

10、的晚期管腔丟失。DEB+BMS（SeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊+Coroflex Blue）組45 例，DES（TAXUS 紫杉醇 1ug/mm2）治療39 例，9 個月時晚期管腔丟失在DEB+BMS 組為0.37mm±0.59mm，DES 組為0.35mm±0.63mm，TLR 在DES+BMS 組為8.9，DES 組為10.3。紫杉醇藥物球囊聯合BMS 置入療效和紫杉醇藥物支架組相似。 3. 分叉病變 分叉病變的介入治療同樣經歷了POBA，BMS 和DES階段，單支架和雙支架的策略選擇，操作技術的不斷改進，都未能得到令人滿意的結果。2009 年TCT

11、會議公布的PEPCAD V 分叉病變的研究結果顯示紫杉醇洗脫球囊對分叉病變的療效令人振奮。PEPCAD V 評價了B.BraunsSeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊對28 例患者冠狀動脈分叉病變治療的可行性和安全性。主支和分支分別用DEB進行擴張，主支置入BMS，分支只有在TIMI 血流小于3 級和/ 或狹窄 50 才置入BMS。手術成功率100，冠脈造影主支成功率為97，分支成功率為89。30 天MACE 率為0。9 個月隨訪，無死亡事件發生，2 例支架內血栓，3 例再狹窄，1 例TLR，在聯合應用DEB 和BMS 組邊支的晚期管腔丟失更高（0.66mm±0.59mm

12、 比0.12mm±0.40mm）。這提示DEB 對于分叉病變的介入治療的初步結果有其優越性，但仍需積累臨床經驗及探索性研究去證實。 4. CTO 治療 PEPCAD CTO 是評價DEB 聯合BMS 治療慢性閉塞性病變的有效性和安全性，共入選48 例患者，病變血管直徑為2.5mm4.0mm，主要終點是6 個月的晚期管腔丟失，次要終點是6 個月的血管狹窄百分比，6 個月二次血管造影再狹窄率， 6 個月、12 個月的靶血管的再次血運重建及MACE。研究結果發布在2012 年的Publication CCI 上，顯示DEB+BMS 組與DES 組12 個月TLR 均為14.6，MACE 率

13、分別為14.6 和18.8，血管造影和臨床結果兩組無顯著差異。對于需要較短雙聯抗血小板治療、已接受抗凝治療或者存在DES 置入禁忌癥的患者，DEB 不失為一種有優勢的替代方式。但是由于為單臂研究、病例數少，遠期效果還需要進一步期待 5急性心肌梗死 意大利的Anouar Belkacemi將DEB應用于急性心肌梗死的患者，將150例急性心肌梗死的患者分為三組，分別應用BMS、BMS+DEB和DES三種方法治療，96.7的病人均手術成功，晚期血管丟失相應的分別為 0.74±0.57 mm, 0.64±0.56 mm, and 0.21±0.32 mm (p<0.

14、01);再狹窄率分別為 26.2, 28.6, and 4.7 (p<0.01); MACE事件發生率為 23.5, 20.0, and 4.1(p< 0.02)。 在急性心肌梗死患者中是否能夠應用或是否合適應用DEB尚在討論之中，由于目前臨床應用DES支架治療效果遠遠好于BMS，所以該實驗的結果顯示BMS、BMS+DEB兩組晚期血管丟失、再狹窄率和MACE事件發生率均不如DES組，故目前此種方法應用與臨床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果應用DEB，可能需要尋找合適的病人和合適的方法，需要長期的研究來解決。 6 de novo病變 2013年Georg M Fröhlic

15、h就DEB的研究進行了薈萃分析，共篩選了84項臨床研究，僅有8個研究符合隨機對照的標準，總共有1706例病人（包括STEMI、Stable/Unstable CAD）納入分析。 結果表明DEB+BMS組與對照組（BMS、DES介入治療）相比，MACE事件（包括靶血管再次血運重建，支架內在狹窄、支架內血栓，晚期官腔丟失、心肌梗死等）研究終點無明顯統計學差異（圖1）。但由于各臨床試驗差別較達，應用的BMS 和DES均有，DES為Cypher DES和TAXUS DES，且TAXUS DES較多，僅有一個臨床試驗應用了Cypher DES，所以和我們目前的臨床實際情況差距很大，不能直接指導臨床應用。

16、 7 中國人群的數據 高潤霖教授今年在ESC上匯報了中國人群應用DEB的臨床試驗數據結果。 該臨床研究主要是評估紫杉醇釋放冠脈球囊導管 (SeQuent Please) 相對紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus Liberte) 治療中國患者中藥物支架內再狹窄(DES-ISR)的安全性和有效性。 主要研究終點：9個月病變節段內晚期管腔丟失；次要研究終點：介入治療成功率、術后9個月病變節段內界定再狹窄率、術后30天、6個月、9個月和12個月時器械相關的心血管臨床復合終點，包括心源性死亡、 靶病變失敗、術后30天、6個月、9個月和12個月時患者相關的心血管臨床復合終點，包括全因死亡、所有心肌梗死及任

17、何再次血管重建、ARC定義的血栓事件發生率。 該臨床研究結果顯示，紫杉醇球囊導管與紫杉醇藥物支架比較， _9_個月時的節段內晚期管腔丟失相似 (0.46±0.51mm vs 0.55±0.61mm,p=0.32)。證明了紫杉醇釋放冠脈球囊導管的有效性。 盡管試驗組術后的最小管腔直徑小于對照組(2.39±0.37 vs. 2.56±0.44，p=0.0026)，但9個月后兩組的最小管腔直徑并無差異(1.85±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588) 。 說明雖然SeQuent Please紫杉醇釋放冠脈球囊導管治療后的

18、即刻效果略差于TAXUS藥物洗脫支架，但使用TAXUS治療后出現更多的血管內膜增生。從9個月的造影結果來看，使用SeQuent Please治療ISR具有更長效穩定。SeQuent Please球囊導管與TAXUS藥物支架相比，治療ISR一年后的TLF發生率相似(16.5 vs.16.0)，證明紫杉醇釋放冠脈球囊導管具有良好的安全性及有效性。 該研究的結果證實了Byrne等的研究結果。9個月造影隨訪，對于支架內再狹窄病變，紫杉醇釋放冠脈球囊導管 (SeQuent® Please)的9個月病變節段內晚期管腔丟失不劣于紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus® Liberte)。12個月臨床隨訪的結果顯示試驗組和對照組的臨床事件發生率相似，表明紫杉醇釋放冠脈球囊導管具有良好的安全性及有效性。 使用藥物球囊治療ISR能避免在病變位置重復進行支架置入，具有良好的臨床獲益