1、高脂血癥對(duì)HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌預(yù)后的影響熊臣1，羅振宇3，喻譯鋒2，張尊1，晏露2，張京偉2，魏蕾1* 【摘要】目的：分析高脂血癥對(duì)HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌預(yù)后的。方法：通過(guò)篩選出首次病理確診為HER2過(guò)表達(dá)型的乳腺癌患者，比較術(shù)前檢測(cè)血脂正常的患者與高脂血癥患者在鞏固期治療后短期內(nèi)的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與死亡率的差異。結(jié)果：在HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者中，血脂異常組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與死亡率均高于血脂正常組，差異有顯著性（P0.05）。結(jié)論：高脂血癥可能與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的不良預(yù)后有密切關(guān)系。 【關(guān)鍵詞】高脂血癥；HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌；預(yù)后Relationship of Hyperlipidem

2、ia with Prognosis of the HER-2 overexpressed Breast Cancer PatientsXIONG Chen1, LUO Zhen-yu2, YU Yi-feng 2, ZHANG Zun1, YAN Lu2, ZHANG Jing-wei2, WEI Lei1*1Department of Pathology and Pathophysiology,School of Medicine, Wuhan University, Wuhan 430071, China.2Zhongnan Hospital of Wuhan University, th

3、e Second College of Clinical Medicine of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430071, PR China.3Renmin Hospital of Wuhan University, the First College of Clinical Medicine of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430060, PR China.*Correspondence author 【Abstract】Objective：To explore the relationship of the hyper

4、lipidemia and prognosis of the HER-2 overexpressed breast cancer. Methods: Through a follow-up in HER-2 overexpresssion breast cancer patients during the period of consolidating the therapeutic effect, the recrudescence and metastasis rate and the fatality rate of patients with dyslipidemia were com

5、pared with those of patients with high blood lipid. Results：The recrudescence and metastasis rate and the fatality rate in HER-2 overexpressed breast cancer patients with hyperlipidemia were significantly higher than the patients with normal blood lipid (P<0.05). Conclusion: The poor prognosis of

6、 the HER-2 overexpressed breast cancer may correlate with the dyslipidemia.Key words: Hyperlipidemia；HER-2 overexpressed breast cancer；Prognosis.在多種上皮來(lái)源的惡性腫瘤中，HER2都存在過(guò)表達(dá)1。而HER2（human epithelial growth fator receptor-2）過(guò)表達(dá)型乳腺癌是乳腺癌分子分型中的一種，其ER、PR的表達(dá)均成陰性。如今，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌預(yù)后差的主要因素。近年來(lái)，我國(guó)每年

7、因乳腺癌死亡的人數(shù)呈逐年增高趨勢(shì)，乳腺癌已成為嚴(yán)重威脅女性健康的第一殺手。因此積極探索乳腺癌的預(yù)防和治療有著重要的社會(huì)和實(shí)踐價(jià)值。隨著人們生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，與高血脂癥相關(guān)的代謝性疾病已經(jīng)成為一種常見、多發(fā)疾病。其中，高脂血癥、糖尿病等與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后之間的關(guān)系越來(lái)越多地引起人們關(guān)注2。研究提示，血脂增高不僅增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可能導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，但是到目前為止，這種相關(guān)性還有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持3。本研究擬針對(duì)術(shù)前發(fā)現(xiàn)的高脂血癥對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響進(jìn)行研究，在乳腺癌的分子分型中，根據(jù)ER、PR、HER2的表達(dá)不同其分型各不相同。由于ER、PR

8、陽(yáng)性患者都需要做長(zhǎng)期的內(nèi)分泌治療，且有研究報(bào)道，長(zhǎng)期口服內(nèi)分泌治療藥物，會(huì)引起患者體內(nèi)血脂代謝的變化4。而對(duì)HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的治療中，由于其ER、PR表達(dá)為陰性，所以該類型患者不做內(nèi)分泌治療。因此為避免因術(shù)后行內(nèi)分泌治療對(duì)體內(nèi)血脂代謝的影響，本研究只針對(duì)比較術(shù)前檢測(cè)有高脂血癥的HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者與無(wú)高脂血癥的HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者在鞏固期治療后短期內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與死亡率的差異，探討乳腺癌患者血脂水平與預(yù)后的關(guān)系。1 材料與方法1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象收集2012年1月-2013年6月武漢大學(xué)附屬醫(yī)院中南醫(yī)院腫瘤外科乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）首次確診乳腺癌并接受乳腺癌改良根治術(shù)治療；2）

9、經(jīng)病理檢查并診斷為HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌；3）女性；4）術(shù)前進(jìn)行血脂檢測(cè)，其中以血漿總甘油三酯（TG）和血漿總膽固醇（TC）為主，有任一項(xiàng)升高者，均列為高脂血癥患者組；排除標(biāo)準(zhǔn)：1）服用過(guò)內(nèi)分泌藥物治療的患者；2）合并有影響血脂的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如糖尿病等；3）合并有需要控制原發(fā)病的如心腦血管疾病、肝腎和造血系統(tǒng)等疾病后才能進(jìn)行鞏固治療的；4）因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之外的原因而死亡的患者；5）沒有按期做鞏固治療或鞏固治療不達(dá)標(biāo)的患者。1.2 血脂的測(cè)定方法患者手術(shù)前在空腹?fàn)顟B(tài)下用無(wú)添加劑負(fù)壓采血管采取靜脈血35ml，經(jīng)離心后依次用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)其膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的含量。1.

10、3 實(shí)驗(yàn)分組及各組處理分組：主要根據(jù)術(shù)前測(cè)得的血脂結(jié)果進(jìn)行分組。血脂正常組：術(shù)前測(cè)得的全部血脂數(shù)據(jù)均在正常范圍內(nèi)的患者。血脂異常組：術(shù)前測(cè)得的血脂數(shù)據(jù)中血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）中至少有一項(xiàng)升高或高密度脂蛋白（HDL-C）降低者，即合并高脂血癥的HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者。血脂正常組患者15例，血脂異常組患者15例，兩組患者均為女性。血脂正常組平均年齡為52.53±2.679歲，血脂異常組平均年齡為56.40±2.694歲。通過(guò)病歷查詢及鞏固期隨訪比較兩組患者在病理特征及鞏固期治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡率上的差異。1.4 病例篩選指標(biāo)1.4

11、.1 血脂異常標(biāo)準(zhǔn)：血脂異常的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考武漢大學(xué)附屬中南醫(yī)院血脂生化標(biāo)準(zhǔn)：TG正常值范圍0.55-1.72mmol/L；TC正常值范圍3.0-5.2mmol/L；LDL-C正常值范圍1.5-3.1mmol/L；HDL-C正常值范圍0.9-2.0mmol/L。1.4.2 病理診斷：首次診斷的免疫組化病理分型為HER2過(guò)表達(dá)型；WHO分級(jí)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考武漢大學(xué)附屬中南醫(yī)院病理科WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腺管形成多少、細(xì)胞核多形性以及核分裂計(jì)數(shù)分級(jí)：I級(jí)（高分化）、II級(jí)（中等分化）以及III級(jí)（低分化）。1.4.3 鞏固期隨訪者指標(biāo)：參考美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2014年指南并結(jié)合臨床。其中，

12、該研究?jī)?nèi)的30名HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的鞏固期治療（術(shù)后治療）主要以化學(xué)藥物治療（根據(jù)2013年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌治療指南確定患者治療方案）和放射治療為主，并且30名患者都按周期治療完畢。高脂血癥患者術(shù)后口服他汀類降脂藥物治療。1.4.4 隨訪方法、次數(shù)及時(shí)間：除患者需按周期進(jìn)行住院治療時(shí)的隨訪外，在患者做完周期化療及放療后，以每三個(gè)月為間隔，來(lái)院復(fù)查時(shí)進(jìn)行隨訪（隨訪期間不再針對(duì)乳腺癌做任何治療）。且每半年進(jìn)行一次電話隨訪。平均隨訪時(shí)間為18個(gè)月。1.4.5 隨訪指標(biāo)：病史：有無(wú)咳嗽、呼吸困難、背部疼痛、骨痛、神經(jīng)痛等癥狀。輔助檢查：血常規(guī)、生化34項(xiàng)（肝功、腎功、血脂、電解質(zhì)）、腫瘤標(biāo)志

13、物糖類抗原（CA153、CA125）、骨單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（ECT）、乳腺彩超（切除單側(cè)乳房者做對(duì)側(cè)乳房）、乳腺鉬靶片（1次/年，切除單側(cè)乳房者做對(duì)側(cè)乳房）。檢查均正常時(shí)，為無(wú)病生存。以上項(xiàng)目為初篩，必要時(shí)行相應(yīng)部位的CT、MR。1.4.6 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移指標(biāo)：參考美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2014年指南并結(jié)合臨床。行手術(shù)切除后經(jīng)病理證實(shí)存在局部病灶者為乳腺癌局部復(fù)發(fā)；病理檢查可確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨ECT顯示骨質(zhì)代謝活躍，局部放射性元素異常濃聚者為骨轉(zhuǎn)移；X線檢查或CT檢查可提示骨質(zhì)破壞；胸片及CT提示有肺部轉(zhuǎn)移；懷疑有胸膜轉(zhuǎn)移的患者行胸水細(xì)胞學(xué)及生化檢查，提示為腺癌轉(zhuǎn)移；部分病例需行胸部

14、CT輔助診斷；行肝臟B超或CT提示肝臟轉(zhuǎn)移；行頭顱CT或MR提示有腦轉(zhuǎn)移。以上情況出現(xiàn)任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)的患者，表示為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 220軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析。所有的數(shù)據(jù)均采用±s或率來(lái)表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。 P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者血脂水平如表1所示，血脂正常組甘油三酯平均含量為1.08±0.09mmol/L，血脂異常組甘油三酯平均含量為2.11±0.25mmol/L，較血脂正常組升高，差異有顯著性（P0.05）；血脂正常組總膽固醇平均含量為4.10

15、77;0.19mmol/L，血脂異常組總膽固醇平均含量為5.49±0.18mmol/L，較血脂正常組升高，差異有顯著性（P0.05）；血脂正常組低密度脂蛋白平均含量為2.42±0.13mmol/L，血脂異常組低密度脂蛋白平均含量為3.32±0.12mmol/L，較血脂正常組升高，差異有顯著性（P0.05）；血脂正常組高密度脂蛋白平均含量為1.28±0.36mmol/L，血脂異常組高密度脂蛋白平均含量為0.87±0.33mmol/L，較血脂正常組升高，差異有顯著性（P0.05）。表1 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者血脂水平（±s，n=15）

16、甘油三酯（TG）（mmol/L）總膽固醇（TC）（mmol/L）低密度脂蛋白（LDL-C）（mmol/L）高密度脂蛋白（HDL）（mmol/L）血脂正常組1.08±0.094.10±0.192.42±0.131.28±0.36血脂異常組2.11±0.251)5.49±0.181)3.32±0.121)0.87±0.331)P值0.001<0.001<0.001<0.001注：與血脂正常組比較，1)P0.052.2 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者WHO分級(jí)如表2所示，血脂正常組I，II級(jí)（高、中等分化）

17、患者為11例，III級(jí)（低分化）患者為4例；血脂異常組I，II級(jí)（高、中等分化）患者為13例，III級(jí)（低分化）患者為2例。在腫瘤WHO分級(jí)上，血脂正常組與血脂異常組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），提示這兩組患者在WHO分級(jí)上沒有差異，兩組患者在病理特征上具有可比性。表2 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者WHO分級(jí)（n=15）WHO分級(jí)I，II級(jí)（例）III級(jí)（例）血脂正常組114血脂異常組13220.833P值0.361注：與血脂正常組比較， P0.05，差異有顯著性。2.3 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況如表3所示，血脂正常組有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者1例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者14例；血脂異常組

18、患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者7例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者8例。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況上，血脂正常組與血脂異常組相比較，血脂異常組患者例數(shù)較血脂正常組多，差異有顯著性（P0.05），提示血脂水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。表3 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況（n=15）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（例）無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（例）血脂正常組114血脂異常組7826.136P值0.013注：與血脂正常組比較， P0.05，差異有顯著性。 2.4 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者預(yù)后情況如表4所示：血脂正常組患者中無(wú)病生存14例，占比93.33%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1例，占比6.67%，死亡0例；血脂異常組患者中無(wú)病生存8例，占比53.33%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移6

19、例，占比40%，死亡1例，占比6.67%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，與血脂正常組比較，血脂異常組的無(wú)病生存率降低，差異有顯著性（P0.05）；此外，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與死亡率升高，差異有顯著性（P0.05）；血脂正常組與血脂異常組相比，差異有顯著性（2= 6.208，P=0.017）。提示血脂水平異常與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的不良預(yù)后有密切關(guān)系。表4 HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者預(yù)后情況組別例數(shù)（例）無(wú)病生存例(%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例(%)死亡例(%)血脂正常組1514(93.33)1(6.67)0(0)血脂異常組158(53.33)6(40)1(6.67)合計(jì)3022(73.33)7(23.33)1(3.34)注：與

20、血脂正常組比較，P0.05，差異有顯著性。3 討論隨著人們生活水平的不斷提高，高脂血癥、糖尿病等代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生率也日益增加，其與乳腺癌的關(guān)系也引起人們的高度重視，但是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及內(nèi)在關(guān)聯(lián)的機(jī)制都有待進(jìn)一步的積累和探索5。在本研究中，針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者，通過(guò)比較血脂正常組與血脂異常組患者在病理特征和鞏固期治療后定期隨訪的情況，結(jié)果顯示：在WHO分級(jí)上兩組之間沒有差異，說(shuō)明兩組患者在病理特征上具有可比性，而經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療以后，在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，血脂異常組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及死亡率，均較血脂正常組升高，而無(wú)病生存率降低，由此提示高脂血癥可能與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的不良

21、預(yù)后有密切關(guān)系。高脂血癥促進(jìn)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制可能與氧化損傷增加以及游離雌激素水平升高有關(guān)：研究表明高脂血癥狀態(tài)下，血液中過(guò)多的不飽和脂肪酸容易被氧化，生成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，從而促進(jìn)細(xì)胞損傷的發(fā)生6。另一方面，雖然HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌為非激素依賴性乳腺癌，但該類型乳腺癌中仍有10%的患者會(huì)因?yàn)轶w內(nèi)雌激素水平的提高，引起體內(nèi)乳腺癌進(jìn)一步發(fā)展。高脂血癥患者，尤其是絕經(jīng)后肥胖的病人，因體內(nèi)脂肪增多，體內(nèi)雄烯二醇轉(zhuǎn)化為過(guò)多的雌激素，此外，甘油三酯導(dǎo)致性激素與球蛋白結(jié)合能力降低，也可以進(jìn)一步促進(jìn)雌激素水平的增高，從而促進(jìn)了乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。綜上所述，本研究結(jié)果提示高脂血癥可能與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺

22、癌患者的不良預(yù)后有密切關(guān)系，有利于進(jìn)一步解釋乳腺癌預(yù)后差異的發(fā)生機(jī)制。本文第一作者簡(jiǎn)介：熊臣（1989-），男，漢族，碩士研究生，研究方向?yàn)槿橄侔┑姆乐渭邦A(yù)后。參考文獻(xiàn)1. Hararid D, Yarden Y. Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancerJ. Oneogene, 2000, 19(53):6102-6114.2. Liu YL, Qian HX, Qin L, et al. Association of serum lipid profile with distant metastasis in breast cancer patientsJ. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2012, 34