1、化療所致的惡心嘔吐化療所致的惡心嘔吐（CINV） 嘔吐發(fā)生的機制 CINV的臨床類型 抗腫瘤藥物的催吐性分級 CINV的危險因素 CINV的預防與治療 止吐藥物的分類和作用機理 不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理 病例分享 NCCN及MASCC/ESMO最新指南臨床建議3 3化療藥物大腦皮層延髓小腸化學誘導區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學誘導區(qū)和嘔吐中樞細胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)1、嘔吐發(fā)生的機制Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)

2、層：大麻苯二氮類藥物化學感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑預期性嘔吐預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天天2、CINV的臨床類型的臨床類型爆發(fā)性嘔吐爆發(fā)性嘔吐難治性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐解救性止吐預防性止吐預防性止吐治療失敗治療失敗治療失敗治療失敗阿霉素類阿霉素類（根據(jù)嘔吐時間分類）3、抗腫瘤藥物的催吐性分級2004年意大利佩魯賈會議達成

3、共識 確立確立4個致吐風險等級先后被個致吐風險等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險患者嘔吐發(fā)生風險HIGH (高度致吐風險高度致吐風險)90%MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險)30-90% LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)10- 30%MINIMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險)90%）順鉑順鉑AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+環(huán)環(huán)磷酰胺）磷酰胺）環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2 阿霉素阿霉素60 mg/m2表阿霉素表阿霉素90 mg/m2異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺

4、2 g/m2氮芥氮芥氮烯咪胺（達卡巴嗪）氮烯咪胺（達卡巴嗪）丙卡巴肼丙卡巴肼六甲蜜胺六甲蜜胺中度催吐危險中度催吐危險（嘔吐發(fā)生率（嘔吐發(fā)生率30% 90%）白介素白介素-2（12001500）萬）萬IU/m2阿米福汀阿米福汀300 mg/m2苯達莫司汀苯達莫司汀卡鉑卡鉑卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m2阿糖胞苷阿糖胞苷200 mg/m2奧沙利鉑奧沙利鉑甲氨喋呤甲氨喋呤250 mg/m2阿霉素阿霉素60 mg/m2表阿霉素表阿霉素90 mg/m2伊達比星伊達比星異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺500萬萬IU/m2，50 mg/m2，250 mg/m2絲裂霉素絲裂霉素米托蒽

5、醌米托蒽醌紫杉醇紫杉醇白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞培美曲塞噴司他丁噴司他丁 普拉曲沙普拉曲沙2塞替派塞替派拓撲替康拓撲替康卡培他濱卡培他濱替加氟替加氟氟達拉濱氟達拉濱沙利度胺沙利度胺足葉乙甙足葉乙甙來那度胺來那度胺輕微催吐輕微催吐危險危險（嘔吐發(fā)（嘔吐發(fā)生率生率10%）門冬酰胺酶門冬酰胺酶博來霉素（平陽霉素）博來霉素（平陽霉素）克拉屈濱（克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）氯脫氧腺苷）阿糖胞苷阿糖胞苷100mg/m2長春瑞濱長春瑞濱地西他濱地西他濱右雷佐生右雷佐生3氟達拉濱氟達拉濱干擾素干擾素500萬萬IU/m2苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥羥基脲羥基脲美法侖美法侖硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤 化療：化療

6、方案的致吐潛能劑量使用方式使用途徑輸注速度 患者因素：年齡 （年輕）性別（女）飲酒（少）暈動病焦慮活動水平體力狀況化療前食物攝取化療前睡眠質(zhì)量妊娠期嚴重嘔吐既往化療的嘔吐控制對嚴重不良反應(yīng)的擔憂同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐v目的是預防惡心嘔吐的發(fā)生 具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風險至少持續(xù)3天 中度致吐則持續(xù)2天需要采取措施使患者度過整個風險期予以防護v止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風險、既往史以及患者本身的因素v對于多藥方案，應(yīng)給予催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥v注意避免止吐藥的不良反應(yīng)v良好的生活方式v腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因v 預期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最佳

7、治療為盡可能預防發(fā)生，預防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）。v 行為治療（2A）:漸進式肌肉放松訓練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠。v 苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）。靜脈化療靜脈化療催吐風險催吐風險急性急性延遲性延遲性證據(jù)證據(jù)推薦級別推薦級別高高5-HT3RA+DXM+NK-1RA勞拉西勞拉西泮泮H2拮抗劑或拮抗劑或PPIDXM+NK-1RA勞拉西泮勞拉西泮H2拮拮抗劑或抗劑或PPI1中中5-HT3RA+DXMNK-1RA勞拉西勞拉西泮泮H2拮抗劑或拮抗劑或PPI5-HT3RA+DXMNK-1RA勞拉勞拉西泮西泮H2拮抗劑或拮抗劑或PPI2A低低DXM；甲氧氯

8、普胺、丙氯拉嗪勞；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪勞拉西泮拉西泮H2拮抗劑或拮抗劑或PPI無常規(guī)預防無常規(guī)預防2A輕微輕微無常規(guī)預防無常規(guī)預防無常規(guī)預防無常規(guī)預防2A口服化療口服化療高度高度-中度中度5-HT3RA勞拉西泮勞拉西泮H2拮抗劑或拮抗劑或PPI無常規(guī)預防無常規(guī)預防2A低度低度-輕微輕微無常規(guī)預防無常規(guī)預防無常規(guī)預防無常規(guī)預防2AH2拮抗劑或拮抗劑或PPI用于胃部疾病患者；用于胃部疾病患者；NK-1 RA用于中度及高度催吐風險患者。用于中度及高度催吐風險患者。2014版中國指南v 重新評估藥物，注意非化療相關(guān)性催吐原因，重新審視上一次無效的止吐方案。v 基本原則：酌情給予不同類型止吐藥。v 如口

9、服難以實現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥。v 考慮加入勞拉西泮和阿普唑侖。v 考慮加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。v 確保補充適當水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能的電解質(zhì)異常。v 其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A） 無隨機雙盲試驗在此類情況下對止吐藥的應(yīng)用研究。參見爆發(fā)性惡心嘔吐的治療。1、同步放化療患者根據(jù)化療的催吐強度來接受預防性止吐藥治療。（2A）2、除非計劃放療的催吐風險較高（3）止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全

10、面保護。還有皮質(zhì)類固醇激素，精神類藥物，莨菪堿，抑酸藥物。多巴胺受體拮抗劑5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪類 丁酰苯類 昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦羅拉吡坦奈妥吡坦第一代第一代 高治療指數(shù)止吐藥 低治療指數(shù)止吐藥 止吐輔助藥不減少5-HT的產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動。5-HT3受體拮抗劑 （serotonin

11、receptor antagonists）常用5-HT3R拮抗劑的特點消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-Ki） 用法分類 恩丹西酮34h8.398mg，3次/日第一代多拉司瓊7.3h7.610mg/日第一代托烷司瓊8h/5mg/日第一代格拉司瓊9h8.913mg/日第一代雷莫司瓊6h/0.3mg/日第一代帕洛諾司瓊40h10.450.25mg第二代恩丹西酮 格拉司瓊 托烷司瓊 雷莫司瓊 阿扎司瓊 多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點： 與5-HT3受體親和力相似,半衰期均9小時 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個體差異大, 建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控

12、制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心無嘔吐和沒有明顯的惡心第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron 帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點： 5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍 藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效: 對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代 副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較

13、輕FDA批準的適應(yīng)癥(2003.7.25): 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid） 止吐機制不太明確，可能和抗炎有關(guān)。 最常用的為地塞米松。 在等效劑量時，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性,可互相替代。 推薦每天單次給藥。 阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時間(曲線下面積) 。地塞米地塞米松松劑量及方案劑量及方案高風險高風險急性急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲延遲性性8mg，po/ivgtt，3-4d（聯(lián)合（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，

14、bid，3-4d）中風險中風險急性急性12mg，po/ivgtt，qd延遲延遲性性8mg，po/ivgtt，qd，或，或4mg，bid，2-3d低風險低風險急性急性4-8mg，po/ivgtt/，qdNK-1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonists）v 與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。v 阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導的嘔吐的作用。v 阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時的輕度誘導作用。NK-1NK-1受體拮抗劑受體拮抗劑第一天第一天

15、第第2-32-3天天阿瑞吡坦阿瑞吡坦125mg125mg，popo80mg80mg，popo，qdqd福沙吡坦福沙吡坦150mg150mg，iviv- -NK-1 RA多為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時，地塞米松需要減量。羅拉吡坦例外。v 甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯 v 對接受高致吐風險藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。 v 作用于多巴胺受體v 引起錐體外系不良反應(yīng)多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交

16、感神經(jīng)藥的活性。推薦：10-40mg，po/iv或必要時每4-6小時1次，3-4d錐體外系癥狀急救處理：錐體外系癥狀急救處理：1 1、立即停藥；、立即停藥；2 2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復方丹參等。、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復方丹參等。甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)：甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)： 急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多4848小時內(nèi)發(fā)作小時內(nèi)發(fā)作 靜坐不寧腿綜合征：用

17、藥后即刻靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻 Parkinson Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn)綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn) 遲發(fā)性運動障礙：多見于長期服用的老年患者遲發(fā)性運動障礙：多見于長期服用的老年患者 v其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見v 錐體外系反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)：精神類藥物 氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強鎮(zhèn)吐作用。 奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體，腎上腺素 和組胺H1受體。 勞拉西泮、阿普唑侖 氯丙嗪：

18、主要阻斷腦內(nèi)的多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學感受去的多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。 苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，通過中樞抑制發(fā)揮較強的鎮(zhèn)吐作用，建有鎮(zhèn)靜作用。 異丙嗪：抗組胺藥，通過抑制延髓的催吐化學感受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。吩噻嗪類1、5-HT在急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)。2、P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。3、爆發(fā)性惡心嘔吐在原案基礎(chǔ)上首選奧氮平。例如：順鉑化療后812h的CINV主要由5-HT起介導作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導作用。化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強大

19、抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。便秘：飲食、按摩、針灸、緩瀉劑、低壓灌腸 腹脹：禁食、胃腸減壓、針灸、全腸外營養(yǎng) 頭痛：物理治療、按摩、針灸、解熱鎮(zhèn)痛藥 錐體外系癥狀：停藥，對癥處理（莨菪堿、苯海拉明、地西泮等）病例分享患者病史：男，64歲，賁門腺癌， 身高：175cm，體重：55Kg ，體表面積：1.69m2 分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治術(shù)。 術(shù)后病理：（2016-N16529 中山醫(yī)院）食管胃結(jié)合部平坦型腺癌，分化II級，浸潤胃壁漿膜下層級食管壁肌層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)5/69癌轉(zhuǎn)移（小彎側(cè)5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。術(shù)后中山醫(yī)院化療方案：奧沙利鉑 175mg d1+卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。治療階段 1、化療方案：奧沙利鉑 200mg d1+卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。（卡培他濱 1000mg/m2 bid d1-d14，奧沙利鉑130mg/m2