1、.簡答題11、理想的藥物靶點應具有哪些特點？（1）藥物作用于靶點對疾病治療的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反應小。（3）便于篩選藥物的靶點成藥性13、骨架遷越及在藥物設計中的應用？骨架遷越：由苗頭或先導化合物分子產生新結構的分子，保留原有的生物活性，通過結構骨架變換，連接適宜的藥效團，產生新結構類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學內涵和技巧。應用：（1）將化合物轉化成為類藥分子-改善藥物動力學性質；剛-柔骨架的變換，改善藥代性質；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結合，可改善與受體的親和力； 骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環缺乏有用信息；過于復雜的骨架帶來成本

2、過高問題。（2） 創制具有自主知識產權的新藥或IP產品-破專利，Me-too，Me-better；14、前藥設計應注意哪些原則？（1）在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。（2）前藥應無活性或活性較低，轉運基團應無活性。（3）明確前藥在體內的活化機制。（4）轉化為母體藥物的速度應該是快速動力學過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點有足夠的濃度。（5）應容易合成與純化，最好是一步反應，且載體廉價易得。1、 簡述基于靶點結構的藥物設計的基本流程。定義活性位點產生配體分子配體分子打分合成及活性測定先導物2、 根據設計來源不同軟藥可以分為幾種類型？軟藥和前藥的區別有幾個方面？軟類似物；活

3、化的軟類似物；用控釋內源物設計天然軟藥；活性代謝物；無活性代謝物等類型。區別：先導物不一樣，前藥是以原藥為先導物的，軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；作用方式不一樣，前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達靶點發揮治療作用后一步代謝失活。3、 簡述先導物發現的可能途徑。 篩選途徑：從眾多的化合物中運用生物篩選模型挑選有生物活性的先導物?，F代篩選途徑涉及組合化學、組合庫和高通量高內含篩選。 合理藥物設計：基于靶點和配體的作用機制、三維結構和識別過程以及與藥物理化性質相關的體內過程，進行有的放矢的藥物設計。4、 藥物作用的靶點的定義及理想的藥物

4、靶點特點是什么？靶點：也稱靶標，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結合并產生藥理作用的生物大分子及其特定的結構位點，這些生物大分子主要是蛋白質，有一些是核酸或其他物質。特點：藥物作用于靶點對疾病治療的有效性藥物作用于靶點后引起的毒副反應小便于篩選藥物靶點的成藥性。5、 簡述藥效基團的虛擬篩選一般流程。小分子準備產生構象由活性分子生成藥效基團的假設優化、修改藥效基團的假設生成藥效團模型數據庫搜尋（虛擬篩選）6、 Lipinski的類藥五倍律是什么？什么情況下該方法不適合預測藥物的類藥性？ 相對分子質量500（5×100）； 氫鍵供體數5個（5×1）； 氫鍵受體數10個（5

5、×2）； lgP5（若使用ClgP）或4.15（若使用MlgP）(5×1) 分子內可旋轉鍵數RB8或分子中環的數目rings4 化合物極性分子表面積PSA120A2當違反上述任意兩個或多個規則時，化合物出現口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于百分之九十）對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強心苷等具有主動轉運特征的藥物不適用2、藥物設計分三個不同的篩選途徑是（基于功能途徑、基于癥狀途徑、基于機制途徑）。18舉例說明軟藥設計原理設計原理為： (1)以某種藥物的已知無活性的代謝物作為先導物。 (2)將這種代謝物進行結構修飾，以獲得無活性代謝物的結構類似物。 (3)新的軟類

6、似物的結構設計應是經一步代謝就能產生原來無活性的代謝物，而不經過有毒中間體階段。 (4)對活化階段的分子進行修飾，控制所設計的軟藥的轉運、結合的性質以及代謝速率和藥動學行為。潑尼松龍等在體內可發生17位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設計軟藥的良好先導物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環后，迅速代謝成預期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數與氫化可的松比提高20倍。19舉例說明生物電子等原理。生物電子等排（bio-isosterism）：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小

7、或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質可能有較大的差異，但對同一受體發生相互作用，產生大致相似或相關的生物效應。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是氨基丁酸的環狀類似物。環中的CN部分是GABA分子中CO的生物電子等排體，環中的S是環中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強的激動作用。神經遞質-氨基丁酸具有降低血壓,安神,促進腦部血流,增進腦活力,健肝利腎,改善更年期綜合癥等作用.25設計“Me Too 藥物”主要有哪些策略和方法？現在所說的me too藥物，通常是指基于已經發現的藥物的結構骨架，通過取代基團或側鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本

8、質上是一類化學創新藥，但與全新結構的新化學實體（new chemical entity，NCE）相比，創新性略低。Me Too 藥物的研究設計中，使用的主要技術手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個方面進行Me Too藥物的設計。1 經常進行知識的追蹤與更新，關注新出現的突破性新藥，運用生物電子等排等理論，對新出現的化合物進行結構修飾和改造，希望以此能找到作用機制形同、相似甚至相反的新化學實體，用于疾病的治療。2 在追蹤新藥的過程中，如發現尚無專利保護的NCE，要盡快進行結構改造和修飾，若能找到活性更優的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產權保護。3 對已有專利保護的新藥，要對專利進

9、行深入調研，研究專利保護的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進行專利邊緣的創新。我們可以從以下幾個方面進行專利邊緣的創新:(1) 有意識的對化合物的局部化學結構進行改造，以改變藥物的脂水分配系數、酸堿性、體內代謝轉化的方向及延長作用時間等；(2) 引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；(3) 對同一領域的多個專利同時進行研究和調研，分析總結構效關系，通過拼合原理，運用藥物化學和化學合成知識，將兩部分或兩部分以上的活性構象融合在一個新的化合物中；(4) 重視手性藥物的開發與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進行拆分或進行手性立體合成，將異構體分開來研究，有可能會得到新的“Me Too

10、”藥物。 總之，Me Too藥物的設計，要求我們隊專利進行深入的調研，撞我基本的專利法知識，運用藥物化學、藥理學、藥物分析等藥學知識，對專利已保護的化合物進行充分的研究，以突破專利的保護，設計出結構新穎的Me Too藥物。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應能力作用基礎：通過限制酶催化底物的反應能力，使底物濃度增高或代謝產物濃度降低，達到改善癥狀的目的酶抑制劑具備三種特征：1、結構上與底物或者中間產物相似；2、必須能夠到達靶酶，并維持一定濃度；3、具有特異性，作用僅限于靶酶分類：1、可逆性抑制劑：競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、反競爭性抑制劑競爭性抑制劑：化學結構與底物相似，與底物競爭酶的活性

11、部位可逆性抑制劑例子：抗痛風新藥-非布索坦（非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強抑制劑）；磺胺類藥物（二氫葉酸合成酶抑制劑），作用機制：磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統對PABA利用；抗艾滋病毒：齊多夫定（核苷類逆轉錄酶抑制劑，作用機制：抑制病毒復制過程所需的逆轉錄酶-阻礙病毒DNA的合成。2、不可逆抑制劑：與酶上的一個功能基形成共價鍵，使酶的結構和功能發生不可逆的變化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除這種失活狀態。根據不可逆抑制劑的作用機理的不同，基本上可分為3類：定向活性部位抑制劑、基于機理的抑制劑、偽不可逆抑制劑?；跈C理的抑制劑具有以

12、下三個方面的結構特征和性能：一是同正常底物的化學結構相似；二是在通常狀態下，它們具有的低反應性能的潛在基團或中間體在沒得催化階段，經靶酶誘導激活，轉化為反應性能強的活性基團或中間體；三是與酶的活性部位發生化學反應共價結合，使酶不可逆失活。例：內酰酶抑制劑（氧青霉烷類克拉維酸、青霉烷砜類舒巴坦）肽擬似物天然活性肽的缺陷：1、不穩定，易被酶水解；2、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經結構修飾獲得的化合物稱為肽擬似物。其比天然生物活性肽本身具有許多優點，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時間長、穩定性好、制成口服制劑病人易于接受，易貯存、無免疫原性，研究及生產成本低等。設計原理及方法：生物活性肽的環化構

13、象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級結構的分子擬似物；酰胺鍵擬似物假肽設計；類肽設計；如：CADDCADD:（computer aided drug design）計算機輔助藥物設計,以計算機為工具，采用各種理論計算方法和分子圖形模擬技術，根據積累的大量有關結構和功能的資料，設計具有一定藥效的新分子。CADD的主要目的是利用統計學和分子模型化技術來指導新的先導結構的設計或發現2 組合化學的概念是什么？其合成新化合物總數的決定因素有哪些？答： 組合化學是將一些基本分子構建模塊通過化學或生物合成的手段，將他們系統的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。其合成新化合物的總數取決于兩個因素 (1) 每一步反應中應用化合物的種數 (2) 反應的步數3 根據化合物庫的來源不同，可以將發現先導化合物的方法分為哪些？答： (1) 大范圍 多品種的隨機篩選發現先導化合物 (2) 通過主題庫的篩選發現先導化合物 (3) 基于已有知識進行定向篩選發現先導化合物 (4) 運用虛擬合成和虛擬篩選發現先導化合物4 基于片段分子設計的研究方法是什么，它有什么優點？ 答：研究方法: (1) 片段庫的建立 (2) 片段庫的篩選 (3) 結構信息的篩選 (4) 基于片段構建新分子優點：(1) 可以探索更為廣闊的化學空間 (2) 命中率高