1、1 超敏反應超敏反應 （hypersensitivityhypersensitivity） p176-p188 p176-p188 2機體受到某些機體受到某些抗原抗原刺激時，出現刺激時，出現生理生理功能紊亂功能紊亂或或組織細胞損傷組織細胞損傷的異常的異常適應適應性免疫應答性免疫應答超敏反應的概念超敏反應的概念(hypersensitivity)3GellGell 和和Coombs Coombs 根據超敏反應發生機制和臨床根據超敏反應發生機制和臨床特點：特點：I I型超敏反應：即過敏反應型超敏反應：即過敏反應IIII型超敏反應：即細胞毒型或細胞溶解型超敏型超敏反應：即細胞毒型或細胞溶解型超敏反應

2、反應IIIIII型超敏反應：免疫復合物型或血管炎型超型超敏反應：免疫復合物型或血管炎型超敏反應敏反應IVIV型超敏反應：遲發型超敏反應型超敏反應：遲發型超敏反應超敏反應的分型超敏反應的分型Robin Coombs 1921-4過敏過敏？I I型超敏反應（型超敏反應（anaphylaxis)anaphylaxis)5皮膚過敏反應皮膚過敏反應呼吸道過敏反應呼吸道過敏反應消化道過敏反應消化道過敏反應全身性過敏反應全身性過敏反應61913年年Nobel 獎獎Charles Richet過敏現象的發現過敏現象的發現杜撰了一個新名詞杜撰了一個新名詞AnaphylaxisJellyfish 水母水母7Pro

3、phylaxis = 預防預防Anaphylaxis = 過敏過敏 Anaphylactic shock = 過敏性休克過敏性休克IMMUNITY8 變應原（變應原（allergens):allergens):能夠選擇性誘導機體產生特異性IgE抗體應答，引起過敏反應的抗原性物質 參與參與I型超敏反應的主要成分和細胞型超敏反應的主要成分和細胞常見變應原：1. 某些藥物或化學物質：如青霉素、磺胺、普魯卡因2. 吸入性變應原：花粉、塵螨、真菌孢子、昆蟲毒液、動物皮毛3. 食物變應原：奶、蛋、魚蝦4. 酶類物質9變應素（變應素（allergins):allergins):引起I型超敏反應的特異性IgE

4、類抗體稱為變應素變應素 效應細胞：效應細胞：肥大細胞和嗜堿性粒細胞參與參與I型超敏反應的主要成分和細胞型超敏反應的主要成分和細胞IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有層淋巴組織中的B細胞產生IgEIgE介導的過敏反應介導的過敏反應- I- I型超敏反應型超敏反應Carl Prausnits-Giles 1876-1963Prausnits-Kustner test - “reagin”Kimishige Ishizaka（1925-）and Terako IshizakaReagin = IgE 1960s1314 H2N NH2 HOOC COOHNH2NH2 COOH COOH

5、FceRINH2NH2NH2 COOHFceRII IgE IgE 分分 子子 及及 其其 兩兩 種種 Fc Fc 受受 體體IgEIgE分子及其受體分子及其受體15 相同的變應原再次進入機體相同的變應原再次進入機體 與肥大與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE特異性結合特異性結合使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放生物使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放生物活性介質活性介質 引起生物學效應。引起生物學效應。 激發階段激發階段16靜息肥大細胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘18釋放的生物活性介質：釋放的生物活性介質： 儲備介質：儲備介質：組胺、激肽原酶組胺、激肽原酶 新合成

6、介質：新合成介質：白三烯（白三烯（LTs） 前列腺素前列腺素D2（PGD2） 血小板活化因子（血小板活化因子（PAF） 細胞因子細胞因子 效應階段效應階段19 使毛細血管擴張、通透性增加使毛細血管擴張、通透性增加 平滑肌收縮平滑肌收縮 腺體分泌增多腺體分泌增多生物活性介質的作用生物活性介質的作用20 局部或全身性局部或全身性I型超敏反應型超敏反應即刻即刻/早期反應（早期反應（ immediate reaction) 發生于接觸變應原幾分鐘之內。變應原在局部組織中激活致敏的肥大細胞，使其迅速脫顆粒，釋放其中貯存的炎癥介質（尤以組織胺為主），造成血管通透性增加，支氣管收縮和粘膜腺體分泌。晚期反應晚

7、期反應 （late-phase reaction)發生在變應原刺激后4-6小時，可持續數天或更長時間。以嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、Th2細胞和嗜堿性粒細胞侵潤為特征的炎癥反應。嗜酸性粒細胞聚集在感染部位、嗜酸性粒細胞增殖和分化增加21I型超敏反應發生機制型超敏反應發生機制22小結：小結：I型超敏反應的發病特點型超敏反應的發病特點 由由IgEIgE介導介導 發生快，恢復快發生快，恢復快 常引起生理功能紊亂，幾乎常引起生理功能紊亂，幾乎 不發生嚴重組織細胞損傷不發生嚴重組織細胞損傷 有明顯個體差異和遺傳傾向有明顯個體差異和遺傳傾向 23特應性（特應性（atopy）個體）個體:某些人接觸環

8、境中的普通抗原物質刺激后易發生型超敏反應性疾病，通常稱他們為特應性（atopy）個體。特應性個體具有異常高水平的循環IgE、分泌型FcR嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和巨噬細胞表達FcR也增加，表現為家族遺傳特性。型超敏反應性疾病的發生與個體的遺傳因素及所處的外界環境密切相關。遺傳因素遺傳因素型超敏反應性疾病是多基因參與的復雜疾病。目前知道的主要候選基因有：1、位于5q31-33的緊密連鎖的促IgE類別轉換、嗜酸粒細胞存活和肥大細胞增殖的基因群，包括編碼多種細胞因子的基因。其中編碼IL-4啟動子區的基因變異，使IL-4產生水平升高，導致IgE抗體大量產生。2、位于11q12-13的編碼高親和性FceR

9、亞單位的基因，其多態性同哮喘和濕疹的發生密切相關。凡是參與降低Th1應答和增強Th2應答的基因均可影響型超敏反應性疾病的發生。環境因素環境因素特應性個體易于發生哮喘和濕疹等型超敏反應性疾病，但實際發生頻率僅為特應性個體的10%-30%。易感性因素分析表明，環境因素和遺傳因素在哮喘的發生危險中各占50%。增加超敏反應機率的環境因素主要是兒童早期接觸感染性疾病、暴露于動物和土壤微生物、及建立腸道正常微生物群不足。I 型超敏反應發生的遺傳與環境因素24“衛生假說（衛生假說（hygiene hypothesishygiene hypothesis）”兒童早期接觸相對衛生較差的環境，特別是易于引起感染的

10、環境有助于防止特應癥和變態反應性哮喘的發生。其機制主要是由于兒童早期接觸微生物，益于Th1細胞及相關細胞因子的產生，減少Th2細胞及相關細胞因子的產生，致使減低IgE的類別轉換，IgE抗體產生水平下降。25I型超敏反應臨床常見疾病型超敏反應臨床常見疾病（一）、全身過敏性反應1. 藥物過敏性休克2. 血清過敏性休克（二）、局部過敏反應1. 呼吸道過敏反應2. 消化道過敏反應3. 皮膚過敏反應26I型超敏反應的防治原則型超敏反應的防治原則（一）查明變應原，避免接觸（一）查明變應原，避免接觸通過詢問過敏史和皮膚試驗,查明變應原，避免與之接觸是預防I型超敏反應的最有效方法。皮膚試驗通常是將可能引起過敏

11、反應的藥物、生物制品或其他變應原稀釋后，取0.1ml在受試者前臂內側做皮內注射，1520分鐘后觀察結果。若局部皮膚出現紅暈，風團直徑1cm為皮試陽性。（二）脫敏治療（二）脫敏治療1異種免疫血清脫敏療法 抗毒素皮試陽性但又必須使用者，可采用小劑量、短間隔（2030分鐘）多次注射抗毒素血清的方法進行脫敏治療。其機制可能是小劑量多次注射抗毒素血清可使體內致敏靶細胞分期分批脫敏，以致最終全部解除致敏狀態。再大劑量注射抗毒素血清就不會發生過敏反應。但此種脫敏是暫時的，經一定時間后機體又可重新被致敏。2特異性變應原脫敏療法 對已查明而難以避免接觸的變應原如花粉、塵螨等，可采用小劑量、間隔較長時間、反復多次

12、皮下注射的方法進行脫敏治療。其作用機制可能是：通過改變抗原進入途徑，誘導機體產生大量特異性IgG類抗體，降低IgE抗體應答； IgG類封閉抗體，通過與相應變應原結合，阻斷變應原與致敏靶細胞上的IgE結合;誘導特異性Treg細胞產生免疫耐受。（三）藥物防治（三）藥物防治1抑制生物活性介質合成和釋放 阿司匹林為環氧合酶抑制劑，可抑制PGD2等介質生成。色甘酸二鈉可穩定細胞膜，阻止致敏靶細胞脫顆粒釋放生物活性介質。腎上腺素、異丙腎上腺素和前列腺素E可通過激活腺苷酸環化酶促進cAMP合成；甲基黃嘌呤和氨茶堿則可通過抑制磷酸二酯酶阻止cAMP分解。兩者均可升高細胞內cAMP水平抑制靶細胞脫顆粒和生物活性

13、介質的釋放。2拮抗生物活性介質的作用 苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等抗組胺藥物，可通過與組胺競爭結合效應器官細胞膜上組胺受體而發揮抗組胺作用；阿司匹林為緩激肽拮抗劑；多根皮苷酊磷酸鹽則對LTs具有拮抗作用。3改善效應器官反應性 腎上腺素不僅可解除支氣管平滑肌痙攣，還可使外周毛細血管收縮而升高血壓，因此在搶救過敏性休克時具有重要作用。葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C等除可解痙外，還能降低毛細血管通透性和減輕皮膚與黏膜的炎癥反應。（四）免疫生物療法（四）免疫生物療法根據細胞因子調控IgE產生和IgE介導型超敏反應的機制，免疫生物治療型超敏反應的方法包括：將具佐劑作用的IL-12等分子與變應原共同使用，可使

14、Th2型免疫應答向Th1型轉換，下調IgE的產生；將編碼變應原的基因與DNA載體重組制成DNA疫苗進行接種，可成功誘導Th1型應答；用人源化抗IgE單克隆抗體，抑制肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放介質，治療持續性哮喘。用可溶性IL-4受體與IL-4結合，阻斷其生物學效應，降低Th2細胞應答，減少IgE抗體的產生。II型超敏反應是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。（一） 靶細胞及其表面抗原 靶細胞：血液細胞（RBC、WBC、PT），改變的自身組織抗原 表面抗原： 正常存在于血細胞表面的同種異型抗原， 如

15、ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原 外源性抗原與正常組織細胞之間具有的共同抗原，如鏈球菌 胞壁多糖抗原與心臟瓣膜、關節組織糖蛋白之間的共同抗原 感染和理化因素所致改變的自身抗原 結合在自身組織細胞表面的藥物抗原表位或抗原-抗體復合物。II型超敏反應的發生機制型超敏反應的發生機制（二） 抗體、補體和效應細胞的作用C3a、C5a炎癥細胞募集和活化1、輸血反應 多發生于ABO血型不符的輸血 IgM2、新生兒溶血癥 可因母子間Rh血型不符引起 血型為Rh-的母親妊娠 胎兒血型為Rh+時， Rh抗體為IgG類3、自身免疫性溶血性貧血 4、藥物過敏性血細胞減少癥5、肺出血-腎炎綜合征（Goodpastu

16、res syndrome)6、其他 自身免疫性甲狀腺功能亢進（Graves disease） 是一種特殊的II型超敏反應，即抗體刺激型超敏反應。 抗甲狀腺細胞表面甲狀腺刺激素受體（TSH）的自身抗體。 重癥肌無力 抗乙酰膽堿受體的抗體Rh+Rh再孕Rh+Rh初孕 胎兒紅細胞 致敏母親新生兒溶血 健康新生兒新生兒溶血Rh+Rh初孕Rh+Rh再孕 健康新生兒 健康新生兒RhRh抗體被動免疫抗體被動免疫 胎兒紅細胞進 入母體即被破壞 （不能誘導母親 抗Rh免疫反應）新生兒溶血的預防Drug-Induced Reactions:Adherence to Blood lysis38型超敏反應是由中等大小

17、可溶性免疫復合物沉積型超敏反應是由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷為主要特征的炎癥反應和組織損傷（一）可溶性免疫復合物的形成可溶性抗原與相應IgG、IgM或IgA類抗體結合可形成抗原-抗體復合物，即免疫復合物。III型超敏反應的發生機制型超敏反應的發生機制免疫復合物沉積的條件主要有1.免疫復合物本身的因素 IC的大小

18、與抗原與抗體的比例有關：抗原抗體比例合適時、顆粒性抗原或IgM形成的IC均為大分子，被吞噬清除；抗原（或抗體）過剩則形成小分子IC，從腎小球濾過；只有在一定比例時形成約1000kD的中等分子IC，才不易被吞噬，易于沉積。免疫復合物的量過大、持續存在或吞噬細胞功能異常或缺陷，不能有效將其清除等抗原或抗體的理化特點(荷電性、結合價、親和力等)亦影響IC的形成和沉積。如荷正電的抗原（DNA抗原等）形成的IC容易與荷負電的腎小球基底膜結合，形成持久組織損傷2.機體清除免疫復合物能力降低 IC的清除主要通過調理吞噬和免疫黏附作用，補體、補體受體或FcR缺陷使清除IC能力降低，血液中大量IC有利于沉積。3

19、.使免疫復合物易于沉積的因素 血管通透性增加：IC可激活補體產生過敏毒素（C3a和C5a）和C3b，使肥大細胞、嗜堿粒細胞和血小板活化，也可直接與血小板表面FcR結合使之活化，釋放組胺等血管活性物質。高濃度血管活性物質可使血管內皮細胞間隙增大，血管通透性增加，有助于免疫復合物沉積。血管內高壓及形成渦流：腎小球基底膜和關節滑膜等處的毛細血管壓較高，血流緩慢；動脈交叉口、脈絡膜叢和眼睫狀體等處易產生渦流。血管內高壓與渦流均有助于免疫復合物沉積。41（二） 免疫復合物沉積后引起的組織損傷1補體的作用 免疫復合物通過經典途徑激活補體，產生補體裂解片段C3a和C5a。C3a和C5a與肥大細胞或嗜堿粒細胞

20、上的C3a和C5a受體結合，使其釋放組胺等活性介質，致局部毛細血管通透性增加，滲出增多，出現水腫。C3a和C5a同時又可趨化中性粒細胞到沉積部位。2中性粒細胞的作用 聚集的中性粒細胞在吞噬免疫復合物的同時，釋放多種溶酶體酶，包括蛋白水解酶、膠原酶和彈性纖維酶等，水解血管及局部組織。3血小板和嗜堿粒細胞的作用 肥大細胞或嗜堿粒細胞活化釋放的PAF和損傷組織，可使局部血小板集聚、激活，促進血栓形成，引起局部出血、壞死。血小板活化還可釋放血管活性胺類物質，進一步加重水腫。42 （一） 局部免疫復合物病Arthus反應 是一種實驗性局部III型超敏反應。1903年Arthus發現用馬血清經皮下反復免疫

21、家兔數周后，當再次注射馬血清時,可在注射局部出現紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應。此種現象被稱為Arthus反應。 Nicolas Arthus 1862-19451903年發現Arthus s反應現象） 類類Arthus Arthus 反應反應 可見于胰島素依賴型糖尿病患者。局部反復注射胰島素后可刺激產生相應IgG類抗體，若此時再次注射胰島素，即可在注射局部出現紅腫、出血和壞死等與Arthus 反應類似的局部炎癥反應1、血清病通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后12周發生。患者體內抗毒素抗體已經產生而抗毒素尚未完全排除，二者結合形成中等大小可溶性循環免疫復合物所致。Clemens Pirque

22、t 1874 1929Serum sickness472、鏈球菌感染后腎小球腎炎一般發生于A族溶血性鏈球菌感染后23周。此時體內產生抗鏈球菌抗體，與鏈球菌可溶性抗原結合形成循環免疫復合物，沉積在腎小球基底膜上，引起免疫復合物型腎炎。免疫復合物型腎小球腎炎也可在其他病原微生物如葡萄球菌、肺炎雙球菌、乙型肝炎病毒或瘧原蟲感染后發生。Rheumatoid Arthritis3、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡類風濕因子（類風濕因子（Rheumatoid factor, RF):機體產生的抗變性機體產生的抗變性IgG 的自身抗體，的自身抗體，這種抗體以這種抗體以IgM 為主，也可以是為主，也可以是IgG

23、 或或IgA類抗體。類抗體。Systemic lupus erythematosus是由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應。發生較慢，當機體再次接受相同抗原刺激后，通常需經2472小時方可出現炎癥反應，因此又稱遲發型超敏反應。與抗體和補體無關，而與效應T細胞和吞噬細胞及其產生的細胞因子或細胞毒性介質有關。（一）、誘導遲發型超敏反應的細胞內病原體和接觸的抗原胞內細菌胞內細菌胞內病毒胞內病毒 結核分枝桿菌 單純皰疹病毒 麻風分枝桿菌 麻疹病毒 單核細胞增生李斯特菌胞內真菌胞內真菌接觸性抗原接觸性抗原 卡氏肺囊蟲三硝基氯苯 白色念珠菌染發劑 莢膜組織

24、胞漿菌鎳鹽 新型隱球菌常春藤毒素胞內寄生蟲胞內寄生蟲 利什曼原蟲52（一）、T細胞識別抗原和活化階段引起IV型超敏反應的抗原主要有胞內寄生菌、某些病毒、寄生蟲和化學物質。抗原性物質經抗原提呈細胞（APC）加工處理后，能以抗原肽:MHC-II/I類分子復合物的形式表達于APC表面，使具有相應抗原受體的CD4+初始T細胞和CD8+ CTL 細胞活化。這些活化T細胞在IL-12和IFN-等細胞因子作用下，有些增殖分化為效應T細胞，即CD4+Th1細胞（炎性T細胞）和CD8+效應CTL細胞；有些成為靜止的記憶T細胞。（二）致敏T細胞的效應階段54551感染性遲發型超敏反應 多發生于胞內寄生物感染，如結

25、核桿菌等分枝桿菌和某些原蟲感染等。胞內感染有結核桿菌的巨噬細胞在Th1細胞釋放的細胞因子IFN-作用下被活化，可將結核桿菌殺死。如果結核桿菌抵抗活化巨噬細胞的殺傷效應，則可發展為慢性感染，形成肉芽腫肉芽腫（granuloma）。肉芽腫的中央是由巨噬細胞融合所形成的巨細胞，在缺氧和巨噬細胞的細胞毒作用下，可形成干酪樣壞死。結核菌素試驗為典型的實驗性傳染性遲發型超敏反應。2接觸性遲發型超敏反應 接觸性皮炎為典型的接觸性遲發型超敏反應。通常是由于接觸小分子半抗原物質，如油漆、染料、農藥、化妝品和某些藥物（磺胺和青霉素）等引起。小分子的半抗原與體內蛋白質結合成全抗原，經郎格罕斯細胞攝取并提呈給T細胞，使其活化、分化為效應性和記憶性T細胞。機體再次接觸相應抗原后刺激特異性記憶性T細胞活化，產生IFN-和IL-17等細胞因子，進一步使皮膚角化細胞釋放炎性細胞因子和趨化因子，誘導單核細胞移行并成熟為巨噬細胞，介導組織炎癥損傷，皮膚局部出現紅腫、皮疹和水皰紅腫、皮疹和水皰，嚴重者可發生皮膚剝脫。另外，臨床常見的慢性哮喘（又稱非控制性哮喘）是屬于Th2介導的型超敏反應。Th2細胞和嗜酸性粒細胞釋放的效應分子導致氣道水腫變窄，組織重塑出現氣管組織改變（平滑肌肥厚，細胞增殖）。Th 1細胞多核巨大細胞巨噬細胞上皮樣細胞細菌纖維母